Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls30161/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Tacrolimus Mylan 0.5 mg

Tacrolimus Mylan 1 mgTacrolimus Mylan 5 mg

tvrdé tobolky

tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Tacrolimus Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tacrolimus Mylan užívat

3.

Jak se přípravek Tacrolimus Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Tacrolimus Mylan uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Tacrolimus Mylan patří do skupiny léků známých jako imunosupresiva.

Po transplantaci orgánů (např. jater, ledviny, srdce ) se bude imunitní systém Vašeho těla snažit nový orgán odloučit (rejekce orgánu).

Přípravek Tacrolimus Mylan se užívá k řízení imunitní odpovědi Vašeho těla tak, aby bylo schopnétransplantovaný orgán přijmout.

Tacrolimus Mylan se často užívá v kombinaci s jinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém.

Přípravek Tacrolimus Mylan Vám může být podáván také při počínající rejekci transplantovaných jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, nebo v případě, že jiná léčba, kterou jste dosud užíval(a), nebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS MYLAN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Tacrolimus Mylan

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku přípravku Tacrolimus Mylan.



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na sirolimus nebo jakékoli antibiotikum, které patří do skupiny makrolidů (např. erythromycin, klarithromycin, josamycin).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Tacrolimus Mylan je zapotřebíSdělte svému lékaři, pokud se Vás týká cokoli z následujícího



pokud užíváte jakékoli léky uvedené níže v bodě „Vzájemné působení s dalšími léčivými

přípravky“



pokud máte nebo jste měl(a) problémy s játry



pokud máte průjem déle než jeden den



pokud potřebujete podstoupit nějaké očkování

V uvedených případech může být potřebné, aby Váš lékař upravil Vaši dávku přípravku Tacrolimus Mylan.

Měl/a byste být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Váš lékař Vám bude pravděpodobně čas od času provádět vyšetření krve, moči, srdeční činnosti a zraku, což mu pomůže určit nejvhodnější dávku přípravku Tacrolimus Mylan.

Během léčby přípravkem Tacrolimus Mylan byste měl(a) omezit vystavení kůže slunečnímu a UV(ultrafialovému) záření. Důvodem je možné zvýšené riziko zhoubných kožních nádorů v důsledku imunosupresivní léčby. Noste proto odpovídající ochranné oblečení a používejte opalovací krém s vysokým faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu a rostlinných přípravcích.

Přípravek Tacrolimus Mylan se nesmí užívat spolu s cyklosporinem.

Hladiny přípravku Tacrolimus Mylan v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a hladiny jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním přípravku Tacrolimus Mylan; to může vyžadovat zvýšení nebo snížení dávky přípravku Tacrolimus Mylan.

Lékaře informujte zejména v případě, že užíváte nebo jste nedávno užíval(a) následující přípravky:

antimykotika jako jsou např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, a antibiotika zvláště makrolidová antibiotika používaná k léčbě infekcí např. erythromycin, klarithromycin, josamycin nebo rifampicin



inhibitory HIV-proteáz užívané k léčbě HIV, např. ritonavir



přípravky k léčbě žaludečních vředů a refluxní choroby, např. omeprazol, lansoprazol nebo cimetidin.



antiemetika používaná k léčbě nevolnosti a zvracení, např. metoklopramid



cisaprid nebo antacida na bázi hydroxidu hořčíku-hliníku, která se užívají k léčbě pálení žáhy



antikoncepční pilulky nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem, hormonální pří pravky s danazolem



přípravky používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo srdečních problémů, např. nifedipin, nikardipin, diltiazem nebo verapamil



přípravky známé jako "statiny" používané k léčbě zvýšeného cholesterolu a triglyceridů



fenytoin nebo fenobarbital, užívané k léčbě epilepsie



kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do třídy kortikosteroidů užívaných k léčbě zánětů nebo potlačení imunitního systému (např. při odmítnutí transplantátu)



nefazodon, který se používá k léčbě deprese



bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Sdělte svému lékaři pokud užíváte nebo musíte užívat ibuprofen, amfotericin B nebo antivirotika (např. aciklovir). Pokud jsou tyto přípravky podávané současně s přípravkem Tacrolimus Mylan mohou zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.

Pokud užíváte přípravek Tacrolimus Mylan, je také třeba, aby Váš lékař věděl, jestli užíváte doplňkydraslíku nebo určitá diuretika užívaná k léčbě hypertenze, srdečního selhání a onemocnění ledvin (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton), protizánětlivé přípravky a přípravky proti horečce, zánětu nebo bolesti (tzv. nesteroidní antirevmatika, např. ibuprofen), antikoagulancia (léky proti srážení krve) nebo perorální přípravky k léčbě cukrovky v období, kdy užíváte Tacrolimus Mylan.

Je-li u Vás potřebné očkování, sdělte prosím lékaři před očkováním, že užíváte přípravek Tacrolimus Mylan.

Užívání přípravku Tacrolimus Mylan s jídlem a pitímPřípravek Tacrolimus Mylan byste měl(a) užívat nalačno nebo nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 až 3 hodiny po jídle. Při léčbě přípravkem Tacrolimus Mylan je třeba vyhnout se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávě, protože by mohlo dojít k ovlivnění hladiny přípravku Tacrolimus Mylan.

Těhotenství a kojeníJestliže plánujete otěhotnět nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Přípravek Tacrolimus Mylan se vylučuje do mateřského mléka. Proto byste neměla během užívání přípravku Tacrolimus Mylan kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se po užití přípravku Tacrolimus Mylan cítíte ospalý/á, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky jsou pozorovány častěji, jestliže se přípravek Tacrolimus Mylan užívá ve spojení s alkoholem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Tacrolimus MylanTento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS MYLAN UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Tacrolimus Mylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Ujistěte se, že dostáváte stejný přípravek obsahující takrolimus, pokaždé když si vyzvedáváte přípravek na recept v lékárně, pokud se ovšem Váš odborný lékař (transplantolog) nerozhodl přejít na jiný přípravek obsahující takrolimus.

Tento přípravek se užívá dvakrát denně. Jestliže je vzhled přípravku jiný než obvykle, nebo jestliže se změnily pokyny, týkající se dávkování, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem, abyste se ujistil/a, že máte správný přípravek.

Zahajovací dávku k prevenci rejekce transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem podle Vaší tělesné hmotnosti. Počáteční dávky těsně po transplantaci se obvykle pohybují v rozmezí 0,075-0,30 mg/kg tělesné hmotnosti/den v závislosti na transplantovaném orgánu.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, jaké další imunosupresivní léky užíváte. Bude nutné, aby Vám Váš lékař pravidelně prováděl krevní testy, aby bylo možné stanovit přesnou dávku a případně dávku občas upravit. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař obvykle dávku přípravku Tacrolimus Mylan sníží. Váš lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat a jak často.

Přípravek Tacrolimus Mylan se užívá perorálně (ústy) dvakrát denně, obvykle ráno a večer. Obecně byste měl(a) užívat přípravek Tacrolimus Mylan nalačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 až 3 hodiny po něm. Tobolky se polykají celé, zapíjí se sklenicí vody. Dokud užíváte přípravek Tacrolimus Mylan, vyhýbejte se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy. Nepolykejte vysoušedlo obsažené v balení.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tacrolimus Mylan, než jste měl(a)Jestliže jste omylem užil(a) příliš mnoho přípravku Tacrolimus Mylan ihned navštivte svého lékaře anebo se obraťte na oddělení pohotovosti v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tacrolimus MylanNezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) jednotlivé zapomenuté dávky. Pokud zapomenete přípravek užít, počkejte dokud nebude čas užít další dávku a následně pokračujte v léčbě jako předtím.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tacrolimus MylanUkončení léčby přípravkem Tacrolimus Mylan může zvýšit nebezpečí rejekce transplantovaného orgánu. Neukončujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Stejně jako všechny léky, může mít i přípravek Tacrolimus Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Tacrolimus Mylan snižuje obranné mechanismy Vašeho těla, aby zabránil odmítnutí transplantovaného orgánu. Proto nebude Vaše tělo schopno bojovat proti infekcím tak jako obvykle. Pokud užíváte přípravek Tacrolimus Mylan, můžete onemocnět více infekcemi než obvykle, např. infekcemi kůže, ústní dutiny, žaludku a střev, plic a močových test.

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě takrolimem byly v důsledku imunosuprese (potlačení imunity) hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.

Možné nežádoucí účinky jsou uvedeny dle následující četnosti výskytu:Velmi časté nežádoucí účinky se vyskytují u více než jednoho z deseti pacientů.Časté nežádoucí účinky se vyskytují u méně než jednoho z deseti pacientů, ale u více než jednoho ze sta pacientů.Méně časté nežádoucí účinky se vyskytují u méně než jednoho ze sta pacientů, ale u více než u jednoho z tisíce pacientů.Vzácné nežádoucí účinky se vyskytují u méně než jednoho z tisíce pacientů, ale u více než jednoho z deseti tisíc pacientů.Velmi vzácné nežádoucí účinky se vyskytují u méně než jednoho z deseti tisíc pacientů.

Velmi časté nežádoucí účinky: postihují více než 1 z 10 pacientů

 zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi potíže se spánkem třes, bolesti hlavy zvýšený krevní tlak průjem, nevolnost problémy s ledvinami

Časté nežádoucí účinky: postihují 1 až 10 ze 100 pacientů



snížení počtu krevních buněk (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek), zvýšení počtu

bílých krvinek, změny v červeném krevním obraze



snížení hladin hořčíku, fosforu, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, retence tekutin, zvýšené

hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve, jiné změny hladin solí v krvi (zaznamenané v krevních testech)



příznaky úzkosti, zmatenosti a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace,

duševní poruchy



křeče, poruchy vědomí, brnění a necitlivost (někdy bolestivá) v rukou a nohou, závratě, poruchy

schopnosti psát, poruchy nervového systému



rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy



zvonění v uších



snížení průtoku krve v srdečních cévách, zrychlená srdeční frekvence



krvácení, částečné nebo úplné zablokování krevních cév, snížení krevního tlaku



dušnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět v krku, kašel, příznaky podobné

chřipce



zánět nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, krvácení do žaludku, zánět nebo vředy v

ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti břicha, poruchy trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy



změny hodnot jaterních enzymů a změny funkce jater, zežloutnutí kůže způsobené potížemi s játry,

poškození jaterní tkáně a zánět jater



svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení



bolesti kloubů, končetin nebo zad, svalové křeče



nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, obtížné nebo bolestivé močení



celková slabost, horečka, hromadění tekutin v těle, bolest a nepohodlí, zvýšení alkalické fosfatázy v

krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pocit horečky



nedostatečná funkce transplantovaného orgánu

Méně časté nežádoucí účinky: postihují 1 až 10 z 1 000 pacientů



změny krevní srážlivosti, snížení počtu všech typů krevních buněk



dehydratace, snížení hladiny bílkovin nebo cukru v krvi, zvýšení hladiny fosfátů v krvi



kóma, krvácení do mozku, mrtvice, ochrnutí, mozkové poruchy, abnormality v řeči a mluvení,

poruchy paměti



zákal čočky



poruchy sluchu



nepravidelný srdeční rytmus, vynechávání srdečního rytmu, snížená výkonnost srdce, poruchy

srdečního svalu, zvětšení srdečního svalu, silnější tlukot srdce, abnormální EKG, abnormální srdeční frekvence a puls



krevní sraženiny v žílách končetin, šok



potíže s dýcháním, poruchy dýchacího ústrojí, astma



obstrukce střeva, zvýšení hladiny enzymu amylázy, reflux žaludečního obsahu do krku, opožděné

vyprazdňování žaludku



kožní záněty, pocit pálení při pobytu na slunci



poruchy kloubů



neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení



selhání některých orgánů, příznaky podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku

na hrudníku, nervozita nebo abnormální pocity, zvýšení hladiny enzymu laktát-dehydrogenázy v krvi, úbytek váhy

Vzácné nežádoucí účinky: postihují 1 až 10 z 10 000 pacientů



drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin



zvýšená svalová ztuhlost



slepota



hluchota



hromadění tekutiny kolem srdce



akutní dušnost



tvorba cyst ve slinivce břišní



problémy s průtokem krve v játrech



vážné onemocnění s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, očích a pohlavním ústrojí, zvýšenéochlupení



žízeň, pády, pocit svírání na hrudi, snížení mobility, vředy

Velmi vzácné nežádoucí účinky: postihují méně než 1 z 10 000 pacientů



svalová slabost



abnormální nález při vyšetření srdce



selhání jater, zúžení žlučovodu



bolestivé močení s krví v moči



zvýšení množství tukové tkáně

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TACROLIMUS MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 30C

Uchovávejte v původním obalu (uvnitř hliníkového ochranného obalu), aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Přípravek Tacrolimus Mylan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za EXP/Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Po otevření hliníkového sáčku spotřebujte přípravek do 1 roku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tacrolimus Mylan obsahuje

Léčivou látkou je takrolimusum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje takrolimusum 0,5 mg, 1 mg nebo 5 mg

Pomocnými látkami jsou:Obsah tobolkypovidon K30sodná sůl kroskarmelosy (E468)laktosamagnesium-stearát

Tobolka:Tacrolimus Mylan 0,5 mgželatinaoxid titaničitý (E171)žlutý oxid železitý (E172)

Tacrolimus Mylan 1 mgželatinaoxid titaničitý (E171)

Tacrolimus Mylan 5 mgželatinaoxid titaničitý (E171)červený oxid železitý (E172)

Jak přípravek Tacrolimus Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky slonovinové barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 1 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky bílé barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 5 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky červené barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan je dodáván v blistrech po 10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem, které chrání tobolky před vlhkostí. Vysoušedlo nepolykejte.

Přípravek se dodává ve formě blistrů. 10 tvrdých tobolek v 1 blistru. Velikost balení po 10, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciMylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie

VýrobceLaboratorios Cinfa, S.A.Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra. Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena21.4.2011

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls159351/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Mylan 0,5 mg Tacrolimus Mylan 1 mg Tacrolimus Mylan 5 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg. Tacrolimus Mylan 1 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg. Tacrolimus Mylan 5 mg jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg.

Pomocné látky:Tacrolimus Mylan 0,5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 109,1 mg laktosy. Tacrolimus Mylan 1 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 108,6 mg laktosy. Tacrolimus Mylan 5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 104,6 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky slonovinové barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 1 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky bílé barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 5 mg, tvrdé tobolkyTvrdé tobolky červené barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního zoogenního štěpu.

Léčba rejekce alotransplantátu rezistentního na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba takrolimem vyžaduje pečlivé monitorování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Tento léčivý přípravek by měli předepisovat a změnu imunosupresivní terapie zahájit pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a s ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním je nebezpečná. Může vést k rejekci transplantátu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti by měli užívat vždy jednu lékovou formu takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu by se měly provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně na jakoukoliv jinou formu, je třeba provést monitorování terapeutické hladiny léčivé látky a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučeníDoporučení úvodního dávkování, uváděná níže, jsou myšlena pouze jako návod.Dávkování takrolimu by mělo být primárně založeno na klinickém zhodnocení rejekce a tolerability u každého pacienta individuálně, na podkladě monitorování hladiny v krvi (viz níže „Monitorování terapeutických dávek„). Jestliže jsou zjevné klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu.Takrolimus se může podávat intravenózně nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.Takrolimus se běžně podává v počátečním pooperačním období v kombinaci s jinými imunosupresivy.Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podáníDoporučuje se podávat perorální denní dávku rozdělenou do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít bezprostředně po vynětí z blistru. Tobolky se polykají spolu s tekutinou (přednostně s vodou).Tobolky by se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, případně 2 až 3 hodiny po jídle, aby se dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2).Pacienty je nutné poučit, aby nepolykali vysoušedlo.

Trvání léčbyPro potlačení rejekce transplantátu musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá; proto nelze uvést žádný limit trvání perorální terapie.

Doporučené dávkování – transplantace jaterProfylaxerejekcetransplantátu–dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky(např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou0,01-0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxerejekcetransplantátu–dětiZahajovací perorální denní dávku 0,30 mg/kg je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorálnímu podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

ÚpravadávkyvprůběhuposttransplantačníhoobdobíudospělýchadětíV posttransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii, takže pokračuje monoterapie takrolimem. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělíadětiKe zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.Při přechodu na takrolimus z jiné imunosupresivní terapie, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace ledvinProfylaxerejekcetransplantátu–dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky(např. ráno a večer). Podávání by mělo začít do 24 hodin po skončení operace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje podat dávku perorálně, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxerejekcetransplantátu–dětiÚvodní perorální dávka 0,30 mg/kg/den je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorální podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou0,075-0,100 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

ÚpravadávkyvprůběhuposttransplantačníhoobdobíudospělýchadětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii a nahradit ji tak duální terapií založenou na takrolimu. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělíadětiKe zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazně nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.Při přechodu z jiné imunosupresivní terapie na takrolimus, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkoudoporučenou k primární imunosupresi.Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace srdceProfylaxerejekcetransplantátu–dospělíTakrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem) nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní. Po indukci protilátkami je třeba terapii takrolimem zahájit dávkou 0,075 mg/kg/den, rozdělenou do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Podávání je třeba zahájit do 5 dnů po ukončení chirurgického výkonu, a to co nejdříve, jakmile je pacientův klinický stav stabilizován. Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podávání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01 až 0,02 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Byla publikována i alternativní strategie léčby, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. dysfukce ledvin). V tomto případě byla použita počáteční perorální dávka takrolimu 2-4 mg denně v kombinaci s mofetil-mykofenolátem a s kortikosteroidy anebo v kombinaci se sirolimem a s kortisteroidy.

Profylaxerejekcetransplantátu–dětiTakrolimus byl použit s indukcí protilátkami anebo bez ní při transplantaci srdce v pediatrii. U pacientů bez indukce protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí intravenózně, je doporučená zahajovací dávka0,03-0,05 mg/kg/den ve formě intravenózní 24-hodinové infúze s cílem dosáhnout koncentrace 15-25 ng/ml takrolimu v plné krvi. Pacienty je třeba převést na perorální terapii, jakmile je to klinicky proveditelné. První perorálně podaná dávka by měla být 0,30 mg/kg/den, perorální podávání je třeba zahájit 8-12 hodin po ukončení intravenózní aplikace.Po indukci protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí perorálně, je doporučená úvodní dávka 0,10-0,30 mg/kg/den, podaná rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer).

ÚpravadávkyvprůběhuposttransplantačníhoobdobíudospělýchadětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělíadětiK léčbě zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek.U dospělých pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/denpodávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).U pediatrických pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – léčba rejekce, jiné alotransplantátyDoporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v úvodní perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v úvodní perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v úvodní perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientůPacientisporuchoufunkcejaterU pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v doporučeném cílovém rozmezí.

PacientisporuchoufunkceledvinVzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není žádná úprava dávky nutná. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně pravidelného sledování koncentrace sérového kreatininu, výpočtu kreatininové clearance a sledování výdeje moči).

RasaVe srovnání s bílou rasou může být u pacientů černé rasy nutné podávat vyšší dávky takrolimu, aby bylo dosaženo podobných hladin.

PohlavíNeexistují doklady o tom, že by bylo nutné používat u mužů a žen rozdílné dávkování k dosažení stejných hladin přípravku.

PediatričtípacientiObecně potřebují pediatriční pacienti k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5-2krát vyšší než dospělí.

StaršípacientiNejsou k dispozici údaje naznačující, že by se dávkování u starších pacientů mělo upravovat.

PřechodzcyklosporinuPři převádění pacientů z léčby založené na podávání cyklosporinu na léčbu založenou na podávání takrolimu je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4 a 4.5). Souběžné podávání se nedoporučuje. Před zahájením léčby takrolimem je třeba vzít v úvahu koncentrace cyklosporinu v krvi a klinický stav pacienta. Při zvýšených hladinách cyklosporinu v krvi je třeba léčbu takrolimem oddálit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována12-24 hodin po ukončení podávání cyklosporinu. Sledování koncentrace cyklosporinu v krvi by mělo po konverzi pokračovat, protože clearance cyklosporinu může být ovlivněna.

Monitorování terapeutických dávekDávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého pacienta pomocí monitorování hladin takrolimu v plné krvi.Jako vodítko pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanoveníkoncentrace takrolimu v krvi, včetně poloautomatizované enzymové imunoanalýzy na mikročásticích (MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře s koncentracemi v jednotlivých klinických případech je nutné provádět s opatrností v závislosti na použité metodě. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.V průběhu posttransplantačního období je třeba sledovat minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podávání se minimální hladiny mají hodnotit přibližně za 12 hodin po podání, těsně před další dávkou. Frekvence monitorování krevních hladin takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je léčivá látka s nízkou clearance, může trvat několik dnů, než se úprava dávky projeví změnami hladin v krvi. Minimální hladiny takrolimu v krvi by měly být v časném posttransplantačním období sledovány přibližně dvakrát týdně, a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu by měly být sledovány také po úpravě dávky, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladiny takrolimu v krvi udržují pod 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta.

V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly koncentrace v krvi obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml u příjemců transplantátů jater, ledvin i srdce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy.Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním. To vedlo k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce transplantátu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti by měli být léčeni jednou lékovou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu se mohou provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

V průběhu úvodního posttransplantačního období by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického stavu a stavu zraku, glykémie nalačno, elektrolytů (zvláště draslíku), jaterních a renálních funkčních testů, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit příslušnou úpravu imunosupresivního režimu.

V případě podávání látek s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) - zvláště silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telithromycin nebo klaritromycin) nebo induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin) - v kombinaci s takrolimem, by měly být hladiny takrolimu v krvi monitorovány a podle potřeby upraveno dávkování takrolimu tak, aby byla zachována podobná expozice takrolimu.

Kvůli riziku interakcí, vedoucích k poklesu koncentrací takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického účinku, je třeba vyhnout se užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

Je třeba vyhnout se současnému podávání cyklosporuinu a takrolimu, a je třeba dbát zvýšené pozornosti při podávání takrolimu pacientům, kteří předtím užívali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku nebo podávání draslík-šetřících diuretik (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léky které mají prokázaný nefrotoxický nebo neurotoxický účinek mohouzvýšovat riziko těchto účinků (viz bod 4.5).

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a vakcinace může být v době léčby takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout podání živých oslabených vakcín.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentrace takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

SrdečníporuchyVzácně byly u pacientů léčených takrolimem pozorovány hypertrofie komor a hypertrofie septa, popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytovaly se především u dětí, u nichž byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin

a edémy. Proto je třeba monitorovat vysoce rizikové pacienty, zejména malé děti a pacienty užívající kombinovanou imunosupresi, a to za použití echokardiografie nebo EKG před transplantací a po ní (např. zpočátku po 3 měsících a potom po 9-12 měsících). Objeví-li se abnormality, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, anebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit interval QT, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje torsades de pointes. Opatrnosti je třeba u pacientů s diagnózou nebo podezřením na vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu.

LymfoproliferativníporuchyamalignityU pacientů léčených takrolimem byl hlášen rozvoj lymfoproliferativních poruch spojených s EBV. Pacientům převedeným na léčbu takrolimem by se neměla současně podávat antilymfocytární léčba. U velmi malých dětí (< 2 letých), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo hlášeno zvýšené riziko tozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je u této skupiny pacientů třeba zjistit sérologii EBV-VCA před zahájením terapie takrolimem. V průběhu léčby se doporučuje pečlivé EBV-PCR monitorování. EBV-PCR-pozitivita může přetrvávat několik měsíců a sama o sobě nemusí svědčit o přítomnosti lymfoproliferativního onemocnění anebo lymfomu.

Stejně jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Tak jako u jiných imunosupresiv, by vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, měla být expozice kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezena tím, že budou pacienti nosit ochranné oblečení a používat ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Tacrolimus Mylan, mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný psychický stav, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

ZvláštnískupinypacientůK dispozici jsou omezené zkušenosti s použitím u jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz reaktivních protilátek, PRA).

U pacientů se závažným poškozením jater může být nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2)

Přípravek Tacrolimus Mylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním izoenzymem CYP3A4. Také existují průkazy o gastrointestinálním metabolismu pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu a tím zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi. Proto se doporučuje monitorovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A a přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby se udržela stejná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

CYP3A4inhibitorypotencionálnězvyšujícíhladinytakrolimuvkrviKlinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: silné interakce byly pozorovány s antimykotickými látkami jako je např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu a inhibitorů HIV-proteáz (např. ritonaviru). Současné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu téměř u všech pacientů. Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastřrointestinálního metabolismu. Vliv na jaterní clearance je méně výrazný.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipidu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

In vitro byly jako potenciální inhibitory takrolimu prokázány tyto látky: bromokryptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen, trolendomycin.

Bylo zjištěno, že grapefruitová šťáva zvyšuje krevní hladiny takrolimu, a proto je třeba se vyhnout jejímu požívání.

Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat CYP3A4-zprostředkovaný metabolismus takrolimu, a tím zvýšit koncentraci takrolimu v krvi.

Jiné interakce potenciálně vedoucí ke zvýšení hladiny takrolimu v krviTakrolimus je značně vázán na plazmatické bílkoviny. Je nutné zvážit možné interakce s dalšími léčivými látkami majícími vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám (např. NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika).Jiné potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozice takrolimu, zahrnují prokinetika (např. metoklopramid a cisaprid), cimetidin a hydroxid hořečnato-hlinitý.

CYP3A4induktoryschopnésnížithladinutakrolimuvkrviKlinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky: Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu nebo třezalky (Hypericum perforatum), což může vyžadovat téměř u všech pacientů zvýšení dávek takrolimu. Klinicky významné interakce byly pozorovány také u fenobarbitalu. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat snižovat koncentrace takrolimu.

VlivtakrolimunametabolismusjinýchléčivýchpřípravkůTakrolimus je známý inhibitor CYP3A4; z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto léčivých přípravků.Při současném podávání takrolimu je poločas cyklosporinu prodloužen. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.Takrolimus může snížit clearance steroidních kontraceptiv, což může vést ke zvýšení hladin těchto hormonů, a ptoto je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločasfenobarbitalu a fenazonu.

OstatníinterakcevedoucíkeškodlivýmklinickýmúčinkůmSoučasné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může tyto nežádoucí účinky zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, kotrimoxazol, nesteroidní antiflogistika, ganciklovir a aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně s takrolimem.

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií, nebo může již existujícíhyperkalémii zvýšit, je třeba se vyhnout zvýšenému přívodu draslíku a podávání kalium šetřících diuretik(např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).

Imunosepresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže může být vakcinace v průběhu léčby takrolimem méně účinná. Je nutné se vyhnout použití živých oslabených vakcin (viz bod 4.4.)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují zvýšené riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. V současné době nejsou žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, jestliže neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (především vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu (<37. týden) (incidence byla 66 ze 126 porodů, tj. 53,7%; nicméně se ukázalo, že většina novorozenců měla vzhledem k svému gestačnímu věku normální porodní hmotnost) a také hyperkalémie u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj.7,2%); která se však spontánně upraví.U potkanů a králíků měl takrolimus embryofetální toxicitu při dávkách toxických pro mateřský organismus(viz bod 5.3).

KojeníÚdaje u lidí potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že škodlivý vliv na novorozence nelze vyloučit, neměly by ženy v době užívání přípravku Tacrolimus Mylan kojit.

FertilitaNegativní vliv takrolimu na samčí plodnost v podobě snížení počtu a pohyblivosti spermií byl pozorován u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže se takrolimus podává společně s alkoholem. Nebyly provedeny žádné studie o vlivu takrolimu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a současné mnohočetné medikaci je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z níže uvedených nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávek. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu: velmi časté ( ≥1/10); časté (≥1/100 až<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupibě jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí od nejzávažnějšího po nejméně závažný.

SrdečníporuchyČasté: ischemická choroba srdeční, tachykardieMéně časté: ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární

hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální nálezy srdeční frekvence a pulsu

Vzácné: perikardiální výpotekVelmi vzácné: abnormální echokardigram

PoruchykrvealymfatickéhosystémuČasté:

anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky vyšetření erytrocytů

Méně časté: koagulopatie, abnormální výsledky vyšetření koagulace a krvácivosti, pancytopenie,

neutropenie

Vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémie

PoruchynervovéhosystémuVelmi časté: třes, bolesti hlavyČasté:

záchvaty, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému

Méně časté: kóma, krvácení do centrálného nervového systému a cerebrovaskulární příhody, paralýza a

paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie

Vzácné: hypertonieVelmi vzácné: myastenie

PoruchyokaČasté: rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchyMéně časté: kataraktaVzácné: slepota

PoruchyuchaalabyrintuČasté:

tinitus

Méně časté:

nedoslýchavost

Vzácné:

neurosenzorická hluchota

Velmi vzácné: zhoršení sluchu

Respirační,hrudníamediastinálníporuchyČasté:

dušnost, onemocnění plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nosní kongesce a záněty

Méně časté:

respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma

Vzácné:

syndrom akutní respirační tísně

GastrointestinálníporuchyVelmi časté:

průjem, nauzea

Časté:

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace, gastrointestinální krvácení, stomatitida a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinálnáí a abdominální bolest, dyspeptické

příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a nadýmání, řídká stolice,

gastrointestinální příznaky

Méně časté: paralytický ileus, peritonitida, akutní a chronická pankreatitida, zvýšená hladina amylázy

v krvi, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku

Vzácné:

subileus, pankreatická pseudocysta

PoruchyledvinamočovéhosystémuVelmi časté:

poškození ledvin

Časté:

selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická nefropatie, močové abnormality, příznaky postižení močového měchýře a uretry

Méně časté:

anurie, hemolyticko-uremický syndrom

Velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

PoruchykůžeapodkožnítkáněČasté:

svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení

Méně časté:

dermatitida, fotosenzitivita

Vzácné:

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

PoruchysvalovéakosternísoustavyapojivovétkáněČasté:

artralgie, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad

Méně časté:

poruchy kloubů

EndokrinníporuchyVzácné:

hirsutismus

PoruchymetabolismuavýživyVelmi časté:

hyperglykemické stavy, diabetus mellitus, hyperkalémie

Časté: hypomagneziémie, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence

tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, jiné poruchy elektrolytů

Méně časté:

dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

InfekceainfestaceTak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, houbových, protozoálních). Průběh již existujících infekcí se může zhoršit. Mohou se objevit jak generalizované, tak i lokalizované infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené JC virem.

Poranění,otravyaprocedurálníkomplikaceČasté: primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Novotvarybenigní,maligníablíženeurčené(zahrnujícícystyapolypy)U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny jak benigní, tak i maligní novotvary včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a kožní malignity.

CévníporuchyVelmi časté: hypertenzeČasté:

krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní cévní poruchy, hypotenzivní cévní poruchy

Méně časté: infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok

CelkovéporuchyareakcevmístěaplikaceČasté:

astenické stavy, horečnaté stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty

Méně časté: multiorgánové selhání, onemocnění podobné chřipku, teplotní intolerance, pocit tlaku na

hrudi, nervozita, abnormální pocity, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti

Vzácné: žízeň, pády, tíseň na hrudi, snížená pohyblivost, vředyVelmi vzácné: zmnožení tukové tkáně

PoruchyimunitníhosystémuU pacientů léčených takrolimem byly hlášeny alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

PoruchyjateražlučovýchcestČasté:

abnormální jaterní funkční testy, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholangitida

Vzácné: trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jaterVelmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu

PoruchyreprodukčníhosystémuaprsuMéně časté: dysmenorea a děložní krvácení

PsychiatricképoruchyVelmi časté:

nespavost

Časté:

příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy

Méně časté:

psychotické poruchy

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování; příznaky zahrnovaly třes, bolesti hlavy, nauzeu a zvracení, infekce, kopřivku, letargii, vzestup dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy. Specifické antidotum takrolimu není k dispozici. Při předávkování je třeba použít obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.Protože má takrolimus vysokou molekulární hmotnost a protože je špatně rozpustný ve vodě a silně se vážena erytrocyty a plazmatické proteiny, předpokládá se, že nebude dialyzovatelný. V ojedinělých případech u pacientů s velmi vysokými hladinami takrolimu v plazmě však hemofiltrace nebo hemodiafiltrace účinně snížila toxické koncentrace látky. Při perorální intoxikaci může být prospěšná laváž žaludku nebo použití adsorbencií (např. aktivního uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamické působeníPředpokládá se, že účinky takrolimu na molekulární úrovni jsou zprostředkovány vazbou na cytosolový protein (FKBP12), zodpovědný za nitrobuněčné nahromadění farmaka. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky kompetitivně váže na kalcineurin, tím jej inhibuje, a vyvolá tak kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních cestách T-buněk, a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro cytokiny. Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum a prokázal svou účinnost v pokusech jak in vitro, tak i in vivo.Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které především jsou odpovědné za rejekcištěpu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinů 2,3, a γ-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin2.

Klinická účinnost a bezpečnost tobolek takrolimu u primární orgánové transplantaciV publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus sledován jako primární imunosupresivum u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto publikovaných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit k primární léčbě při transplantaci jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti největších studií v každé indikaci jsou shrnuty níže.

TransplantaceplicPředběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří randomizovaným výběrem1:1 dostávali buď takrolimus nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den, a perorální takrolimus se podával v dávce 0,05 až 0,3 mg/kg/den.

V průběhu prvního roku po transplantaci byl popsán nižší výskyt akutních rejekcí po takrolimu oproti cyklosporinu (11,5 % proti 22,6 %) a nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl přežívajících pacientů po prvním roce byl 80,8 % ve skupině s takrolimem a 83% ve skupině s cyklosporinem.Jiná randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčených cyklosporinem. Terapie takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 10 až 20 ng/ml. Jednoroční přežití pacientů bylo 83 % ve skupině s takrolimem a 71% ve skupině s cyklosporinem, podíly dvouletého přežití byly 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100paciento-dnů byly početně méně časté ve skupině s takrolimem (0,85 příhod) než ve skupině s cyklospoprinem (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se vyvinula u 21,7 % pacientů ve skupině s takrolimem ve srovnání s 38,0 % pacientů ve skupině s cyklosporinem (p = 0,025). U významně více pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) bylo nutno přejít na takrolimus, než tomu bylo u pacientů léčených takrolimem s nutným přechodem na cyklosporin (n = 2) (p = 0,02).V další dvoucentrické studii bylo randomizovaně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem oproti 24 pacientům, vybraným do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,05 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 12 až 15 ng/ml. Jednoroční podíly přežití byly 73,1 % ve skupině s takrolimem oproti 79,2 % ve skupině s cyklosporinem. Bez akutní rejekce po transplantaci plic zůstalo vyšší procento ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % oproti 45,8%), i po jednom roce (50 % oproti 33,3 %).Tyto tři studie vykázaly podobné podíly přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší po takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší incidenci syndromu obliterující bronchioltidy při léčbě takrolimem.

TransplantacepankreatuMulticentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, a kteří byli randomizovaně rozděleni na skupinu léčenou takrolimem (n = 103) nebo cyklosporinem (n =102). Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den s následnými úpravamidávky k dosažení cílových minimálních hladin od 8 do 15 ng/ml do pátého dne a hladiny 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití po transplantaci pankreatu za jeden rok bylo významně vyšší s takrolimem: 91,3 % oproti 74,5 % s cyklosporinem (p<0,0005), zatímco přežití po transplantaci ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, zatímco pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

TransplantacestřevaZveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití u 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, a 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednison, byla 75 % za jeden rok, 54 % za 5 let a 42 % za 10 let. V prvních letech sledování byla perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Výsledky se kontinuálně zlepšovaly se vzrůstající zkušeností po dobu 11 let.Má se zato, že ke zlepšení výsledků v průběhu doby přispěly různé inovace, jako např. technika časnédetekce infekcí způsobených virem Epstein-Barrové (EBV), CMV, zmnožení kostní dřeně a současné užití antagonisty interleukinu 2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami od 10 do 15 ng/ml a nejnověji ozářování alotransplantátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceBylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu.Po perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. Zdá se, že u některých pacientů se takrolimus absorbuje průběžně po delší dobu a dosahuje tak relativně plochého absorpčního profilu. Průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 %.

Po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) pacientům po transplantaci jater byly koncentrace takrolimu v ustáleném stavu dosaženy do 3 dnů u většiny pacientů.U zdravých osob bylo zjištěno, že tvrdé tobolky s obsahem 0,5 mg, 1 mg a 5 mg takrolimu jsou bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.Rychlost a míra absorpce takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost, tak i míruabsorpce takrolimu, a tento účinek je nejvýraznější po potravě s vysokým obsahem tuků. Účinek jídla s vysokým obsahem glycidů je méně výrazný.U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu snížena, jestliže byl takrolimus podán po jídle se středně vysokým obsahem tuku (34 % kalorické hodnoty). Snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi bylo zřetelné.Ve studii stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus ihned po standardníkontinentální snídani, byl účinek na perorální biologickou dostupnost méně výrazný. Pokles v AUC (z 2 na12%) a Cmax (z 15 na 38%), a vzestup tmax (z 38 na 80%) v plné krvi byly zřejmé. Sekrece žluči neovlivňuje absorpci takrolimu.Existuje výrazná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v ustáleném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v ustáleném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce a vylučováníVyužití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (>98,8 %) na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein.Takrolimus se v těle rozsáhle distribuuje. Distribuční objem za rovnovážného stavu, odvozený od plazmatické koncentrace, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaje vycházející z koncentrace v plné krvi jsou v průměru 47,6 litrů.

Metabolismus a biotransformaceTakrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Ukázalo se, že pouze jeden z nich má in vitro imunosupresivní aktivitu podobnou jako takrolimus. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají farmakologické účinnosti takrolimu.

VylučováníTakrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých osob byla průměrná celková tělesná clearance (total body clearence, TBC), stanovena z koncentrací v plné krvi, 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byly pozorovány hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. U pediatrických pacientů po transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci jater.

Předpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantaci odpovídají faktory jako např. nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, což vyvolá zvýšení volné frakce takrolimu, jako další faktor přichází v úvahu zvýšený metabolismus vyvolaný kortikosteroidy.Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých osob je průměrný poločas v plné krvi přibližně 43 hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u pediatrických pacientů po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke zkrácení poločasu, pozorovanému u pacientů po transplantacích.Po intravenózním a perorálním podání

14C-značeného takrolimu se většina radioaktivity vyloučila stolicí.

Přibližně 2% radioaktivity se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo zjištěno v moči a stolici, což naznačuje, že takrolimus se před exkrecí téměř kompletně metabolizuje, a že hlavní vylučovací cesta je exkrece žlučí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledviny a pankreas byly primárně postižené orgány ve studiích toxicity provedených u potkanů a paviánů. U potkanů vyvolal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilní kardiotoxické účinky byly pozorovány u králíků po intravenózní aplikaci takrolimu. Projevy embryofetální toxicity byly pozorovány u potkanů a králíků a byly omezeny na dávky, které vyvolaly významné toxické účinky u mateřských zvířat. U potkanů byly při toxických dávkách postiženy samičí reprodukční funkce včetně porodu, a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní váhy, snížení životnosti a zpomalení růstu.U potkanů byl pozorován nepříznivý vliv takrolimu na samčí fertilitu ve formě snížení počtu spermií a jejich motility.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolkypovidon K-30sodná sůl kroskarmelosy (E468)laktosamagnesium-stearát

Tobolka:

Tacrolimus

Mylan0,5mg želatinaoxid titaničitý (E171)žlutý oxid železitý (E172)

Tacrolimus Mylan 1 mgželatinaoxid titaničitý (E171)

Tacrolimus Mylan 5 mgželatinaoxid titaničitý (E171)červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, injekční stříkačky a jiné vybavení používané k přípravě a podávání suspenze přípravku Tacrolimus Mylan nesmí obsahovat PVC.

6.3

Doba použitelnosti

2 rokyPo otevření hliníkového sáčku: 1 rok

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC//PVdC/hliníkový blistr.10 tvrdých tobolek v 1 blistru. Blistry jsou uzavřeny v hliníkovém sáčku obsahujícím vysoušedlo.

Balení po 10, 30, 50, 60, 90 a 100 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tacrolimus Mylan 0,5 mg: 59/942/10-C Tacrolimus Mylan 1 mg: 59/943/10-C Tacrolimus Mylan 5 mg: 59/944/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.12.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.10.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Mylan 0.5 mgTacrolimus Mylan 1 mgTacrolimus Mylan 5 mgtvrdé tobolkytacrolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta přípravku Tacrolimus Mylan 0,5 mg obsahuje 0,5 mg tacrolimusum Jedna tableta přípravku Tacrolimus Mylan 1 mg obsahuje 1 mg tacrolimusum Jedna tableta přípravku Tacrolimus Mylan 5 mg obsaahuje 5 mg tacrolimusum

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu.Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 tobolek30 tobolek50 tobolek60 tobolek90 tobolek100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Vysoušedlo nepolykejte.Přípravek se užívá 2x denně.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30C. Uchovávejte v původním obalu (v hliníkovém sáčku), aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Tacrolimus Mylan 0,5 mg: 59/942/10-CTacrolimus Mylan 1 mg: 59/943/10-CTacrolimus Mylan 5 mg: 59/944/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacrolimus Mylan 0.5 mgTacrolimus Mylan 1 mgTacrolimus Mylan 5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA HLINÍKOVÉM SÁČKU

Hliníkový sáček

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Mylan 0.5 mgTacrolimus Mylan 1 mgTacrolimus Mylan 5 mg

tvrdé tobolky

2.

NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Mylan S.A.S.

3.

EXPIRY DATE

EXP:

4.

BATCH NUMBER

LOT:

5.

OTHER

Sáček obsahuje vysoušedlo. Nepolykejte.Interní kód

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHBlistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TACROLIMUS MYLAN 0.5 mgTACROLIMUS MYLAN 1 mgTACROLIMUS MYLAN 5 mgtvrdé tobolky

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

JINÉ