Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls235772/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TACROLIMUS ACCORD 0,5 mg

TACROLIMUS ACCORD 1 mgTACROLIMUS ACCORD 5 mg

tvrdé tobolky

tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je přípravek Tacrolimus Accord a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tacrolimus Accord užívat

3.

Jak se přípravek Tacrolimus Accord užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Tacrolimus Accord uchovávat

6.

Obsah balení adalší informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS ACCORD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Tacrolimus Accord patří do skupiny léků známých jako imunosupresiva.Po transplantaci orgánů (např. jater, ledviny, srdce ) se bude imunitní systém Vašeho těla snažit nový orgán odloučit (rejekce orgánu). Přípravek Tacrolimus Accord se užívá jako prevence odmítnutí nově transplantovaných orgánů. Přípravek Tacrolimus Accord Vám může být předepsán také při léčbě odmítnutítransplantovaných orgánů., Pokud jste užíval/a léky k prevenci odmítnutí orgánů a tyto nebyly dostatečně účinné, potom Vám lékař musí změnit léčbu na tacrolimus.

Tacrolimus Accord se často užívá v kombinaci s jinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS ACCORD UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Tacrolimus Accord:

jestliže jste alergický/á na takrolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).



jestliže jste alergický/á na jakékoli antibiotikum, které patří do skupiny makrolidů (např. erythromycin, klarithromycin, josamycin).

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Tacrolimus Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Tacrolimus Accord užívejte každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat imunosupresi k potlačení rejekce transplantovaného orgánu. Zůstávejte v pravidelném styku se svým lékařem.



Po dobu užívání přípravku Tacrolimus Accord Vám bude Váš lékař pravděpodobně čas od času provádět řadu různých vyšetření (včetně vyšetření krve, moči, srdeční činnosti, zraku a neurologických testů). To je zcela normální a pomůže to lékaři určit nejvhodnější dávku přípravku Tacrolimus Accord pro Vás.



Vyhýbejte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinnost a dávku přípravku Tacrolimus Accord, který máte užít. Máte-li pochyby, prosím, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli rostlinný přípravek nebo lék.



Řekněte svému lékaři, jestliže máte problémy s játry nebo jste měl(a) onemocnění, které mohlo Vaše játra poškodit; protože to může ovlivnit dávku přípravku Tacrolimus Accord, kterou dostáváte.



Řekněte svému lékaři, jestliže máte průjem déle než jeden den, protože by mohlo být nutné upravit dávku přípravku Tacrolimus Accord, kterou užíváte.



Noste vhodný ochranný oděv a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem, abyste omezil(a) vystavení kůže slunečnímu a UV záření. Důvodem je možné riziko zhoubných kožních změn v důsledku imunosupresivní léčby.



Potřebujete-li nějaké očkování, prosím, informujte svého lékaře předem. Váš lékař Vám poradí nejvhodnější postup.

Další léčivé přípravky a přípravek Tacrolimus AccordInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat.Přípravek Tacrolimus Accord se nesmí užívat současně s cyklosporinem

Hladiny přípravku Tacrolimus Accord v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a hladiny jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním přípravku Tacrolimus Accord; to může vyžadovat zvýšení nebo snížení dávky přípravku Tacrolimus Accord.

Opatrnost vyžadují tato léčiva:

antimykotika (léky proti plísním, např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol) a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí, např. erythromycin, klarithromycin, josamycin nebo rifampicin



inhibitory HIV proteáz, např. ritonavir



omeprazol nebo lansoprazol, který se užívá k léčbě žaludečních vředů



hormonální přípravky s ethinylestradiolem (např. perorální antikoncepce) nebo danazol



léky používané k léčbě vysokého krevnímu tlaku jako je. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil



léky známé jako “statiny”, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a triglyceridů



antiepileptika fenobarbital nebo fenytoin



kortikosteroidy jako prednisolon a metylprednisolon



antidepresivum nefazodon



třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)



antiemetika, která se užívají k léčbě nevolnosti a zvracení (např. metoklopramid)



cisaprid nebo antacid magnesium-aluminium-hydroxid, které se užívají k léčbě pálení žáhy

Jestliže potřebujete očkování, informujte svého lékaře předem o tom, že užíváte tento přípravek.

Informujte svého lékaře jestliže jste užíval(a) nebo v současné době užíváte ibuprofen, amfotericin B nebo antivirotika (protivirové léky, např. aciklovir). Tyto léky užívané současně s přípravkem Tacrolimus Accordmohou zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.

Jestliže užíváte přípravek Tacrolimus Accord, je také třeba, aby Váš lékař věděl, jestli užíváte doplňkydraslíku nebo draslík šetřící diuretika (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton), určité látky působící proti bolesti (tzv. nesteroidní antirevmatika, např. ibuprofen), antikoagulancia (léky proti srážení krve) nebo perorální přípravky k léčbě diabetu.

Užívání přípravku Tacrolimus Accord s jídlem a pitímPřípravek Tacrolimus Accord byste měl(a) užívat nalačno nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, nebo 2 až 3 hodiny po jídle. Při léčbě přípravkem Tacrolimus Accord je třeba vyhnout se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávě.

Těhotenství, kojení a fertilita

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Přípravek Tacrolimus Accord se vylučuje do mateřského mléka. Proto byste neměla kojit během užívání přípravku Tacrolimus Accord.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se po užití přípravku Tacrolimus Accord cítíte ospalý/á, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky jsou pozorovány častěji, jestliže se přípravek Tacrolimus Accord užívá ve spojení s alkoholem.

Přípravek Tacrolimus Accord obsahuje laktosuTento přípravek obsahuje laktosu (Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg obsahuje 0,050/0,048/0,098 g laktosy). Jestliže užíváte přípravek podle doporučení, tak každá dávka obsahuje 0,050/ 0,048/0,098 g laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměli užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK TACROLIMUS ACCORD UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Zahajovací dávku k prevenci rejekce transplantovaného orgánu určí Váš lékař podle Vaší tělesné hmotnosti. První dávka těsně po transplantaci se obvykle pohybujev rozmezí 0,075-0,30 mg / kg tělesné hmotnosti / den v závislosti na transplantovaném orgánu.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, jaké další imunosupresivní léky užíváte. Bude nutné, aby Vám Váš lékař pravidelně prováděl krevní testy, aby bylo možné stanovit přesnou dávku a občas dávku upravit. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař obvykle dávku přípravku Tacrolimus Accord sníží. Váš lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat a jak často.

Tento přípravek se užívá dvakrát denně, obyčejně ráno a večer. Obecně byste měl(a) užívat přípravek Tacrolimus Accord nalačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 až 3 hodiny po něm. Tobolky polykejte celé a zapijte sklenicí vody. Tobolky užijte hned po vyjmutí z blistru. Dokud užíváte přípravek Tacrolimus Accord, vyhýbejte se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tacrolimus Accord, než jste měl(a)Jestliže jste omylem užil(a) příliš mnoho tobolek přípravku Tacrolimus Accord, ihned navštivte svého lékaře anebo se obraťte na oddělení pohotovosti v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tacrolimus AccordNezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) jednotlivé zapomenuté dávky. Jestliže je téměř čas užít dávku další, vyčkejte do té doby a pak pokračujte podle obvyklého časového rozvrhu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tacrolimus AccordUkončení léčby přípravkem Tacrolimus Accord může zvýšit nebezpečí rejekce transplantovaného orgánu. Neukončujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu do následujících kategorií: velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů); časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů); méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů); vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z1000 pacientů); velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté

zvýšená hladina cukru v krvi, diabetes mellitus (cukrovka), zvýšená hladina draslíku v krvi



zvýšený krevní tlak



třes, bolesti hlavy, poruchy spánku



průjem, nevolnost



ledvinové obtíže

Časté

snížení počtu krevních buněk (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek), zvýšení počtu bílých krvinek, změny počtu červených krvinek,



snížené koncentrace hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku a sodíku v krvi, nadměrné zmnožení tekutiny v těle, zvýšená koncentrace močové kyseliny nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšení acidity (kyselosti) krve, další změny koncntrací solí v krvi



příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, změny nálady, noční můry, duševní poruchy



záchvaty, poruchy vědomí, mravenčení a pocit necitlivosti (někdy bolestivé) v rukou a nohou, závratě, zhoršení schopnosti psát, poruchy nervového systému



rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy



zvonění v uších



snížení průtoku krve v srdečních cévách, rychlejší srdeční tep



krvácení, částečné nebo celkové zúžení cév, snížení krevního tlaku



dušnost, změny plicní tkáně, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky podobné chřipkovým



záněty nebo vředy způsobující bolesti v břiše nebo průjem, krvácení do žaludku, záněty nebo vředy v ústech, nahromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti v břiše, poruchy trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční obtíže



změny hodnot jaterních enzymů a změny jaterních funkcí, vzhledem k jaterním problémům zežloutnutí kůže, poškození jaterní tkáně, a zánět jater



svědění, vyrážka, ztráta vlasů, akné, zvýšené pocení



bolesti kloubů, končetin a zad, svalové křeče



nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, porušené anebo bolestivé močení



celková slabost, horečka, nahromadění vody v těle, bolest a celkově nepříjemný pocit (diskomfort), zvýšená aktivita alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání teploty



nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.

Méně časté

změny krevní srážlivosti, snížení počtu všech typů krvinek,



dehydratace (nedostatek tekutin), snížení hladin bílkovin nebo cukru v krvi, zvýšení hladiny fosfátů v krvi



koma, krvácení do mozku, mrtvice, ochrnutí, mozkové poruchy, poruchy mluvení a řeči, poruchy paměti



zákal čočky



porucha sluchu



nepravidelný srdeční rytmus, zástava, snížený srdeční výkon, onemocnění srdečního svalu, zbytnění srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu



krevní sraženiny v žilách končetin, šok



dýchací obtíže, poruchy dýchacího systému, astma



obstrukce (neprůchodnost) střeva, zvýšení aktivity enzymu amylázy v krvi, reflux (zpětný tok)žaludečního obsahu do jícnu, opožděné vyprazdňování žaludku



kožní záněty, pocit pálení na slunečním světle



poruchy kloubů



neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení



selhání některých orgánů, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, neklid nebo abnormální pocity, zvýšení aktivity enzymu laktátdehydrogenázy v krvi, poklestělesné hmotnosti.

Vzácné

drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin



nahromadění tekutiny kolem srdce (v osrdečníku)



zvýšená ztuhlost svalů



slepota



hluchota



náhlá dušnost



tvorba cyst ve slinivce břišní



tvorba půchýřků na kůži, v ústech a na genitáliích



poruchy krevního průtoku játry



zvýšené ochlupení



žízeň, pády, snížená pohyblivost,



vředy

Velmi vzácné

abnormální echokardiogram



svalová slabost



bolestivé močení s a krev moči



selhání jater, zúžení žlučovodu



zmnožení tukové tkáně

Případy čisté aplazie červených krvinek (byl hlášen velmi závažný pokles počtu červených krvinek).

Imunosupresiva, jako je takrolimus, snižují obranné mechanismy těla, aby zabránila rejekci transplantovaného orgánu. Proto nebude Vaše tělo schopno bojovat proti infekcím tak jako obvykle. Pokud užíváte přípravek Tacrolimus Accord, můžete onemocnět více infekcemi než obvykle, např. infekcemi kůže, ústní dutiny, žaludku a střev, plic a močových test.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

JAK PŘÍPRAVEK TACROLIMUS ACCORD UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP/Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Tacrolimus Accord obsahuje

Léčivou látkou je tacrolimusum. 0,5 mg: Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum1 mg: jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Pomocnými látkami jsou:monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy (E468), hypromelosa (E464),magnesium-stearát (E470b)

Tvrdá želatinová tobolka pro Tacrolimus 0,5 mg:želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), natrium- lauril-sulfát

Tvrdá želatinová tobolka Tacrolimu pro 1 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), natrium- lauril-sulfát

Tvrdá želatinová tobolka Tacrolimu pro 5 mg: želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172)natrium-lauril-sulfát

Inkoustový potisk Šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, černý oxid železitý (E172)

Jak přípravek Tacrolimus Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolky

Světle žluté/světle žluté tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na víčku a „0,5“ na těle tobolky , obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolky

Bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na víčku a „1“ na těle tobolky , obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolky

Růžové/růžové tvrdé želatinové tobolky, přibližně 14,30 mm, velikost „4“, s potiskem „TCR“ na víčku a „5“ na těle tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

Tacrolimus Accord, tvrdé tobolky jsou baleny v Alu/Alu blistrech.

Velikost balení:Tacrolimus Accord 0,5 mg , tvrdé tobolky20, 30, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek

Tacrolimus Accord 1 mg , tvrdé tobolky20, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolekTacrolimus Accord 5 mg , tvrdé tobolky30, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceAccord Healthcare LimitedSage House,319 Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu

Název přípravku

Nizozemsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg Capsule hard

Rakousko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg hartkapseln

Bulharsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg Капсула твърда

Česká republika

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg, tvrdé tobolky

Dánsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapsler hårde

Finsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapseli kova

Německo

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg hartkapseln

Řecko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg Καψάκιο, σκληρό

Maďarsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kemény kapszula

Irsko

Tacrolimus 0.5/1/5 mg Hard capsules

Itálie

Tacrolimus Accord Healthcare 0,5/1/5 mg Capsule hard

Lotyšsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg cietās kapsulas

Litva

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kietos kapsules

Malta

Tacrolimus Accord 0.5/1/5 mg Hard capsules

Norsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapsler harde

Polsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg, kapsułki twarde

Portugalsko

Tacrolimus Generis

Rumunsko

Tacrolimusum Accord 0,5/1/5 mg, Capsule

Slovenská republika

Tacrolimusum Accord 1/5 mg tvrde kapsule

Slovinsko

Takrolimus Accord 1/5 mg trde kapsule

Španělsko

Tacrolimus Accord Healthcare 0,5/1/5 mg cápsulas duras

Švédsko

Tacrolimus Accord 0,5/1/5 mg kapsel hård

Tato příbalová informace byla naposledy schválena15.2.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls235772/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Accord 0,5 mgTacrolimus Accord 1 mgTacrolimus Accord 5 mgtvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Pomocné látky:

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50,14 mg monohydrátu laktosy.

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 48,68 mg monohydrátu laktosy.

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 98,86 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolky

Světle žluté/světle žluté, tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na víčku a „0,5“ na těle tobolky , obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolky

Bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na víčku a „0,5“ na těle tobolky , obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolkyRůžové/růžové tvrdé želatinové tobolky, přibližně 14,30 mm, velikost „4“, s potiskem „TCR“ na víčku a „5“ na těle tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců alotransplantátů jater, ledvin nebo srdce.

Léčba rejekce alotransplantátu, v případech rezistentních na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba takrolimem vyžaduje pečlivé monitorování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Tento léčivý přípravek by měli předepisovat a změnu imunosupresivní terapie zahájit pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a s ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním je nebezpečná. Může vést k rejekci transplantátu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílův systémové expozici takrolimu. Pacienti by měli užívat vždy jednu lékovou formu takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu by se měly provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně na jakoukoliv jinou formu, je třeba provést terapeutické monitorování hladin léčivé látky a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučeníDoporučení úvodního dávkování, uváděná níže, jsou myšlena pouze jako návod. Dávkování takrolimu by mělo být primárně založeno na klinickém zhodnocení rejekce a tolerability u každého pacienta individuálně, na podkladě monitorování hladiny v krvi (doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi jsou uvedeny níže). Jestliže jsou zjevné klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu. Takrolimus se může podávat intravenózně nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.Takrolimus se běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy v počátečním pooperačním období. Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podáníDoporučuje se podávat perorální denní dávku rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít bezprostředně po vynětí z blistru. Tobolky se polykají spolu s tekutinou (přednostně s vodou). Tobolky by se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, případně 2 až 3 hodiny po jídle, aby se dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2).

Trvání léčbyPro potlačení rejekce transplantátu se musí imunosuprese trvale udržovat; proto nelze uvést žádný limit trvání perorální terapie.

Doporučené dávkování – transplantace jaterProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky(např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze. Profylaxe rejekce transplantátu – dětiZahajovací perorální denní dávku 0,30 mg/kg je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorálnímu podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíV posttransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii, takže pokračuje monoterapie takrolimem. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky. Léčba rejekce – dospělí a dětiKe zvládnutí epizod rejekce bylo použito zvýšení dávek takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy azavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.Při přechodu na takrolimus z jiné imunosupresivní terapie, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi. Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace ledvinProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíPerorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky(např. ráno a večer). Podávání by mělo začít do 24 hodin po skončení operace.Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje podat dávku perorálně, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze. Profylaxe rejekce transplantátu – dětiÚvodní perorální dávka 0,30 mg/kg/den je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorálnímu podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou0,075-0,100 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii a nahradit ji tak terapií založenou na takrolimu. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.Léčba rejekce – dospělí a dětiKe zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazně nežádoucí účinky – viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit. Při přechodu z jiné imunosupresivní terapie na takrolimus, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – transplantace srdceProfylaxe rejekce transplantátu – dospělíTakrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem) nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní. Po indukci protilátkami je třeba perorální terapii takrolimem zahájit dávkou 0,075 mg/kg/den, rozdělenou ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Podávání je třeba zahájit do 5 dnů po ukončení chirurgického výkonu, a to co nejdříve, jakmile je pacientův klinický stav stabilizován. Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podávání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01 až 0,02 mg/kg/denve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Byla publikována i alternativní strategie léčby, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. dysfukce ledvin).V tomto případě byla použita počáteční perorální dávka takrolimu 2-4 mg denně v kombinaci s mofetil-mykofenolátem a s kortikosteroidy anebo v kombinaci se sirolimem a s kortisteroidy.Profylaxe rejekce transplantátu – dětiTakrolimus byl použit s indukcí protilátkami anebo bez ní při transplantaci srdce v pediatrii. U pacientů bez indukce protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí intravenózně, je doporučená zahajovací dávka 0,03-0,05 mg/kg/den ve formě intravenózní 24-hodinové infúze s cílem dosáhnout

koncentrace 15-25 ng/ml takrolimu v plné krvi. Pacienty je třeba převést na perorální terapii, jakmile je to klinicky proveditelné. První perorálně podaná dávka by měla být 0,30 mg/kg/den, perorální podávání je třeba zahájit 8-12 hodin po ukončení intravenózní aplikace.Po indukci protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí perorálně, je doporučená úvodní dávka 0,10-0,30 mg/kg/den, podaná rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer).Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětíDávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období obvykle snižují. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.Léčba rejekce – dospělí a dětiK léčbě zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu tobolek, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek.U dospělých pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer). U pediatrických pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování – léčba rejekce, jiné alotransplantátyDoporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v úvodní perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v úvodní perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u transplantace střev v úvodní perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

RasaV porovnání s bělošskými pacienty mohou černošští pacienti vyžadovat vyšší dávky takrolimu, čímž se docílí podobných údolních hladin.

PohlavíNeexistují žádné důkazy, že pacienti a pacientky vyžadují různé dávky k docílení podobných údolníchhladin.

Pacienti s poruchou funkce jaterU pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti s poruchou funkce ledvinVzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není žádná úprava dávky nutná. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně pravidelného sledování koncentrace sérového kreatininu, výpočtu kreatininové clearance a sledování vylučování moči).

Pediatričtí pacientiObecně potřebují pediatriční pacienti k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5-2krát vyšší než dospělí.

Starší pacientiNejsou k dispozici údaje naznačující, že by se dávkování u starších pacientů mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinuPři převádění pacientů z léčby založené na podávání cyklosporinu na léčbu založenou na podávání takrolimu je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4 a 4.5). Před zahájením léčby takrolimem je třeba vzít v úvahu koncentrace cyklosporinu v krvi a klinický stav pacienta. Při zvýšených hladinách cyklosporinu v krvi je třeba léčbu takrolimem oddálit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení

podávání cyklosporinu. Sledování koncentrace cyklosporinu v krvi by mělo po konverzi pokračovat, protože clearance cyklosporinu může být ovlivněna.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krviDávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého pacienta. Jako vodítko pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanoveníkoncentrace takrolimu v krvi, včetně poloautomatizované enzymové imunoanalýzy na mikročásticích(MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.V průběhu posttransplantačního období je třeba sledovat minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podávání se minimální hladiny mají hodnotit přibližně za 12 hodin po podání, těsně před příští dávkou. Frekvence monitorování krevních hladin takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je léčivá látka s nízkou clearance, může trvat několik dnů, než se úprava dávky projeví změnami hladin v krvi. Minimální hladiny takrolimu v krvi by měly být v časném posttransplantačním obdobísledovány přibližně dvakrát týdně, a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu by měly být sledovány také po úpravě dávky, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladiny takrolimu v krvi udržují pod 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta.V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly koncentrace v krvi obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml u příjemců transplantátů jater, ledvin i srdce.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné makrolidynebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu úvodního posttransplantačního období by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického a zrakového stavu, glykémie nalačno, elektrolytů (zvláště draslíku), jaterních a renálních funkčních testů, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit.

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním. To vedlo k závažným nežádoucímúčinkům, včetně rejekce transplantátu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkemnedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti by měli být léčeni jednou lékovou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu se mohou provádět pouze pod přísným dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Kvůli riziku interakcí, vedoucích k poklesu koncentrací takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického účinku, je třeba vyhnout se užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných léčivých přípravků (viz bod 4.5).

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třebav těchto případech koncentrace takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Je třeba vyhnout se kombinovanému podávání cyklosporuinu a takrolimu, a je třeba dbát zvýšené opatrnostipři podávání takrolimu pacientům, kteří předtím užívali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácně byly pozorovány hypertrofie komor a hypertrofie septa, popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní, objevila se především u dětí, u nichž byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edémy. Proto je třeba monitorovat vysoce rizikové pacienty, zejména malé děti a pacienty užívající kombinovanou imunosupresi, a to za použití echokardiografie nebo EKG před transplantací a po ní (např. zpočátku po 3 měsících a potom po 9-12 měsících). Objeví-li se abnormality, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, anebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit interval QT, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje torsades de pointes. Opatrnosti je třeba u pacientů s diagnózou nebo podezřením na vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen rozvoj lymfoproliferativních poruch spojených s EBV. Pacientům převedeným na léčbu takrolimem by se neměla současně podávat antilymfocytární léčba. U velmi malých dětí (< 2 letých), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo hlášeno zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je u této skupiny pacientů třeba zjistit sérologii EBV-VCA před zahájením terapie takrolimem. V průběhu léčby se doporučuje pečlivé EBV-PCR monitorování. EBV-PCR-pozitivita může přetrvávat několik měsíců a sama o sobě nemusí svědčit o přítomnosti lymfoproliferativního onemocnění anebo lymfomu.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný psychický stav, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně takrolimu, mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky.

Čistá aplazie červených krvinekU pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy aplazie červených krvinek (PRCA). Všichni pacienti hlásili rizikové faktory pro PRCA, jako je infekce parvovirem B19, základní onemocnění nebo souběžné léky spojené se vznikem PRCA.

Tak jako u jiných imunosupresiv, by vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Vzhledem k tomu, že přípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek měli užívat se zvláštní opatrností.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakceSystémově dostupný takrolimus je metabolizován v játrech jaterním izoenzymem CYP3A4. Také existují průkazy o gastrointestinálním metabolismu pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých

přípravků nebo rostlinných přípravků o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu a tím zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi. Proto se doporučuje monitorovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A a přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby se udržela stejná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolismuKlinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky:

Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek jako je např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu a inhibitorů HIV-proteáz (např. ritonaviru).Současné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu téměř u všech pacientů.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipidu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

In vitro byly jako potenciální inhibitory takrolimu prokázány tyto látky: bromokryptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Bylo zjištěno, že grapefruitová šťáva zvyšuje krevní hladiny takrolimu, a proto je třeba se vyhnout jejímu požívání.

Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat CYP3A4 zprostředkovaný metabolismus takrolimu, a tím zvýšit koncentraci takrolimu v krvi.

Induktory metabolismuKlinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky:Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu nebo třezalky (Hypericum perforatum), což může vyžadovat téměř u všech pacientů zvýšení dávek takrolimu. Klinicky významné interakce byly pozorovány také u fenobarbitalu. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat snižovat koncentrace takrolimu.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravkůTakrolimus je známý inhibitor CYP3A4; z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivýmipřípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto léčivých přípravků.

Při současném podávání takrolimu je poločas cyklosporinu prodloužen. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.

Takrolimus může snížit clearance steroidních kontraceptiv, což může vést ke zvýšené hormonální expozici, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkůmSoučasné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může tyto nežádoucí účinky zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, kotrimoxazol, nesteroidní antiflogistika, ganciklovir a aciklovir).Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně s takrolimem.

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií, nebo může již existující hyperkalémii zvýšit, je třeba se vyhnout zvýšenému přívodu draslíku a kalium šetřícím diuretikům (např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).

Imunosepresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže může být vakcinace v průběhu léčby takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout použití živých oslabených vakcin.

Vazba na proteinyTakrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické proteiny. Je třeba uvážit možné interakce s jinými přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. nesteroidní antiflogistika, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují zvýšené riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. V současné době nejsou žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, jestliže neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinkytakrolimu (především vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu (<37. týden) a také hyperkalémieu novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2%); která se však spontánně upraví.

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu při dávkách toxických pro mateřský organismus (viz bod 5.3). Takrolimus ovlivňoval fertilitu potkaních samců (viz bod 5.3).

KojeníÚdaje u lidí potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že škodlivý vliv na novorozence nelze vyloučit, neměly by ženy v době užívání tobolek takrolimu kojit.

Fertilita U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na mužskou plodnost ve formě sníženého počtu a motility spermií (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže se takrolimus podává společně s alkoholem.

4.8

Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a současné mnohočetné medikaci je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z níže uvedených nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo ustoupí po snížení dávek. Zdá se, že perorální podávání je spojeno s nižší incidencí nežádoucích účinků než podávání intravenózní. Nežádoucí

účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu: velmi časté ( ≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit).V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny podle vzrůstající závažnosti.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v postzmarketingových zkušenostech:

Infekce a infestaceTak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, houbových, protozoálních). Průběh již existujících infekcí se může zhoršit. Mohou se objevit jak generalizované, tak i lokalizované infekce.U pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené JC virem.Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny jak benigní, tak i maligní novotvary včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a kožní malignity.

Poruchy krve a lymfatického systémučasté:

anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky vyšetření erytrocytů

méně časté:

koagulopatie, abnormální výsledky vyšetření koagulace a krvácivosti, pancytopenie, neutropenie

vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémienení známo: čistá aplazie červených krvinek

Poruchy imunitního systémuU pacientů léčených takrolimem byly hlášeny alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchyvzácné:

hirsutismus

Poruchy metabolismu a výživyvelmi časté:

hyperglykemické stavy, diabetus mellitus, hyperkalémie

časté:

hypomagneziémie, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, jiné poruchy elektrolytů

méně časté:

dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

Psychiatrické poruchyvelmi časté:

nespavost

časté:

příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy

méně časté:

psychotické poruchy

Poruchy nervového systémuvelmi časté:

třes, bolesti hlavy

časté:

záchvaty, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému

méně časté:

kóma, krvácení do centrálního nervového systému a cerebrovaskulární příhody, paralýza a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie

vzácné: hypertonievelmi vzácné: myastenie

Poruchy okačasté:

rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy

méně časté:

katarakta

vzácné: slepota

Poruchy ucha a labyrintučasté:

tinitus

méně časté:

hypoakusie

vzácné: neurosenzorická hluchotavelmi vzácné: zhoršení sluchu

Srdeční poruchyčasté:

ischemická choroba srdeční, tachykardie

méně časté:

ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární

hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální výsledky sledování srdeční frekvence a pulsuvzácné: perikardiální výpotekvelmi vzácné: abnormální echokardigram

Cévní poruchyvelmi časté:

hypertenze

časté:

krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní cévní poruchy, hypotenzivní cévní poruchy

méně časté:

infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyčasté:

dušnost, onemocnění plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nosní kongesce a záněty

méně časté:

respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma

vzácné: syndrom akutní respirační tísně

Gastrointestinální poruchyvelmi časté:

průjem, nauzea

časté:

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace, gastrointestinální krvácení, stomatitida a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinálnáí a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a nadýmání, řídká stolice, gastrointestinální příznaky

méně časté:

paralytický ileus, peritonitida, akutní a chronická pankreatitida, zvýšená hladina amylázy v krvi, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku

vzácné: subileus, pankreatická pseudocysta

Poruchy jater a žlučových cest

časté:

abnormality jaterních enzymů a funkce jater, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární

poškození a hepatitida, cholangitida

vzácné: trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jatervelmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu

Poruchy kůže a podkožní tkáněčasté:

svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení

méně časté:

dermatitida, fotosenzitivita

vzácné: toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněčasté:

artralgie, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad

méně časté:

poruchy kloubů

Poruchy ledvin a močového systémuvelmi časté:

poškození ledvin

časté:

selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická nefropatie, abnormality nálezů v moči, příznaky postižení močového měchýře a uretry

méně časté:

anurie, hemolyticko-uremický syndrom

velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsuméně časté:

dysmenorea a děložní krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikacečasté:

astenické stavy, horečnaté stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty

méně časté:

multiorgánové selhání, onemocnění připomínající chřipku, teplotní intolerance, pocit tlaku na hrudi, nervozita, pocit nenormálnosti, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti

vzácné: žízeň, pády, tíseň na hrudi, snížená pohyblivost, vředyvelmi vzácné: zmnožení tukové tkáně

Poranění,

otravy

a

procedurální

komplikace

časté:

primární

dysfunkce

štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování; příznaky zahrnovaly třes, bolesti hlavy, nauzeu a zvracení, infekce, kopřivku, letargii, vzestup dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy.

Specifické antidotum takrolimu není k dispozici. Při předávkování je třeba použít obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. Protože má takrolimus vysokou molekulární hmotnost a protože je špatně rozpustný ve vodě a silně se váže na erytrocyty a plazmatické proteiny, předpokládá se, že nebude dialyzovatelný. V ojedinělých případech u pacientů s velmi vysokými hladinami takrolimu v plazmě však hemofiltrace nebo hemodiafiltrace účinně snížila toxické koncentrace látky. Při perorální intoxikaci může být prospěšná laváž žaludku nebo použití adsorbentů (např. aktivního uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamické působeníPředpokládá se, že účinky takrolimu na molekulární úrovni jsou zprostředkovány vazbou na cytosolový protein (FKBP12), zodpovědný za nitrobuněčné nahromadění farmaka. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky kompetitivně váže na kalcineurin, tím jej inhibuje, a vyvolá tak kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních cestách T-buněk, a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro lymfokiny.

Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum a prokázal svou účinnost v pokusech jak in vitro, tak i in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které především jsou odpovědné za rejekci štěpu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a prolifereci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinů 2,3, a γ-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin 2.

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánůTakrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus sledován jako primární imunosupresivum u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto publikovaných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit k primární léčbě při transplantaci jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti největších studií v každé indikaci jsou shrnuty níže. Transplantace plicPředběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří randomizovaným výběrem 1:1 dostávali buď takrolimus nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den, a perorální takrolimus se podával v dávce 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V průběhu prvního roku po transplantaci byl popsán nižší výskyt akutních rejekcí po takrolimu oproticyklosporinu (11,5 % proti 22,6 %) a nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl přežívajících pacientů po prvním roce byl 80,8 % ve skupině s takrolimem a 83 % ve skupině s cyklosporinem (Treede et al., 3

rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Jiná randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčených cyklosporinem. Terapie takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 10 až 20 ng/ml. Jednoroční přežití pacientů bylo 83 % ve skupině s takrolimem a 71 % ve skupině s cyklosporinem, podíly dvouletého přežití byly 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně méně časté ve skupině s takrolimem (0,85 příhod) než ve skupině s cyklospoprinem (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se vyvinula u 21,7 % pacientů ve skupině s takrolimem ve srovnání s 38,0 % pacientů ve skupině s cyklosporinem (p = 0,025). U významně více pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) bylo nutno přejít na takrolimus, než tomu bylo u pacientů léčených takrolimem s nutným přechodem na cyklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo randomizovaně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem oproti 24 pacientům, vybraným do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,05 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,1 až 0,3 mg/kg/dens následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 12 až 15 ng/ml. Jednoroční podíly přežití byly 73,1 % ve skupině s takrolimem oproti 79,2 % ve skupině s cyklosporinem. Bez akutní rejekce po transplantaci plic zůstalo vyšší procento ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % oproti 45,8 %), i po jednom roce (50 % oproti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 20:511).

Tyto tři studie vykázaly podobné podíly přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší po takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší incidenci syndromu obliterující bronchioltidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatuMulticentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, a kteří byli randomizovaně rozděleni na skupinu léčenou takrolimem (n = 103) nebo cyklosporinem (n = 102). Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den s následnými úpravami dávky k dosažení cílových minimálních hladin od 8 do 15 ng/ml pátého dne a hladiny 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití po transplantaci pankreatu za jeden rok bylo významně vyšší s takrolimem: 91,3 % oproti 74,5 % s cyklosporinem (p<0,0005), zatímco přežití po transplantaci ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, zatímco pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantace střevaUveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití u 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, a 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednison, byla 75 % za jeden rok, 54 % za 5 let a 42 % za 10 let. V prvních letech sledování byla perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Výsledky se kontinuálně zlepšovaly se vzrůstající zkušeností po dobu 11 let. Má se zato, že ke zlepšení výsledků v průběhu doby přispěly různé inovace, jako např. technika, časné detekce infekcí virem Epstein-Barrové (EBV), CMV, zmnožení kostní dřeně a současné užití antagonisty interleukinu 2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami od 10 do 15 ng/ml a nejnověji ozáření alotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceBylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. Zdá se, že u některých pacientů se takrolimus absorbuje průběžně po delší dobu adosahuje tak relativně plochého absorpčního profilu. Průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 %.

Po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) pacientům po transplantaci jater byly koncentrace takrolimu v ustáleném stavu dosaženy do 3 dnů u většiny pacientů.

U zdravých osob bylo zjištěno, že tvrdé tobolky s obsahem 0,5 mg, 1 mg a 5 mg takrolimu jsou bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkáh.

Rychlost a míra absorpce takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost, tak i míru absorpce takrolimu, a tento účinek je nejvýraznější po potravě s vysokým obsahem tuků. Účinek jídla s vysokým obsahem karbohydrátů je méně výrazný.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu snížena, jestliže byl takrolimus podán po jídle se středně vysokým obsahem tuku (34 % kalorické hodnoty). Snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi bylo zřetelné.

Ve studii stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus ihned po standardní kontinentální snídani, byl účinek na perorální biologickou dostupnost méně výrazný. Pokles v AUC (z 2 na 12%) a Cmax (z 15 na 38%), a vzestup tmax (z 38 na 80%) v plné krvi byly zřejmé.

Sekrece žluči neovlivňuje absorpci takrolimu. Existuje výrazná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v ustáleném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v ustáleném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce a vylučováníVyužití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh.

V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (>98,8 %) na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na α-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus se v těle rozsáhle distribuuje. Distribuční objem v ustáleném stavu, odvozený od plazmatické koncentrace, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaje vycházející z koncentrace v plné krvi jsou v průměru 47,6 litrů.

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých osob byla průměrná celková tělesná clearance (total body clearence, TBC), stanovena z koncentrací v plné krvi, 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byly pozorovány hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. U pediatrických pacientů po transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci jater. nepředpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantaci odpovídají faktory jako např. nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, což vyvolá zvýšení volné frakce takrolimu, jako další faktor přichází v úvahu zvýšený metabolismus vyvolaný kortikosteroidy.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých osob je průměrný poločas v plné krvi přibližně 43 hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u pediatrických pacientů po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke zkrácení poločasu, pozorovanému u pacientů po transplantacích.

Metabolismus a biotransformaceTakrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Ukázalo se, že pouze jeden z nich má in vitro imunosupresivní aktivitu podobnou jako takrolimus. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají farmakologické účinnosti takrolimu.

ExkrecePo intravenózním a perorálním podání

14C-značeného takrolimu se většina radioaktivity vyloučila stolicí.

Přibližně 2% radioaktivity se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo zjištěno v moči a stolici, což naznačuje, že takrolimus se před exkrecí téměř kompletně metabolizuje, a že hlavní vylučovací cesta je exkrece žlučí.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledviny a pankreas byly primárně postižené orgány ve studiích toxicity provedených u potkanů a paviánů. U potkanů vyvolal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilní kardiotoxické účinky byly pozorovány u králíků po intravenózní aplikaci takrolimu.

Projevy embryofetální toxicity byly pozorovány u potkanů a králíků a byly omezeny na dávky, které vyvolaly významné toxické účinky u mateřských zvířat. U potkanů byly při toxických dávkách postiženy samičí reprodukční funkce včetně porodu, a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní váhy, snížení životaschopnosti a zpomalení růstu.

U potkanů byl pozorován nepříznivý vliv takrolimu na samčí fertilitu ve formě snížení počtu spermií a jejich motility.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolkymonohydrát laktosysodná sůl kroskarmelosy (E468)hypromelosa (E464)magnesium-stearát (E470b)

Tvrdá želatinová tobolkaželatinaoxid titaničitý (E171)žlutý oxid železitý (E172) pro 0,5 mgčervený oxid železitý (E172) pro 5 mgnatrium-lauril-sulfát

Inkoustový potisk ŠelakPropylenglykolHydroxid sodnýčerný oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Hadičky, inj. stříkačky a ostatní zdravotnické prostředky používané k přípravě nebo podávání suspenze obsahu tobolek takrolimu nesmí obsahovat PVC.

6.3

Doba použitelnosti

Pro 0,5 mg a 1 mg: 2 rokyPro 5 mg: 6 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °CUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.Tvrdé tobolky by měly být užity ihned po vyjmutí z blistru.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Druh obalu:Al/Al blistr

Velikost balení:0,5 mg: 20,30,50,60 a 100 tvrdých tobolek.1 mg: 20,30,50,60, 90 a 100 tvrdých tobolek.5 mg: 30,50,60 a 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare LimitedSage House,319 Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tacrolimus Accord 0,5 mg: 59/839/10-CTacrolimus Accord 1 mg: 59/840/10-CTacrolimus Accord 5 mg: 59/123/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.2.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

15.2.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolky

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolky

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolky

tacrolimusum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více informací naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Tvrdé tobolky

Pro 0,5 mg:20,30,50,60,100 tvrdých tobolek

Pro 1 mg:20,30,50,60,90,100 tvrdých tobolek

Pro 5 mg:30,50,60, 100 tvrdých tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Tobolky by měly být užity ihned po vyjmutí z blistru.Užívejte dvakrát denně.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tento přípravek by měl být užíván dvakrát denně.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited, North Harrow,Middlesex, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Tacrolimus Accord 0,5 mg:

59/839/10-C

Tacrolimus Accord 1 mg:

59/840/10-C

Tacrolimus Accord 5 mg:

59/123/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tacrolimus Accord 0,5 mg

Tacrolimus Accord 1 mg

Tacrolimus Accord 5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH Alu/Alu blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Accord 0,5 mg, tvrdé tobolky

Tacrolimus Accord 1 mg, tvrdé tobolky

Tacrolimus Accord 5 mg, tvrdé tobolky

tacrolimusum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT.:

5.

JINÉ