1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls178144/2011a příloha k sp. zn. sukls239631-33/2009, sukls102996/2010, sukls239367/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TACROLIMUS SANDOZ 0.5 mg

TACROLIMUS SANDOZ 1 mgTACROLIMUS SANDOZ 5 mg

tvrdé tobolky

tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Tacrolimus Sandoz a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tacrolimus Sandoz užívat

3.

Jak se přípravek Tacrolimus Sandoz užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Tacrolimus Sandoz uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS SANDOZ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Tacrolimus Sandoz patří do skupiny léků známých jako imunosupresiva.

Po transplantaci orgánů (např. jater, ledviny, srdce) se bude imunitní systém Vašeho těla snažit nový orgán odloučit (rejekce orgánu). Přípravek Tacrolimus Sandoz se užívá k řízení imunitní odpovědi Vašeho těla tak, aby bylo schopné transplantovaný orgán přijmout.Tacrolimus Sandoz se často užívá v kombinaci s jinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém.

Přípravek Tacrolimus Sandoz Vám může být podáván také při počínající rejekci transplantovaných jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užíval(a), nebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující..

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEKTACROLIMUS SANDOZ UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Tacrolimus Sandoz jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku přípravku

Tacrolimus Sandoz,

 jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jakékoli antibiotikum, které patří do skupiny

makrolidů (např. erythromycin, klarithromycin, josamycin).

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tacrolimus Sandoz je zapotřebí

Řekněte svému lékaři, jestliže máte průjem déle než jeden den, protože by mohlo být nutné upravit dávku přípravku Tacrolimus Sandoz, kterou užíváte.



Řekněte svému lékaři, jestliže máte problémy s játry nebo jste měl(a) onemocnění, které mohlo Vaše játra poškodit; protože to může ovlivnit dávku přípravku Tacrolimus Sandoz, kterou dostáváte.



Noste vhodný ochranný oděv a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem, abyste omezil(a) vystavení kůže slunečnímu a UV záření. Důvodem je možné riziko zhoubných kožních změn v důsledku imunosupresivní léčby.



Přípravek Tacrolimus Sandoz užívejte každý den tak dlouho, dokud budete potřebovatimunosupresi k potlačení rejekce transplantovaného orgánu. Zůstávejte v pravidelném styku se svým lékařem.



Po dobu užívání přípravku Tacrolimus Sandoz Vám bude Váš lékař pravděpodobně čas od času provádět řadu různých vyšetření (včetně vyšetření krve, moči, srdeční činnosti, zraku a neurologických testů). To je zcela normální a pomůže to lékaři určit nejvhodnější dávkupřípravku Tacrolimus Sandoz pro Vás.



Potřebujete-li nějaké očkování, prosím, informujte svého lékaře předem. Váš lékař Vám poradí nejvhodnější postup.



Prosím, vyhýbejte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované(Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinnost a dávku přípravku Tacrolimus Sandoz, který máte užít. Jste-li na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek nebo léčivo, protože to může ovlivnit účinnost a potřebné dávkování přípravku Tacrolimus Sandoz. Máte-li pochyby, prosím, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli rostlinný přípravek nebo lék.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a rostlinných přípravcích.

Hladiny přípravku Tacrolimus Sandoz v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a hladiny jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním přípravku Tacrolimus Sandoz; to může vyžadovat zvýšení nebo snížení dávky přípravku Tacrolimus Sandoz.

Opatrnost vyžadují tato léčiva:

antimykotika (léky proti plísním, např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol) a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí, např. erythromycin, klarithromycin, josamycin nebo rifampicin



inhibitory HIV-proteáz, např. ritonavir



omeprazol, který se užívá k léčbě žaludečních vředů



hormonální přípravky s ethinylestradiolem (např. perorální antikoncepce) nebo danazol



léky proti vysokému krevnímu tlaku nebo srdečním potížím, např. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil



léky známé jako “statiny”, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a triacylglycerolů



antiepileptika fenytoin nebo fenobarbital



kortikosteroidy ( prednisolon a methylprednisolon)



antidepresivum nefazodon



třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

3

Přípravek Tacrolimus Sandoz se nesmí užívat současně s cyklosporinem.Jestliže užíváte přípravek Tacrolimus Sandoz, je také třeba, aby Váš lékař věděl, jestli užíváte doplňky draslíku nebo draslík šetřící diuretika (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton), určité látky působící proti bolesti (tzv. nesteroidní antiflogistika, např. ibuprofen), antikoagulancia (léky proti srážení krve) nebo perorální přípravky k léčbě diabetu.Užívání ibuprofenu, amfotericinu B, antivirotik (protivirových léků, např. acikloviru) současně s přípravkem Tacrolimus Sandoz může zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.

Užívání přípravku Tacrolimus Sandoz s jídlem a pitímPřípravek Tacrolimus Sandoz byste měl(a) užívat nalačno nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, nebo 2 až 3 hodiny po jídle. Při léčbě přípravkem Tacrolimus Sandoz je třeba vyhnout se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávě.

Těhotenství a kojení

Jestliže plánujete otěhotnět nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.



Přípravek Tacrolimus Sandoz se vylučuje do mateřského mléka. Proto byste neměla kojit během užívání přípravku Tacrolimus Sandoz.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se po užití přípravku Tacrolimus Sandoz cítíte ospalý/á, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky jsou pozorovány častěji, jestliže se přípravek Tacrolimus Sandoz užívá ve spojení s alkoholem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Tacrolimus SandozTento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS SANDOZ UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Tacrolimus Sandoz přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek se obvykle dávkuje takto:

Ujistěte se, že dostáváte pokaždé stejný přípravek takrolimu, když si vyzvedáváte recept, pokud se ovšem Váš odborný lékař (transplantolog) nerozhodl přejít na jiný přípravek takrolimu.Tento přípravek se užívá dvakrát denně. Jestliže je vzhled přípravku jiný než obvykle, nebo jestliže se změnily pokyny, týkající se dávkování, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem, abyste se ujistil/a, že máte správný přípravek.

Zahajovací dávku k prevenci rejekce transplantovaného orgánu určí Váš lékař podle Vaší tělesné hmotnosti. Počáteční dávky těsně po transplantaci se obvykle pohybují v rozmezí

0,075-0,30 mg / kg tělesné hmotnosti / den

v závislosti na transplantovaném orgánu.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, jaké další imunosupresivní léky užíváte. Bude nutné, aby Vám Váš lékař pravidelně prováděl krevní testy, aby bylo možné stanovit přesnou dávku a občas dávku upravit. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař obvykle dávku

4

přípravku Tacrolimus Sandoz sníží. Váš lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat a jak často.

Způsob a cesta podání

Přípravek Tacrolimus Sandoz se užívá perorálně (ústy) dvakrát denně, obvykle ráno a večer. Obecně byste měl(a) užívat přípravek Tacrolimus Sandoz nalačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 až 3 hodiny po něm.



Tobolky se polykají celé, zapíjí se sklenicí vody.



Dokud užíváte přípravek Tacrolimus Sandoz, vyhýbejte se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy.



Tvrdé tobolky užijte ihned po vynětí z blistru,



Nepolykejte vysoušedlo obsažené v balení.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tacrolimus Sandoz, než jste měl(a)Jestliže jste omylem užil(a) příliš mnoho přípravku Tacrolimus Sandoz nebo jestliže někdo jiný omylem užil Váš přípravek, ihned navštivte svého lékaře anebo se obraťte na oddělení pohotovosti v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tacrolimus SandozNezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) jednotlivé zapomenuté dávky. Jestliže je téměř čas užít dávku další, vyčkejte do té doby a pak pokračujte podle obvyklého časového rozvrhu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tacrolimus Sandoz Ukončení léčby přípravkem Tacrolimus Sandoz může zvýšit nebezpečí rejekce transplantovaného orgánu. Neukončujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Tacrolimus Sandoz nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Tacrolimus Sandoz snižuje obranné mechanismy Vašeho těla, aby zabránil rejekci transplantovaného orgánu. Proto nebude Vaše tělo schopno bojovat proti infekcím tak jako obvykle. Pokud užíváte přípravek Tacrolimus Sandoz, můžete onemocnět více infekcemi než obvykle, např. infekcemi kůže, ústní dutiny, žaludku a střev, plic a močových test.

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě takrolimem byly v důsledku imunosuprese (potlačení imunity) hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.

Závažné nežádoucí účinky

Pokud si všimnete některého z následujících vážných nežádoucích účinků, ihned se poraďte se svým lékařem nebo navštivte nemocnici:



V případě příznaků infekce (např při horečce, bolestech v krku), neočekávané tvorbě podlitin a/nebo krvácení.

5



Při reakcích z přecitlivělosti (např. při anafylaxi, angioedému): jestliže se u Vás objevily otoky očních víček, obličeje, rtů, úst nebo jazyka, počínající svědění anebo dýchací nebo polykací obtíže, nebo silné závratě.

Následující závažné nežádoucí účinky se vyskytují často (postihují 1 až 10 pacientů ze 100):

neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, včetně zvracení krve nebo krve ve stolici



křeče



zežloutnutí kůže a očního bělma, neobvyklá únava nebo horečka, tmavě zbarvená moč (známky zánětu jater)

Následující závažné nežádoucí účinky se vyskytují méně často (postihují 1 až 10 pacientů z 1000):

kóma, cévní mozková příhoda (mrtvice), ochrnutí



nepravidelný srdeční rytmus nebo zástava srdečního rytmu



šok

Následující závažné nežádoucí účinky se vyskytují vzácně (postihují 1 až 10 pacientů z 10000):

pocit tísně na hrudi



náhlá dušnost



vážné onemocnění s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, v oblasti očí a zevních pohlavních orgánů

Následující závažné nežádoucí účinky se vyskytují velmi vzácně (postihují méně než 1 pacienta z 10000): 

bolestivé močení a krev v moči



vážné onemocnění s tvorbou vředů v ústech, na rtech a na kůži

Všechny tyto nežádoucí účinky jsou vážné. Můžete potřebovat naléhavou lékařskou pomoc.

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se vyskytují velmi často (postihují více než 1 pacienta z 10): 

zvýšený krevní tlak



třes, bolesti hlavy, poruchy spánku



průjem, nevolnost



ledvinové obtíže



zvýšená hladina cukru v krvi, diabetes mellitus (cukrovka), zvýšená hladina draslíku v krvi

Následující nežádoucí účinky se vyskytují často (postihují 1 až 10 pacientů ze 100):

snížení počtu krevních elementů (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek), zvýšení počtu bílých krvinek, změny počtu červených krvinek, snížený průtok krve cévami vyživujícími srdce, zrychlený srdeční rytmus, krvácení, částečný nebo úplný uzávěr krevních cév, snížený krevní tlak



poruchy vědomí, mravenčení a pocit necitlivosti (někdy bolestivé) v rukou a nohou, závratě, zhoršení schopnosti psát, poruchy nervového systému, příznaky úzkosti, zmatenost a desorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace, duševní poruchy



rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy



zvonění v uších



dušnost, změny plicní tkáně, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky podobné chřipkovým

6



záněty nebo vředy způsobující bolesti v břiše nebo průjem, záněty nebo vředy v ústech, nahromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti v břiše, poruchy trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční obtíže, změny hodnot jaterních enzymů a změny jaterních funkcí



svědění, vyrážka, ztráta vlasů, akné, zvýšené pocení



nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, porušené anebo bolestivé močení



bolesti kloubů, končetin a zad, svalové křeče



snížené koncentrace hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku a sodíku v krvi, nadměrné zmnožení tekutiny v těle, zvýšená koncentrace močové kyseliny nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšení acidity (kyselosti) krve, další změny koncentrací solí v krvi



celková slabost, nahromadění vody v těle, bolest a celkově nepříjemný pocit (diskomfort), zvýšená aktivita alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání teploty, jak se to u pacientů užívajících tento typ léků může přihodit, u velmi malého počtu pacientů užívajících takrolimus se vyvinulo nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže



nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.

Následující nežádoucí účinky se vyskytují méně často (postihují 1 až 10 pacientů z 1000): 

změny krevní srážlivosti, snížení počtu všech typů krvinek, snížený srdeční výkon, onemocnění srdečního svalu, zbytnění srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu, krevní sraženiny v žilách končetin



krvácení do mozku, mozkové poruchy, poruchy mluvení a řeči, poruchy paměti



zákal čočky



porucha sluchu



dýchací obtíže, poruchy dýchacího systému, astma



obstrukce (neprůchodnost) střeva, zánět pobřišnice, silná bolest v nadbřišku, zvýšení aktivity enzymu amylázy v krvi, reflux (zpětný tok) žaludečního obsahu do jícnu, opožděné vyprazdňování žaludku



neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení



kožní záněty, pocit pálení na slunečním světle



poruchy kloubů



dehydratace (nedostatek tekutin), snížení hladin bílkovin nebo cukru v krvi, zvýšení hladiny fosfátů v krvi



selhání některých orgánů, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, neklid nebo abnormální pocity, zvýšení aktivity enzymu laktátdehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.

Následující nežádoucí účinky se vyskytují vzácně (postihují 1 až 10 pacientů z 10000): 

drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin, nahromadění tekutiny kolem srdce (v osrdečníku)



zvýšená ztuhlost svalů



slepota



hluchota



náhlá dušnost



částečná obstrukce (neprůchodnost) střeva, tvorba cyst ve slinivce břišní, poruchy krevního průtoku játry



zvýšené ochlupení



žízeň, pády, snížená pohyblivost, vředy

Následující nežádoucí účinky se vyskytují velmi vzácně (postihují méně než 1 pacienta z 10000): 

abnormální echokardiogram

7



svalová slabost



selhání jater, zúžení žlučovodu



zmnožení tukové tkáně.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TACROLIMUS SANDOZ UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Tacrolimus Sandoz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP/Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Spotřebujte všechny tobolky do 12 měsíců od otevření hliníkového sáčku. Po otevření hliníkového sáčku uchovávejte do 25°C.

Tobolku užijte ihned po vyjmutí z blistru.

Uchovávejte do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tacrolimus Sandoz obsahuje

-

Léčivou látkou je tacrolimusum. Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, 1 mg nebo 5 mg (ve formě tacrolimusum monohydricum).

-

Pomocnými látkami jsou:



Obsah tobolky: monohydrát laktosy, hypromelosa, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát

 Tvrdá želatinová tobolka:Tacrolimus Sandoz 0,5 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), natrium-lauryl-sulfát, sorbitan-laurát ažlutý oxid železitý (E172).Tacrolimus Sandoz 1 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), natrium-lauryl-sulfát, sorbitan-laurát,žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172).Tacrolimus Sandoz 5 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), natrium-lauryl-sulfát, sorbitan-laurát ačervený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Tacrolimus Sandoz vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Tacrolimus Sandoz 0,5 mg jsou matné tvrdé želatinové tobolky, bílé a barvy slonoviny, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Přípravek Tacrolimus Sandoz 1 mg jsou matné bílé a světlehnědé tvrdé želatinové tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

8

Přípravek Tacrolimus Sandoz 5 mg jsou matné bílé a oranžové tvrdé želatinové tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Tacrolimus Sandoz, tvrdé tobolky jsou baleny v PVC/PE/PVdC/Al blistrech v hliníkovém sáčku, obsahujícím vysoušedlo, které chrání tobolky před vlhkostí. Vysoušedlo by se nemělo polykat.

Tacrolimus Sandoz, tvrdé tobolkyBalení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciSandoz s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobciSalutas Pharma GmbH, Barleben, NěmeckoSalutas Pharma GmbH, Gerlingen, NěmeckoLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoS.C.Sandoz S.R.L., Targu Mures, RumunskoLek S.A., Warszawa, PolskoLek Pharmaceuticals d.d., Lendava, Slovinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 21.10.2011

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls178144/2011a příloha k sp. zn. sukls239631-33/2009, sukls102996/2010, sukls239367/2009, sukls45151/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Sandoz 0,5 mgTacrolimus Sandoz 1 mgTacrolimus Sandoz 5 mgtvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Tacrolimus Sandoz 1 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Tacrolimus Sandoz 5 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Pomocné látky:

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 48,5 mg monohydrátu laktosy.

Tacrolimus Sandoz 1 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 47,4 mg monohydrátu laktosy.

Tacrolimus Sandoz 5 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 236,9 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg, tvrdé tobolky

Matné tvrdé želatinové tobolky, bílé a barvy slonoviny, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Tacrolimus Sandoz 1 mg, tvrdé tobolky

2

Matné bílé a světlehnědé tvrdé želatinové tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Tacrolimus Sandoz 5 mg, tvrdé tobolky

Matné bílé a oranžové tvrdé želatinové tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců alotransplantátů jater, ledvin nebo srdce.

Léčba rejekce alotransplantátu, v případech rezistentních na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba takrolimem vyžaduje pečlivé monitorování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Tento léčivý přípravek by měli předepisovat a změnu imunosupresivní terapie zahájit pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a s ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna forem takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním je nebezpečná. Může vést k rejekci transplantátu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti by měli užívat vždy jednu lékovou formu takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu by se měly provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně na jakoukoliv jinou formu, je třeba provést terapeutické monitorování hladin léčivé látkya provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučeníDoporučení úvodního dávkování, uváděná níže, jsou myšlena pouze jako návod. Dávkování takrolimu by mělo být primárně založeno na klinickém zhodnocení rejekce a tolerability u každého pacienta individuálně, na podkladě monitorování hladiny v krvi (doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi jsou uvedeny níže). Jestliže jsou zjevné klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu. Takrolimus se může podávat intravenózně nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.Takrolimus se běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy v počátečním pooperačním období. Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podáníDoporučuje se podávat perorální denní dávku rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít bezprostředně po vynětí z blistru. Tobolky se polykají spolu s tekutinou (přednostně s vodou). Tobolky by se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, případně 2 až 3 hodiny po jídle, aby se dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2).

3

Trvání léčbyPro potlačení rejekce transplantátu se musí imunosuprese trvale udržovat; proto nelze uvést žádný limit trvání perorální terapie.

Doporučené dávkování – transplantace jaterProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, rozdělenou na dvějednotlivé dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončeníoperace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze. Profylaxe rejekce transplantátu – dětiZahajovací perorální denní dávku 0,30 mg/kg je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorálnímu podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíV posttransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii, takže pokračuje monoterapie takrolimem. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky. Léčba rejekce – dospělí a dětiKe zvládnutí epizod rejekce bylo použito zvýšení dávek takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.Při přechodu na takrolimus z jiné imunosupresivní terapie, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi. Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace ledvinProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den, rozdělenou na dvějednotlivé dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít do 24 hodin po skončení operace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje podat dávku perorálně, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze. Profylaxe rejekce transplantátu – dětiÚvodní perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách(např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorální podání, je třeba zahájitintravenózní léčbu dávkou 0,075-0,100 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii a nahradit ji tak duální terapií založenou na takrolimu. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.Léčba rejekce – dospělí a dětiKe zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčbakortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazně nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.

4

Při přechodu z jiné imunosupresivní terapie na takrolimus, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace srdceProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíTakrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem) nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní. Po indukci protilátkami je třeba terapii takrolimem zahájit dávkou 0,075 mg/kg/den, rozdělenou ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Podávání je třeba zahájit do 5 dnů po ukončení chirurgického výkonu, a to co nejdříve, jakmile je pacientův klinický stav stabilizován. Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podávání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01 až 0,02 mg/kg/denve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Byla publikována i alternativní strategie léčby, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. dysfukce ledvin). V tomto případě byla použita počáteční perorální dávka takrolimu 2-4 mg denně v kombinaci s mofetil-mykofenolátem a s kortikosteroidy anebo v kombinaci se sirolimem a s kortisteroidy.Profylaxe rejekce transplantátu – dětiTakrolimus byl použit s indukcí protilátkami anebo bez ní při transplantaci srdce v pediatrii. U pacientů bez indukce protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí intravenózně, je doporučená zahajovací dávka 0,03-0,05 mg/kg/den ve formě intravenózní 24-hodinové infúze s cílem dosáhnout koncentrace 15-25 ng/ml takrolimu v plné krvi. Pacienty je třeba převést na perorální terapii, jakmile je to klinicky proveditelné. První perorálně podaná dávka by měla být 0,30 mg/kg/den, perorální podávání je třeba zahájit 8-12 hodin po ukončení intravenózní aplikace.Po indukci protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí perorálně, je doporučená úvodní dávka 0,10-0,30 mg/kg/den, podaná rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer).Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období obvykle snižují. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.Léčba rejekce – dospělí a dětiKe zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek.U dospělých pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer). U pediatrických pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – léčba rejekce, jiné alotransplantátyDoporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v úvodní perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v úvodní perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u transplantace střev v úvodní perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

5

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientůPacienti s poruchou funkce jaterU pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v doporučeném cílovém rozmezí. Pacienti s poruchou funkce ledvinVzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není žádná úprava dávky nutná. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně pravidelného sledování koncentrace sérového kreatininu, výpočtu kreatininové clearance a sledování vylučování moči).Pediatričtí pacientiObecně potřebují pediatriční pacienti k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5-2krát vyšší než dospělí. Starší pacientiNejsou k dispozici údaje naznačující, že by se dávkování u starších pacientů mělo upravovat.Konverze z cyklosporinuPři převádění pacientů z léčby založené na podávání cyklosporinu na léčbu založenou na podávání takrolimu je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4 a 4.5). Před zahájením léčby takrolimem je třeba vzít v úvahu koncentrace cyklosporinu v krvi a klinický stav pacienta. Při zvýšených hladinách cyklosporinu v krvi je třeba léčbu takrolimem oddálit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována12-24 hodin po ukončení podávání cyklosporinu. Sledování koncentrace cyklosporinu v krvi by mělo po konverzi pokračovat, protože clearance cyklosporinu může být ovlivněna.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krviDávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého pacienta. Jako vodítko pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanoveníkoncentrace takrolimu v krvi, včetně poloautomatizované enzymové imunoanalýzy na mikročásticích (MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.V průběhu posttransplantačního období je třeba sledovat minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podávání se minimální hladiny mají hodnotit přibližně za 12 hodin po podání, těsně před příští dávkou. Frekvence monitorování krevních hladin takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je léčivá látka s nízkou clearance, může trvat několik dnů, než se úprava dávky projeví změnami hladin v krvi. Minimální hladiny takrolimu v krvi by měly být v časném posttransplantačním období sledovány přibližně dvakrát týdně, a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu by měly být sledovány také po úpravě dávky, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladiny takrolimu v krvi udržují pod 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta.V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly koncentrace v krviobvykle v rozmezí 5-15 ng/ml u příjemců transplantátů jater, ledvin i srdce.

6

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy.Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu úvodního posttransplantačního období by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického a zrakového stavu, glykémienalačno, elektrolytů (zvláště draslíku), jaterních a renálních funkčních testů, hematologickýchparametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit.

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním. To vedlo kzávažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce transplantátu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti by měli být léčeni jednou lékovou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu se mohou provádět pouze pod přísným dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Kvůli riziku interakcí, vedoucích k poklesu koncentrací takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického účinku, je třeba vyhnout se užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných léčivých přípravků (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentrace takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Je třeba vyhnout se kombinovanému podávání cyklosporuinu a takrolimu, a je třeba dbát zvýšené opatrnosti při podávání takrolimu pacientům, kteří předtím užívali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácně byly pozorovány hypertrofie komor a hypertrofie septa, popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní, objevila se především u dětí, u nichž byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edémy. Proto je třeba monitorovat vysoce rizikové pacienty, zejména malé děti a pacienty užívající kombinovanou imunosupresi, a to za použití echokardiografie nebo EKG před transplantací a po ní (např. zpočátku po 3 měsících a potom po 9-12 měsících). Objeví-li se abnormality, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, anebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit interval QT, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje torsades de pointes. Opatrnosti je třeba u pacientů s diagnózou nebo podezřením na vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen rozvoj lymfoproliferativních poruch spojených s EBV. Pacientům převedeným na léčbu takrolimem by se neměla současně podávat antilymfocytární léčba. U velmi malých dětí (< 2 letých), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo hlášeno zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je u této skupiny pacientů třeba zjistit sérologii EBV-VCA před zahájením terapie takrolimem. V průběhu léčby se doporučuje pečlivé EBV-PCR monitorování. EBV-PCR-pozitivita může přetrvávat několik měsíců a sama o sobě nemusí svědčit o přítomnosti lymfoproliferativního onemocnění anebo lymfomu.

7

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný psychický stav, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Tacrolimus Sandoz, mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky.

Tak jako u jiných imunosupresiv, by vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.Stejně jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Přípravek Tacrolimus Sandoz obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakceSystémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním izoenzymem CYP3A4. Také existují průkazy o gastrointestinálním metabolismu pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu a tím zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi. Proto se doporučuje monitorovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A a přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby se udržela stejná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolismuKlinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky:Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek jako je např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu a inhibitorů HIV-proteáz (např. ritonaviru). Současné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu téměř u všech pacientů.Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipidu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu. In vitro byly jako potenciální inhibitory takrolimu prokázány tyto látky: bromokryptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen (triacetyl)oleandomycin. Bylo zjištěno, že grapefruitová šťáva zvyšuje krevní hladiny takrolimu, a proto je třeba se vyhnout jejímu požívání.

8

Induktory metabolismuKlinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky:Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu nebo třezalky (Hypericum perforatum), což může vyžadovat téměř u všech pacientů zvýšení dávek takrolimu. Klinicky významné interakce byly pozorovány také u fenobarbitalu. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi. Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi.Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat snižovat koncentrace takrolimu.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravkůTakrolimus je známý inhibitor CYP3A4; z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnitmetabolismus těchto léčivých přípravků. Při současném podávání takrolimu je poločas cyklosporinu prodloužen. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4). Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi. Takrolimus může snížit clearance steroidních kontraceptiv, což může vést ke zvýšené hormonální expozici, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkůmSoučasné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může tyto nežádoucí účinky zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, kotrimoxazol, nesteroidní antiflogistika, ganciklovir a aciklovir). Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně s takrolimem. Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií, nebo může již existující hyperkalémii zvýšit, je třeba se vyhnout zvýšenému přívodu draslíku a kalium šetřícím diuretikům (např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).Imunosepresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže může být vakcinace v průběhu léčby takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout použití živých oslabených vakcin.

Vazba na proteinyTakrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické proteiny. Je třeba uvážit možné interakce s jinými přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. nesteroidní antiflogistika, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).

4.6

Těhotenství a kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují zvýšené riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. V současné době nejsou žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Podání

9

takrolimu těhotným ženám lze zvážit, jestliže neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (především vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu (<37. týden) a také hyperkalémie u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2%); která se však spontánně upraví. U potkanů a králíků zůsobuje takrolimus embryofetální toxicitu při dávkách toxických pro mateřský organismus (viz bod 5.3). Takrolimus ovlivňoval fertilitu potkaních samců (viz bod 5.3).

KojeníÚdaje u lidí potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že škodlivý vliv na novorozence nelze vyloučit, neměly by ženy v době užívání přípravku TacrolimusSandoz kojit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže se takrolimus podává společně s alkoholem.

4.8

Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a současné mnohočetné medikaci je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z níže uvedených nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo ustoupí po snížení dávek. Zdá se, že perorální podávání je spojeno s nižší incidencí nežádoucích účinků než podávání intravenózní. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu: velmi časté ( ≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceTak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, houbových, protozoárních). Průběh již existujících infekcí se může zhoršit. Mohou se objevit jak generalizované, tak i lokalizované infekce.

U pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené JC virem.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny jak benigní, tak i maligní novotvary včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a kožní malignity.

Poruchy krve a lymfatického systémučasté:

anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky vyšetření erytrocytů

méně časté:

koagulopatie, abnormální výsledky vyšetření koagulace a krvácivosti, pancytopenie, neutropenie

vzácné:

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémie

10

Poruchy imunitního systémuU pacientů léčených takrolimem byly hlášeny alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchyvzácné:

hirsutismus

Poruchy metabolismu a výživyvelmi časté: hyperglykemické stavy, diabetus mellitus, hyperkalémiečasté:

hypomagneziémie, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidémie,

hypercholesterolémie,

hypertriglyceridémie,

jiné

poruchy

elektrolytů

méně časté: dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

Psychiatrické poruchyvelmi časté: nespavostčasté:

příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy

méně časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systémuvelmi časté:

třes, bolesti hlavy

časté:

křeče, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému

méně časté:

kóma, krvácení do centrálného nervového systému a cerebrovaskulární příhody, paralýza a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie

vzácné:

hypertonie

velmi vzácné: myastenie

Poruchy okačasté:

rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy

méně časté:

katarakta

vzácné:

slepota

Poruchy ucha a labyrintučasté:

tinitus

méně časté:

hypoakusie

vzácné:

neurosenzorická hluchota

velmi vzácné: poškození sluchu

Srdeční poruchyčasté:

ischemická choroba srdeční, tachykardie

méně časté:

ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální výsledky sledování srdeční frekvence a pulsu

vzácné:

perikardiální výpotek

velmi vzácné: abnormální echokardigram

Cévní poruchyvelmi časté:

hypertenze

11

časté:

krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní cévní poruchy, hypotenzivní cévní poruchy

méně časté:

infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyčasté:

dušnost, onemocnění plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nosní kongesce a záněty

méně časté:

respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma

vzácné:

syndrom akutní respirační tísně

Gastrointestinální poruchyvelmi časté:

průjem, nauzea

časté:

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace, gastrointestinální

krvácení,

stomatitida

a

ulcerace,

ascites,

zvracení,

gastrointestinální a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a nadýmání, řídká stolice, gastrointestinální příznaky

méně časté: paralytický ileus, peritonitida, akutní a chronická pankreatitida, zvýšená hladina

amylázy v krvi, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku

vzácné:

subileus, pankreatická pseudocysta

Poruchy jater a žlučových cestčasté:

abnormality jaterních enzymů a funkce jater, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholangitida

vzácné:

trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jater

velmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu

Poruchy kůže a podkožní tkáněčasté:

svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení

méně časté:

dermatitida, fotosenzitivita

vzácné:

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)

velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněčasté:

artralgie, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad

méně časté:

poruchy kloubů

Poruchy ledvin a močového systémuvelmi časté:

poškození ledvin

časté:

selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická nefropatie, močové abnormality, příznaky postižení močového měchýře a uretry

méně časté:

anurie, hemolyticko-uremický syndrom

velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsuméně časté:

dysmenorea a děložní krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikacečasté:

astenické stavy, horečnaté stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty

12

méně časté:

multiorgánové selhání, onemocnění připomínající chřipku, teplotní intolerance, pocit tlaku na hrudi, nervozita, pocit nenormálnosti, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti

vzácné:

žízeň, pády, tíseň na hrudi, snížená pohyblivost, vředy

velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně

Poranění, otravy a procedurální komplikacečasté:

primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování; příznaky zahrnovaly třes, bolesti hlavy, nauzeu a zvracení, infekce, kopřivku, letargii, vzestup dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy.Specifické antidotum takrolimu není k dispozici. Při předávkování je třeba použít obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. Protože má takrolimus vysokou molekulární hmotnost a protože je špatně rozpustný ve vodě a silně se váže na erytrocyty a plazmatické proteiny, předpokládá se, že nebude dialyzovatelný. V ojedinělých případech u pacientů s velmi vysokými hladinami takrolimu v plazmě však hemofiltrace nebo hemodialýza účinně snížila toxické koncentrace látky. Připerorální intoxikaci může být prospěšná laváž žaludku nebo použití adsorbencií (např. aktivního uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamické působeníPředpokládá se, že účinky takrolimu na molekulární úrovni jsou zprostředkovány vazbou na cytosolový protein (FKBP12), zodpovědný za nitrobuněčné nahromadění farmaka. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky kompetitivně váže na kalcineurin, tím jej inhibuje, a vyvolá tak kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních cestách T-buněk, a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro lymfokiny. Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum a prokázal svou účinnost v pokusech jak in vitro, tak i in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které především jsou odpovědné za rejekci štěpu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a prolifereci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinů 2,3, a γ-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin 2.

13

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánůTakrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimussledován jako primární imunosupresivum u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, žebezpečnostní profil takrolimu v těchto publikovaných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit k primární léčbě při transplantaci jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti největších studií v každé indikaci jsou shrnuty níže. Transplantace plicPředběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří randomizovaným výběrem 1:1 dostávali buď takrolimus nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den, a perorální takrolimus se podával v dávce 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V průběhu prvního roku po transplantaci byl popsán nižší výskyt akutních rejekcí po takrolimu oproti cyklosporinu (11,5 % proti 22,6 %) a nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl přežívajících pacientů po prvním roce byl 80,8 % ve skupině s takrolimem a 83 % ve skupině s cyklosporinem (Treede et al., 3

rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Jiná randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčených cyklosporinem. Terapie takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,15 mg/kg/den s následnýmpřizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 10 až 20 ng/ml. Jednoroční přežití pacientů bylo 83 % ve skupině s takrolimem a 71 % ve skupině s cyklosporinem, podíly dvouletého přežití byly 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně méně časté ve skupině s takrolimem (0,85 příhod) než ve skupině s cyklospoprinem (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se vyvinula u 21,7 % pacientů ve skupině s takrolimem ve srovnání s 38,0 % pacientů ve skupině s cyklosporinem (p = 0,025). U významně více pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) bylo nutno přejít na takrolimus, než tomu bylo u pacientů léčených takrolimem s nutným přechodem na cyklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). V další dvoucentrické studii bylo randomizovaně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem oproti 24 pacientům, vybraným do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,05 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 12 až 15 ng/ml. Jednoroční podíly přežití byly 73,1 % ve skupině s takrolimem oproti 79,2 % ve skupině s cyklosporinem. Bez akutní rejekce po transplantaci plic zůstalo vyšší procento ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % oproti 45,8 %), i po jednom roce (50 % oproti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 20:511).Tyto tři studie vykázaly podobné podíly přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší po takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší incidenci syndromu obliterující bronchioltidy při léčbě takrolimem.Transplantace pankreatuMulticentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, a kteří byli randomizovaně rozděleni na skupinu léčenou takrolimem (n = 103) nebo cyklosporinem (n = 102). Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den s následnými úpravami dávky k dosažení cílových minimálních hladin od 8 do 15 ng/ml pátého dne a hladiny 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití po transplantaci pankreatu za jeden rok bylo významně vyšší s takrolimem: 91,3 % oproti 74,5 % s cyklosporinem (p<0,0005), zatímco přežití po transplantaci ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedenoz léčby cyklosporinem na takrolimus, zatímco pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

14

Transplantace střevaUveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití u 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, a 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednison, byla 75 % za jeden rok, 54 % za 5 let a 42 % za 10 let. V prvních letech sledování byla perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Výsledky se kontinuálně zlepšovaly se vzrůstající zkušeností po dobu 11 let. Má se zato, že ke zlepšení výsledků v průběhu doby přispěly různé inovace, jako např. technika, časné detekce infekcí virem Epstein-Barrové (EBV), CMV, zmnožení kostní dřeně a současné užití antagonisty interleukinu 2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami od 10 do 15 ng/ml a nejnověji ozáření alotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceBylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvidosaženo přibližně za 1-3 hodiny. Zdá se, že u některých pacientů se takrolimus absorbujeprůběžně po delší dobu a dosahuje tak relativně plochého absorpčního profilu. Průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 %.Po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) pacientům po transplantaci jater byly koncentrace takrolimu v ustáleném stavu dosaženy do 3 dnů u většiny pacientů.U zdravých osob bylo zjištěno, že tvrdé tobolky s obsahem 0,5 mg, 1 mg a 5 mg takrolimu jsou bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.Rychlost a míra absorpce takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost, tak i míru absorpce takrolimu, a tento účinek je nejvýraznější po potravě s vysokým obsahem tuků. Účinek jídla s vysokým obsahem glycidů je méně výrazný. U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu snížena, jestliže byl takrolimus podán po jídle se středně vysokým obsahem tuku (34 % kalorické hodnoty). Snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi bylo zřetelné. Ve studii stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus ihned po standardní kontinentální snídani, byl účinek na perorální biologickou dostupnost méně výrazný. Pokles v AUC (z 2 na 12%) a Cmax (z 15 na 38%), a vzestup tmax (z 38 na 80%) v plné krvi byly zřejmé.Sekrece žluči neovlivňuje absorpci takrolimu. Existuje výrazná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v ustáleném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v ustáleném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce a vylučováníVyužití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulacise takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (>98,8 %) na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein. Takrolimus se v těle rozsáhle distribuuje. Distribuční objem v ustáleném stavu, odvozený odplazmatické koncentrace, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaje vycházející z koncentrace v plné krvi jsou v průměru 47,6 litrů. Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých osob byla průměrná celková tělesná clearance (total body clearence, TBC), stanovena z koncentrací v plné krvi, 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byly pozorovány hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. U pediatrických

15

pacientů po transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci jater. nepředpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantaciodpovídají faktory jako např. nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, což vyvolá zvýšení volné frakce takrolimu, jako další faktor přichází v úvahu zvýšený metabolismus vyvolaný kortikosteroidy.Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých osob je průměrný poločas v plné krvi přibližně 43 hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u pediatrických pacientů po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke zkrácení poločasu, pozorovanému u pacientů po transplantacích.

Metabolismus a biotransformaceTakrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Ukázalo se, že pouze jeden z nich má in vitro imunosupresivní aktivitu podobnou jako takrolimus. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají farmakologické účinnosti takrolimu.

ExkrecePo intravenózním a perorálním podání

14C-značeného takrolimu se většina radioaktivity vyloučila

stolicí. Přibližně 2% radioaktivity se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo zjištěno v moči a stolici, což naznačuje, že takrolimus se před exkrecí téměř kompletně metabolizuje, a že hlavní vylučovací cesta je exkrece žlučí.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledviny a pankreas byly primárně postižené orgány ve studiích toxicity provedených u potkanů a paviánů. U potkanů vyvolal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilní kardiotoxické účinky byly pozorovány u králíků po intravenózní aplikaci takrolimu. Projevy embryofetální toxicity byly pozorovány u potkanů a králíků a byly omezeny na dávky, které vyvolaly významné toxické účinky u mateřských zvířat. U potkanů byly při toxických dávkách postiženy samičí reprodukční funkce včetně porodu, a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní váhy, snížení životnosti a zpomalení růstu.U potkanů byl pozorován nepříznivý vliv takrolimu na samčí fertilitu ve formě snížení počtu spermií a jejich motility.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolkyhypromelosamonohydrát laktosysodná sůl kroskarmelosymagnesium-stearát

Tvrdá želatinová tobolka

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg

16

želatinaoxid titaničitý (E171)natrium-lauryl-sulfátsorbitan-laurátžlutý oxid železitý (E172)

Tacrolimus Sandoz 1 mg

želatinaoxid titaničitý (E171)natrium-lauryl-sulfátsorbitan-laurátžlutý oxid železitý (E172)červený oxid železitý (E172)černý oxid železitý (E172)

Tacrolimus Sandoz 5 mg

želatinaoxid titaničitý (E171)natrium-lauryl-sulfátsorbitan-laurátčervený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, kteráse používají k přípravě nebo podání suspenze z obsahu tobolky přípravku Tacrolimus Sandoznesmí obsahovat PVC.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření Al sáčku: 12 měsíců. Uchovávejte do 25°C.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVdC/Al blistr, Al sáček obsahující vysoušedlo.

Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

17

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg, tvrdé tobolky: 59/146 /10-C

Tacrolimus Sandoz 1 mg, tvrdé tobolky: 59/147/10-C

Tacrolimus Sandoz 5 mg, tvrdé tobolky: 59/148/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.4.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.10.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALUkrabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Sandoz 0,5 mgTacrolimus Sandoz 1 mgTacrolimus Sandoz 5 mgtvrdé tobolkytacrolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Obsahuje laktosu.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tvrdé tobolky7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 tvrdých tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Upozornění: Tento přípravek se užívá dvakrát denně.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg: 59/146 /10-CTacrolimus Sandoz 1 mg: 59/147/10-CTacrolimus Sandoz 5 mg: 59/148/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacrolimus Sandoz 0,5 mgTacrolimus Sandoz 1 mgTacrolimus Sandoz 5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHPVC/PE/PVdC/Al blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Sandoz 0,5 mgTacrolimus Sandoz 1 mgTacrolimus Sandoz 5 mgtvrdé tobolkytacrolimusum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALUAl sáček

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tacrolimus Sandoz 0,5 mgTacrolimus Sandoz 1 mgTacrolimus Sandoz 5 mgtvrdé tobolkytacrolimusum

Perorální podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:Spotřebujte všechny tobolky do 12 měsíců od otevření hliníkového sáčku. Uchovávejte do 25°C.

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 tvrdých tobolek

6.

JINÉ