Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls96283/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

SYSTEN SEQUI, transdermální náplast

estradiolum hemihydricum, norethisteroni acetas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je SYSTEN SEQUI a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SYSTEN SEQUI používat

3.

Jak se SYSTEN SEQUI používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak SYSTEN SEQUI uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE SYSTEN SEQUI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Systen Sequi je systém transdermálních hormonálních náplastí tvořených náplastmi Systen 50 a Systen Conti. Léčivé látky jsou v náplastech rovnoměrně rozloženy a kůží se pomalu vstřebávají do krevního oběhu. Systen Sequi se používá k hormonální náhradě (v rámci hormonální substituční léčby) při léčbě příznaků klimakteria (přechodu), které jsou způsobeny sníženou tvorbou přirozených estrogenů a gestagenů. Co je klimakterium (přechod) Estrogeny jsou přirozené hormony vytvářené ve vaječnících po celé plodné období života ženy. Funkce vaječníků ustává, až zcela vyhasne v období přechodu. Estrogeny plní v těle ženy mnoho funkcí, jsou např. zodpovědné za pohlavní vývoj a řízení menstruačního cyklu. Postupný pokles tvorby a vylučování estrogenů v období přechodu, které může trvat několik let, způsobuje obtíže různého druhu. Jedná se zejména o návaly horka, noční pocení, změny nálady, dále o místní poševní příznaky jako suchost a pálení, které mohou vést k nepříjemnému nebo bolestivému pohlavnímu styku. Dochází rovněž ke zvýšené ztrátě kostní hmoty, což nakonec vede k řídnutí kostí (osteoporóze). Systen Sequi může být použit také k preventivní léčbě osteoporózy, pokud u Vás dochází ke zvýšenému riziku zlomenin způsobených osteoporózou (řídnutím kostí) a nemůžete být léčena jiným způsobem nebo se jiná léčba ukázala jako neúčinná. Váš lékař by měl spolu s Vámi posoudit všechny pro Vás vhodné možnosti. Snížení hladiny estrogenů je rovněž výsledkem chirurgického odstranění vaječníků, které může být provedeno zároveň s odnětím dělohy a může také způsobovat uvedené obtíže. Jak Systen Sequi účinkuje Při použití náplastí Systen Sequi (tvořeného náplastmi Systen 50 a Systen Conti) se zvyšuje množství estrogenů na úroveň obvyklou u menstruujících žen v období plnohodnotné činnosti vaječníků.

U žen, které mají dělohu, může pravidelné užívání estrogenů vyvolat zbytnění děložní sliznice. Dodávání gestagenu (norethisteron-acetátu) po druhé dva týdny čtyřtýdenního cyklu předchází tomuto zbytnění sliznice. Právě z tohoto důvodu obsahují náplasti Systen Conti, které budete používat ve 3. a 4. týdnu, také gestagen norethisteron-acetát. Výsledné odloučení děložní sliznice se projevuje krvácením podobným menstruačnímu, které se obvykle dostavuje během 4. týdne, krátce před ukončením používání každého balení náplastí Systen Sequi. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE SYSTEN SEQUI POUŽÍVAT

Nepoužívejte Systen Sequi -

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na estradiol, norethisteron-acetát nebo na kteroukoli další složku přípravku Systen Sequi;

-

jestliže trpíte zhoubnými nádory prsu nebo dělohy nebo jinými nádory podléhajícími vlivu estrogenů;

-

v případě, že trpíte děložním krvácením neobjasněné příčiny;

-

v těhotenství nebo období kojení;

-

v případě, že trpíte závažným jaterním nebo ledvinovým onemocněním;

-

v případě, že trpíte trombózou (tvorbou krevních sraženin v oběhu) nebo zánětem žil;

-

v případě, že trpíte nebo jste trpěla žilními sraženinami v dolních končetinách nebo na jiných místech (hlubokou žilní trombózou) nebo žilními sraženinami putujícími do plic nebo jiné části těla (embolií).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Systen Sequi je zapotřebí Jestliže máte nebo jste prodělala některé z následujících onemocnění, informujte před zahájením léčby svého lékaře: -

mozkovou mrtvici, srdeční záchvat, žloutenku, cukrovku, vysoký krevní tlak, závažnější jaterní, ledvinové nebo srdeční poruchy, onemocnění prsů nebo výskyt nádorového onemocnění prsů v rodině.

-

trpíte epilepsií

-

migrény nebo silné bolesti hlavy

-

onemocnění nazývané lupus erythematodes

-

mastopatii

-

hyperplazii endometria

-

potíže s cholesterolem

­ Je důležité, abyste se před zahájením hormonální léčby podrobila lékařskému vyšetření a aby lékař

posoudil onemocnění prodělaná v minulosti i ve Vaší rodině.

­ Z některých údajů vyplývá, že dlouhodobá hormonální léčba může u žen po přechodu zvyšovat

riziko zhoubných nádorů prsu, toto riziko stoupá s délkou užívání. Měla byste se poradit se svým lékařem, jak dlouho můžete hormonální léčbu podstupovat. Dle odhadu jsou nádory prsu u žen ve věku 50 až 64 let, které hormonální substituční léčbu nepodstupují, shledány přibližně u 32 z 1 000 žen. U žen stejného věku, které hormonální substituční léčbu podstupují, činí navýšení počtu případů nádorů prsu u léčby kombinované s gestageny o 6 případů po pěti letech a o 19 případů po 10 letech léčby na 1 000 žen a u léčby samotnými estrogeny o 1,5 případu po pěti letech a 5 případů po 10 letech léčby. Toto riziko se však vrací k původním hodnotám během několika (nejdéle pěti) let po ukončení léčby a není závislé na věku, kdy byla léčba zahájena (v rozmezí 45 - 65 let). Máte-li obavy z rizika vzniku nádorů prsu, poraďte se o riziku a přínosu hormonální substituční léčby se svým lékařem.

­ Pokud jste nepodstoupila chirurgické odstranění dělohy, může užívání samotných estrogenů zvýšit

riziko zbytnění a zhoubného bujení děložní sliznice. Estrogen v kombinaci s gestagenem, jak je tomu u náplastí Systen Sequi, toto riziko snižuje.

­ Po dobu používání náplastí Systen Sequi byste se měla podrobovat pravidelným lékařským

kontrolám.

­ Po prodělané mozkové mrtvici nebo srdečním infarktu lze Systen Sequi používat, pokud o tom

rozhodne Váš lékař, který však bude za těchto okolností pravidelně kontrolovat Váš zdravotní

stav. Riziko onemocnění srdečních cév může být v prvním roce hormonální substituční léčby mírně zvýšeno. Poslední vědecká zjištění dokazují, že hormonální substituční léčba riziko postižení cévní mozkovou příhodou mírně zvyšuje. Pravděpodobnost postižení cévní mozkovou příhodou se zvyšuje s věkem a v případě vysokého krevního tlaku, kouření, nadměrného požívání alkoholu nebo nepravidelného srdečního rytmu.

­ U všech žen se může vzácně vyskytnout stav neprůchodnosti žil dolních končetin, plic nebo jiné

části těla (tromboembolie). Bylo zjištěno, že riziko žilní tromboembolie je u žen podstupujících hormonální substituční léčbu 2 - 3x vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstupují. Pravděpodobnost tvorby krevních sraženin je v souvislosti s hormonální substituční léčbou mírně zvýšena, zejména jestliže:

trpíte nadměrnou hmotností, jste prodělala žilní trombózu nebo plicní embolii, těmito poruchami trpěli Vaši příbuzní, nejste schopna delší dobu pohybu, trpíte těžkým poraněním nebo jste prodělala závažnou operaci.

Pokud se Vás některý z těchto údajů týká, poraďte se s lékařem, zda můžete Systen Sequi používat. Pokud čekáte na plánovanou operaci spojenou s následným snížením pohyblivosti, poraďte se s lékařem. Přibližně čtyři až šest týdnů před operací budete muset používání náplastí Systen Sequi ukončit. Pokud se u Vás objeví během léčby přípravkem Systen Sequi varovné příznaky svědčící o vzniku krevní sraženiny, např.

vykašlávání krve, neobvyklé bolesti nebo otoky horních i dolních končetin, bolesti nebo pocit tíže v hrudníku, náhlá dýchavičnost, mdloba,

náplast neprodleně odstraňte a vyhledejte lékaře. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některá léčiva mohou snižovat účinek náplastí Systen Sequi, např. barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamát, fenylbutazon, rifampicin, rifabutin, bosentan, nevirapin a efavirenz. Ke snížení účinku může rovněž dojít při současném užívání přípravků obsahujících léčivou rostlinu třezalku tečkovanou. Pokud užíváte léky na epilepsii, může být nezbytné, aby Vám lékař upravil jejich dávkování. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Systen Sequi není určen pro použití v době těhotenství nebo kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Údaje o účincích náplastí Systen Sequi na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy, ovlivnění se nepředpokládá. 3.

JAK SE SYSTEN SEQUI POUŽÍVÁ

Vždy používejte Systen Sequi přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik náplastí máte používat a jak často Náplasti musíte používat přesně v pořadí doporučeném lékařem. Léčba se zahajuje náplastmi Systen 50. ­ V 1. a 2. týdnu budete používat náplasti Systen 50. ­ Jakmile odstraníte poslední (čtvrtou) náplast Systen 50, nahraďte ji náplastí Systen Conti. ­ Ve 3. a 4. týdnu budete používat náplasti Systen Conti. Další pokyny jsou shodné pro náplasti Systen 50 a Systen Conti: ­ Každá náplast obsahuje zásobu hormonů na několik dní. K zajištění plynulého dávkování se

musejí náplasti vyměňovat ve tří až čtyřdenních intervalech.

­ Pro snazší zapamatování výměny náplastí dodržujte stále stejné dva dny v týdnu. ­ Znamená to, že jednu náplast budete mít nalepenou tři dny a další čtyři dny. Nalepíte-li první

náplast např. v pondělí, vyměňte ji ve čtvrtek a potom opět příští pondělí.

Můžete stanovit určité dva dny podle tabulky, počínaje prvním dnem použití:

Pokud přilepíte první náplast v (ve)

Vyměňte ji v (ve)

A opět ji vyměňte v (ve)

Pondělí

Čtvrtek

Pondělí

Úterý

Pátek

Úterý

Středu

Sobotu

Středu

Čtvrtek

Neděli

Čtvrtek

Pátek

Pondělí

Pátek

Sobotu

Úterý

Sobotu

Neděli

Středu

Neděli

Pro lepší zapamatování si své zvolené „dva náplasťové dny“ poznamenejte takto: Po

Út

Stř

Čt

Pá

So

Ne

Čt

Pá

So

Ne

Po

Út

Stř

Krvácení ze spádu Výsledné odloučení děložní sliznice se projevuje krvácením podobným menstruačnímu, které se obvykle dostavuje během 4. týdne, krátce před ukončením používání každého balení náplastí Systen Sequi. Jak náplast nalepit Náplast nalepte na čistou, suchou kůži, ne však na jizvu, mateřské znaménko nebo jinou nepravidelnost pokožky. Nenalepujte náplast do míst, která jste právě ošetřila krémem, pleťovým mlékem nebo zásypem. Náplast je třeba nalepit ihned po vyjmutí z obalu a postupovat přesně dle návodu: (a) Obal náplasti roztrhněte podél dvou hran, v místě zářezu tvaru „V“. Náplast vyjměte. (b) Náplast přidržte adhezivní (lepivou) plochou směrem k sobě, jemně ji ohněte a oddělte jednu polovinu fólie. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti, protože by se náplast nemusela řádně přilepit. (c) Obnaženou polovinu náplasti nalepte na kůži, odstraňte druhou polovinu fólie a přitlačte ke kůži zbylou část náplasti. (d) Přilepenou náplast přitlačte dlaní, aby náplast ke kůži pevně přilnula. (e) Při odstranění náplasti odlepte okraj náplasti a náplast jemně stáhněte. (f) Zbytky lepidla, které mohou ulpět na kůži, lze po sejmutí náplasti odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. Kam náplast nalepovat Náplasti nalepujte na neochlupenou kůži níže pasu.

Většina žen dává přednost lepení náplastí na stehna nebo hýždě. Nikdy nenalepujte náplast na prsa nebo do jejich blízkosti. Náplasti mohou být umístěny pod oblečením, avšak nikoli pod pružnými stahujícími gumami. Náplast nenalepujte na stejné místo dvakrát po sobě. Co když se náplast odlepí Nalepte novou náplast ze stejného balení a nadále vyměňujte náplasti v obvyklé dny. Jestliže jste zapomněla použít Systen Sequi Vyměňte náplast, co nejdříve a nadále vyměňujte náplasti v obvyklé dny. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Odpovědi na všeobecné otázky týkající se náplastí Můžete se mýt, koupat nebo sprchovat jako obvykle? ANO, ale v případě uvolněných okrajů náplasti se nedrhněte příliš intenzivně. Můžete jít s náplastí plavat? ANO, náplast by se neměla poškodit. Můžete cvičit a sportovat? ANO, ale nenalepujte náplast do míst pod těsným oblečením nebo pasem. Můžete se s náplastí opalovat? ANO, ale chraňte náplast před přímým sluncem. Co dělat v případě alergie (přecitlivělosti)? Přecitlivělost k náplasti je vzácná. Pokud se však nějaká reakce přecitlivělosti dostaví, poraďte se, prosím, s lékařem. Působí náplast jako antikoncepce? NE, hladiny hormonů poskytované náplastmi jsou příliš nízké a nechrání proti otěhotnění. Ačkoli se u žen v období přechodu stále snižuje riziko otěhotnění, je zapotřebí zachovávat běžná opatření pro pohlavní styk. V případě pochybností se poraďte s lékařem. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Systen Sequi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Častými nežádoucími účinky (mohou postihnout méně než 1 z každých 10, ale více než 1 z každých 100 osob) jsou: kvasinkové onemocnění pochvy, deprese, únava, závratě, bolest hlavy, zvýšený krevní tlak, nevolnost, bolest břicha, křeče v břiše/nadýmání, bolest žaludku, bolest kloubů, krvácení z rodidel, bolestivá menstruace, otoky a přírůstek tělesné hmotnosti. Méně častými nežádoucími účinky (mohou postihnout méně než 1 z každých 100, ale více než 1 z každých 1 000 osob) jsou: nezhoubný nádor prsu, cysty v prsu, děložní fibrom (vazivový výrůstek), problémy s koncentrací, emoční nevyrovnanost, změna libida, podráždění, nespavost, záchvaty paniky, brnění, snížená citlivost kůže, zhoršení Raynaudova syndromu, zvýšení hodnot jaterních testů, cholestáza (městnání žluči), vyrážka, zčervenání, svědění, růst ochlupení a akné. Velmi vzácnými nežádoucími účinky (mohou postihnout méně než 1 z 10 000 osob) jsou: kandidóza, rakovina prsu, změny nálady, mozková příhoda, závrať, migréna, žilní trombóza, plicní embolie,

roztažení horní části břicha, tvorba žlučových kamenů, zvětšení prsů, zčervenání, svědění a vyrážka v místě aplikace. Dále se mohou vyskytnout i nádory vaječníků a děložní sliznice (endometria). Poslední vědecké poznatky svědčí o tom, že u žen, které užívají po nejméně 5 až 10 let hormonální náhradu obsahující pouze estrogen, a jimž byla odstraněna děloha, může být riziko zhoubných nádorů vaječníků o něco vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstoupily. Pro všechny přípravky hormonální substituční léčby je při dlouhodobém užívání zřejmé nadměrné riziko zhoubných nádorů prsu. Toto riziko se po přibližně pěti letech po ukončení léčby navrací k počátečním hodnotám. V závislosti na dávce estrogenu a délce léčby samotnými estrogeny je riziko zhoubných nádorů děložní sliznice vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstoupily. Toto riziko je sníženo přidáním gestagenu v náplasti Systen Sequi a může být sníženo zkrácením doby léčby. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK SYSTEN SEQUI UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí a domácích zvířat, což platí i pro použité náplasti. Systen Sequi nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za “Použ. do:”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužívejte Systen Sequi, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek snížené jakosti, nebo když ochranný sáček netěsní. Použité náplasti přeložte a likvidujte s komunálním odpadem mimo dosah dětí. Náplasti nesplachujte do toalety. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Systen Sequi obsahuje - Systen Sequi je systém transdermálních náplastí tvořený náplastmi Systen 50 a Systen Conti. - Léčivou látkou náplastí Systen 50 je estrogen estradiolum hemihydricum (hemihydrát estradiolu)

3,2 mg v jedné transdermální náplasti, z níž se uvolňuje 50 μg (mikrogramů) estradiolu za 24 hodin.

- Léčivými látkami jsou estrogen estradiolum hemihydricum a gestagen norethisteroni acetas.

Každá náplast Systen Conti obsahuje 3,2 mg hemihydrátu estradiolu a 11,2 mg norethisteron-acetátu. Léčivé látky jsou v náplasti rovnoměrně rozloženy a kůží se pomalu vstřebávají do krevního oběhu, během 24 hodin se z náplasti Systen Conti uvolní 50 μg (mikrogramů) estradiolu a 170 μg (mikrogramů) norethisteron-acetátu.

- Pomocnými látkami jsou

adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan a

pegoterát.

Jak Systen Sequi vypadá a co obsahuje toto balení Systen Sequi je tvořen čtyřmi náplastmi Systen 50 a čtyřmi náplastmi Systen Conti. Systen 50 a Systen Conti jsou průsvitné náplasti čtvercového tvaru se samolepící vrstvou, pomocí které se náplast přilepí na kůži. Každá náplast je zatavena do ochranného sáčku. Náplast Systen 50 je označena „CE50“ a má plochu 16 cm2. Náplast Systen Conti je označena „CEN 1“ a má plochu 16 cm2.

Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag s.r.o, Praha, Česká republika Výrobce Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgie Tato příbalová informace byla naposledy schválena 13.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls96283/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SYSTEN SEQUI 2.

KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SYSTEN SEQUI je transdermální léčebný systém, který tvoří: 4 transdermální náplasti SYSTEN 50, z nichž každá obsahuje: estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm2, uvolňování 50 μg estradiolu za 24 hodin, 4 transdermální náplasti SYSTEN CONTI, z nichž každá obsahuje: estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm2, uvolňování 50 μg estradiolu za 24 hodin, norethisteroni acetas 11,2 mg, uvolňování 170 μg norethisteron-acetátu za 24 hodin. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast Transdermální jemná vícevrstevná měkká náplast složená z bezbarvé krycí fólie s potiskem „CE 50“ (SYSTEN 50) a „CEN 1“ (SYSTEN CONTI) na vnější straně, na vnitřní straně lepicí bezbarvá neprůhledná vrstva obsahující léčivou látku, snímatelná čtvercová ochranná vrstva. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonální substituční léčba pro úlevu od menopauzálních příznaků. 4.2

Dávkování a způsob podání

4.2.1 Dávkování 4.2.1.1 Dospělí SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI se aplikují v následujícím pořadí: 4 náplasti SYSTEN 50 a následně 4 náplasti SYSTEN CONTI. Tento cyklus se opakuje bez přerušení. Náplasti se nalepují 2x týdně na spodní část trupu a vyměňují se po 3 - 4 dnech. Dosud není k dispozici dostatek údajů pro dávkování u pacientek s těžkým poškozením jaterních nebo ledvinových funkcí.

K zahájení i pro udržovací léčbu postmenopauzálních příznaků by měla být používána nejnižší účinná dávka. V aplikaci HRT by se mělo pokračovat pouze, pokud přínos z úlevy od těžkých příznaků převažuje nad rizikem z použití HRT. Je důležité, aby náplasti byly užívány ve správném pořadí, aby se zajistilo pravidelné krvácení. U většiny pacientek dojde k vaginálnímu krvácení po zahájení terapie gestagenem. V případě, že se náplast odlepí, je zapotřebí neprodleně aplikovat odpovídající novou odpovídající náplast při zachování obvyklého dne výměny. 4.2.1.2 Děti SYSTEN SEQUI (SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI) není určen k léčbě dětí. 4.2.1.3 Starší ženy Dosud není k dispozici dostatek údajů týkajících se použití náplastí SYSTEN SEQUI ženami nad 65 let. 4.2.2 Způsob podání

Náplast SYSTEN SEQUI se přikládá na čistou, suchou, zdravou, neporušenou kůži trupu od pasu dolů. Krémy, tělová mléka nebo zásypy mohou narušovat adhezivní vlastnosti náplasti. Náplast se nesmí nalepovat na prsy nebo do jejich blízkosti. Místo aplikace je zapotřebí pravidelně střídat tak, aby mezi nalepením na stejné místo byl zachován alespoň týdenní interval. Zvolená oblast kůže nesmí být poškozená nebo podrážděná, je nutné se vyhýbat rovněž oblasti pasu, kde by mohla být náplast poškozována silným třením. Náplast je zapotřebí přiložit bezprostředně po vyjmutí ze sáčku, nejprve odstranit jednu část ochranné fólie a od okrajů ke středu přilepit obnaženou část adhezivní plochy na vybrané místo tak, aby se náplast nesvraštila. Pak odstranit druhou část ochranné fólie a náplast nalepit čerstvě odkrytou adhezivní plochou, opět s ohledem na vyloučení zkrabacení náplasti. Lehkým přitlačením dlaní se náplast zahřeje na teplotu kůže a pevně přilne. Pacientka se nesmí adhezivní části náplasti dotýkat prsty. Pokud by se náplast odlepila, měla by být neprodleně nalepena nová odpovídající náplast, avšak nadále je zapotřebí zachovat původně plánovaný den výměny. Při koupání nebo sprchování není nutné náplast odstraňovat. Doporučuje se však náplast odstranit před použitím sauny a poté nalepit náplast novou.

Pokud zapomene pacientka vyměnit náplast, měla by tak učinit co nejdříve, jakmile si vzpomene. Následující náplast se vymění v plánovaném dni pro výměnu. Zapomenutí výměny náplasti může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění.

Při odstraňování náplastí se uvolní okraj a náplast se z kůže jemně strhne (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Zbytky lepivé hmoty náplasti, které mohou ulpět na kůži, lze odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;

Známý nebo v anamnéze uváděný karcinom prsu; Známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní nádory (např. nádor endometria) nebo

jiné maligní nádory (např. atypická neléčená hyperplazie endometria).

Diagnosticky neobjasněné krvácení z pohlavních orgánů; Těhotenství a kojení; Akutní jaterní onemocnění nebo nebo jaterní onemocnění v anamnéze před tím, pokud se

jaterní testy nevrátily k normálu.

Aktivní nebo nedávno proběhlé žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza,

plicní embolie).

Známé příznaky tromboflebititdy. Akutní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. mozková

příhoda, infarkt myokardu).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se doporučuje provést důkladné všeobecné a gynekologické vyšetření. Je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Při výskytu opakovaného krvácení z průniku, nevysvětleného vaginálního krvácení a změn na prsou je nutné provést další vyhodnocení. Před zahájením dlouhodobé léčby je nutno pečlivě zhodnotit poměr prospěchu vzhledem k riziku. Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky. Důkazy týkající se rizik spojených s používání HRT v postmenopauze jsou limitované. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však bilance přínosů a rizik pro tyto ženy může být příznivější, než u starších žen. Stavy vyžadující dohled: Pokud se objeví kterýkoli z následujících stavů, nebo byl zaznamenán v minulosti, a/nebo byl přítomen během těhotenství či předchozí hormonální terapii, musí být pacientka pečlivě sledována. Je zapotřebí vzít na vědomí, že tyto stavy se mohou znovu objevit nebo se mohou zhoršit během léčby přípravkem SYSTEN SEQUITI. Jedná se o následující stavy:

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza;

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz dále);

Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně

Hypertenze

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

Diabetes mellitus

Cholelitiáza

Migréna nebo těžké bolesti hlavy

Systémový lupus erythematodes

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

Epilepsie

Mastopatie

Stavy, které vyžadují monitorování během léčby estrogeny:

Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Srdeční nebo renální nedostatečnost by měla být

důkladně sledována.

Jaterní poruchy nebo mírné zhoršení funkce jater Žloutenka v anamnnéze Preexistující hypertriglyceridemie. Během léčby estrogeny byly hlášeny vzácné případy

výrazného vzestupu hladin triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

Důvody okamžitého vysazení léčby: Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

Výrazné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Těhotenství

Karcinom prsu

Souhrnné důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen, které užívaly kombinaci estrogenu s progesteronem a možné riziko také u čistě estrogenové HRT, které je závislé na délce užívání HRT. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem:

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women´s Health Initiative study WHI) a epidemiologické studie shodně objevily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících estrogeny v kombinaci s progesterony, které bylo zřejmé v průběhu 3let. Samostatná léčba estrogeny: Klinická studie WHI nenalezla zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly čistě estrogenovou HRT. V pozorovacích studiích bylo mnohem častěji hlášeno nepatrně vyšší riziko karcinomu prsu, než jaké bylo zjištěno u žen při používání kombinace estrogenu s progesteronem. Mimořádné riziko bylo zřejmé během několika let používání a vrátilo se k normálu během několika (nejčastěji pěti) let po ukončení léčby. HRT, zvláště pak kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem zvyšovala hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsů. Karcinom ovaria

Karcinom ovaria je mnohem vzácnější, než karcinom prsu. Dlouhodobé používání (alespoň 5 až 10 let) čistě estrogenové HRT u žen po hysterektomii, bylo v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem karcinomu ovaria. Některé studie, včetně studie WHI naznačovaly, že dlouhodobé používání kombinované HRT může znamenat stejné nebo nepatrně nižší riziko.

Žilní tromboembolie

HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vývoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a epidemiologických studiích se ukázalo, že riziko je 2 - 3x vyšší u pacientek v porovnání s ženami, které HRT neužívají. U žen neužívajících HRT je stanoveno, že počet případů VTE, které se objeví během 5 let, je cca 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 lety a 8 z 1 000 žen mezi 60 - 69 lety. Odhaduje se, že počet případů VTE u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se zvýší o 2 až 6 (průměrně 4) na 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a o 5 až 15 případů (průměrně 9) na 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během 1. roku užívání.

Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE zahrnují výskyt VTE v osobní nebo rodinné anamnéze, těžkou obezitu (BMI 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). U výskytu varikózních žil nepanuje shoda o jejich možném vlivu na VTE. U pacientek s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Je nutné prověřit výskyt osobního nebo rodinného tromboembolismu v anamnéze nebo opakujících se spontánních potratů, aby byla vyloučena trombofilická predispozice. Dokud nejsou trombofilické faktory důkladně vyšetřeny nebo není zahájena antikoagulační léčba, je HRT kontraindikována. U žen s antikoagulační léčbou je nutné důsledně posoudit přínos HRT oproti jejímu riziku. Riziko VTE může být dočasně zvýšeno delší nepohyblivostí, závažným úrazem nebo rozsáhlým chirurgickým výkonem. Za účelem prevence pooperační VTE je nutno, jako u všech pacientů po operaci, věnovat důslednou pozornost profylaktickým opatřením. Předpokládá-li se dlouhodobější nepohyblivost, např. při nitrobřišních výkonech nebo operacích dolních končetin, je nutno posoudit případné vysazení HRT 4 - 6 týdnů před výkonem. Léčba by neměla být znovu zahájena, pokud žena není kompletně pohyblivá. Vyvine-li se VTE po zahájení léčby, je nutno léčbu ukončit. Pacientku je zapotřebí upozornit, že výskyt jakýchkoli potenciálních příznaků tromboembolie musí hlásit lékaři (např. bolestivé otoky nohou, náhlou bolest v hrudi, dyspnoe).

Kardiovaskulární onemocnění (CAD) Estrogen Z výsledků randomizovaných kontrolovaných údajů nebylo zjištěno zvýšené riziko CAD u žen po hysterektomii, které používaly čistě estrogenovou léčbu. Je nově vzniklá evidence, že zahájení léčby samostatným estrogenem v časné menopauze může zredukovat riziko CAD. Kombinace estrogenu s progesteronem Relativní riziko CAD při užívání estrogenové HRT v kombinaci s progesteronem je nepatrně zvýšené. Absolutní riziko CAD je výrazně podmíněno věkem. Počet zvláštních případů CAD u zdravých žen blízko menopauzy díky používání estrogenu v kombinaci s progesteronem je velmi nízké, ale zvyšuje se s přibývajícím věkem. Cévní mozková příhoda

Jako druhotný výstup z rozsáhlé randomizované klinické studie (Woman’s Health Initiative Trial = WHI) bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron - acetátem (MPA). Pro ženy neužívající HRT je stanovený počet případů cévní mozkové příhody během 5 let 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a 11 z 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Pro ženy užívající konjugované estrogeny a MPA 5 let je počet případů zvýšen o 0 - 3 z 1 000 žen (průměr je 1) mezi 50 - 59 roky a o 1 - 9 z 1 000 žen (průměr je 4) mezi 60 - 69 roky. Není známo, zda lze zvýšené riziko aplikovat i na ostatní HRT přípravky.

Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem a čistě estrogenová léčba je spojována s 1,5krát vyšším rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko není ovlivněno věkem nebo dobou do menopauzy. Ačkoli základní riziko mozkové příhody je výrazně podmíněno věkem, všeobecné riziko u žen používajících HRT se zvyšuje s věkem.

Demence

HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují údaje o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly používat kombinovanou nebo čistě estrogenovou HRT po dosažení věku 65 let.

Endometriální hyperplazie

Při podání samotného estrogenu pacientkám s intaktní dělohou bylo hlášeno zvýšení rizika vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu endometria. Proto se u žen s dělohou doporučuje podávání kombinace estrogenu sgestagenem, která je obsažena v SYSTEN SEQUI, aby se snížilo riziko hyperplazie nebo karcinomu endometria. SYSTEN SEQUI není určen k použití jako antikoncepce. SYSTEN SEQUI je nutno uchovávat mimo dosah dětí a domácích zvířat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů mohou ovlivňovat metabolismus estrogenu a progestinu. Jedná se např. o barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, fenylbutazon, rifampicin, rifabutin, bosentan a některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory izoenzymů P450, naopak vykazují indukující vlastnosti, pokud se užívají současně se steroidními hormony. Metabolismus přípravku může být ovlivněn i rostlinnými přípravky, které obsahují nať třezalky (Hypericum perforatum); ta indukuje některé izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3) i glykoprotein P. Indukcí izoenzymů P450 může dojít ke snížení plazmatických hladin estrogenové složky přípravku SYSTEN SEQUI, což pravděpodobně vyústí v pokles jeho léčebného účinku a neočekávanému krvácení. Po transdermálním podání nedochází k first -pass efektu v játrech, a tak transdermálně aplikovaný estrogen by mohly být induktory enzymů méně ovlivňován, než hormony podané perorálně. Je možné, že indukce těchto izoenzymů povede ke snížení ochranného účinku proti estrogenem vyvolané hyperplazii endometria. Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu. 4.6

Těhotenství a kojení

SYSTEN SEQUI je během těhotenství a kojení kontraindikován. Pokud se během léčby přípravkem SYSTEN SEQUI potvrdí těhotenství, musí být léčba okamžitě přerušena. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích náplastí SYSTEN SEQUI na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy.

4.8

Nežádoucí účinky

4.8.1 Klinické studie Bezpečnost přípravku SYSTEN SEQUI byla hodnocena u 165 žen ve 2 aktivně kontrolovaných klinických studiích. Nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥1% u žen léčených přípravkem SYSTEN SEQUI jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky hlášené ve 3 klinických studiích s incidencí ≥1% u žen léčených

přípravkem SYSTEN SEQUI

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

SYSTEN® CONTI

%

(N=165)

Psychiatrické poruchy

Deprese

5,5

Nervozita

2,4

Úzkost

1,2

Nespavost

3,6

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

7,9

Cévní poruchy

Hypertenze

4,2

Gastrointestinální poruchy

Abdominální bolest

4,9

Abdominální potíže

1,8

Nauzea

2,6

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus

1,2

Erytematozní vyrážka

1,2

Poruchy svalové a kosterní soustvy a pojivové tkáně

Artralgie

2,4

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Menstruační potíže

1,2

Bolest prsů

6,1

Dysmenorea

1,2

Menoragie

3,0

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě aplikace

14,6

Edém

2,4

Únava

1,8

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

3,0

Nežádoucí účinky hlášené ve výše uvedených klinických studiích s incidencí <1% u žen léčených přípravkem SYSTEN SEQUI (N=165) jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené ve 2 klinických studiích s incidencí <1% u žen léčených přípravkem SYSTEN SEQUI Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Karcinom prsu Fibroadenom prsu

Psychiatrické poruchy

Snížení libida Zvýšení libida

Poruchy nervového systému

Poruchy pozornosti Závrať

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Hyperplazie endometria Metrorargie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Další nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem SYSTEN (samostatný estradiol) u žen v postmenopauze jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v 15 klinických studiích (N=2584) u žen léčených přípravkem SYSTEN Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Genitální kandidóza

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Karcinom prsu

Poruchy nervového systému

Závrať Epilepsie

Cévní poruchy

Trombóza

Gastrointestinální poruchy

Průjem Nadýmání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustvy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyrážka v místě aplikace* Pruritus v místě aplikace* Erytém v místě aplikace* Periferní edém

*Známky/příznaky (uvedené ano/ne) získané z 8 klinických studií s přípravek SYSTEN (N=1739

4.8.2 Postmarketing V Tabulce 4 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh při používání estradiolu, za použití následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 a < 1/10) Méně časté (≥ 1/1000 a <1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 a <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000), včetně izolovaných hlášení není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4

Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingu s estradiolem a norethisteronem s frekvencí

stanovenou na základě spontánních hlášení

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Velmi vzácné

Kandidóza

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi vzácné

Karcinom prsu Karcinom endometria

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné

Změny nálady

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné

Cerebrovaskulární příhoda Závrať Migréna

Cévní poruchy

Velmi vzácné

Hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné

Plicní embolie

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné

Abdominální distenze

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Cholelitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Steven-Johnsonův syndrom

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné

Zvětšení prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi vzácné

Erytém v místě aplikace Pruritus v místě aplikace Vyrážka v místě aplikace

4.9

Předávkování

K příznakům předávkování patří nauzea, intermenstruální krvácení, napětí v prsou, křeče v břiše a/nebo nadýmání. Tyto projevy odeznívají po odstranění náplasti.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: SYSTEN SEQUI: Gestageny a estrogeny, sekvenční přípravky, norethisteron a estrogen ATC kód: G03FB05 SYSTEN SEQUI je kombinace transdermálních náplastí matrixového typu s obsahem estradiolu a norethisteron acetátu (sekvenční režim). Aktivním hormonem transdermálních náplastí SYSTEN SEQUI je 17β-estradiol, biologicky nejúčinnější estrogen produkovaný vaječníky. Jeho syntéza v ovariálních folikulech je regulována hormony hypofýzy. Jako všechny steroidní hormony estradiol volně proniká do cílových buněk, kde se váže na specifické makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor poté interaguje s DNA genomu a dochází ke změně transkripční aktivity. To ústí buď v nárůst, nebo pokles syntézy bílkovin a ve změnu buněčných funkcí. Estradiol se během menstruačního cyklu vylučuje v různých množstvích. Děložní sliznice je k estradiolu velmi citlivá, což reguluje proliferaci sliznice během folikulární fáze cyklu a společně s progesteronem indukuje sekretorické změny během luteální fáze. V období menopauzy je sekrece estradiolu nepravidelná a někdy mizí úplně. Nedostatek estradiolu je spojen s příznaky menopauzy jako je vazomotorická nestabilita, poruchy spánku, depresivní stavy, známky vulvovaginální a urogenitální atrofie a s poklesem kostní hmoty. Dále rostou důkazy o zvýšeném výskytu kardiovaskulárních onemocnění spojených s nepřítomností estrogenu. V kontrastu s perorálně podávaným estrogenem, je u transdermální formy estrogenu stimulace syntézy jaterních bílkovin převážně odstraněna. Proto tedy je nedostatek efektu na cirkulaci reninového substrátu, globulinu vázajícího tyroxin, sexuální hormony vázající globulin a globulin vázající kortisol. Podobné koagulační faktory nejsou ovlivněny. Náhradní estrogenová léčba byla shledána účinnou u většiny žen po menopauze v odstranění nedostatku endogenního estrogenu. Bylo prokázáno, že transdermální podání 50 g denně je účinné v léčbě příznaků menopauzy a úbytku kostní hmoty po menopauze. U žen po menopauze SYSTEN SEQUI zvyšuje hladinu estradiolu na časné folikulární hladiny a zároveň významně snižuje výskyt návalů horka, zlepšuje Kuppermanův index a příznivě přispívá ke změnám v cytologii pochvy. Existuje však důkaz, že náhradní estrogenová léčba je spojena se zvýšeným výskytem karcinomu endometria. Existuje však také důkaz, že přidání gestagenu chrání proti estrogenem indukovanému karcinomu endometria. Proto by ženy s intaktní dělohou měly dostávat kombinovanou estrogen/gestagenovou hormonální léčbu. Norethisteron-acetát obsažený v náplastech SYSTEN CONTI, součásti přípravku SYSTEN SEQUI, se rychle hydrolyzuje na norethisteron, syntetický derivát 19-nortestosteronu na 13-methyl gonanové skupině, má vysokou gestagenní účinnost. Transdermální podání norethisteron-acetátu brání estrogenem vyvolané endometriální proliferaci. Léčba kombinací 17 -estradiolem a neorethisteron-acetátem je účinnou terapií nedostatků spojených s menopauzou. Údaje z klinických studií Symptomy estrogenového deficitu

U zdravých žen v postmenopauze ve věku 40 až 65 let byly vazomotorické příznaky po 3 měsících léčby o 80% lepší a o 90% lepší po 1 roce léčby. Krvácivé symptomy V randomizované studii, kde bylo léčeno přípravkem SYSTEN SEQUI 153 žen v postmenopauze po dobu 1 roku (28 denní léčebná perioda), 88% žen pociťovalo krvácení, 6,5% mělo amenorheu a 5% pouze špinilo ( procentuálně více než 100% z důvodu zaokrouhlení). Očekávané pravidelné krvácení mělo 55%. Průměrný počet dní, kdy bylo krvácení, byl 48 v 1 roce. Při léčbě přípravkem SYSTEN SEQUI se krvácivé epizody objevovaly častěji v prvních měsících léčby s rychlým profilem zlepšením krvácivých projevů. Nové uživatelky HRT, nebo ženy, které byly bez hormonální léčby minimálně 2 týdny, pozorovaly absenci krvácení u 33% žen v prvních třech měsících léčby a 54% bylo bez krvácení během měsíce 2 a 3. Pokud byl SYSTEN SEQUI používán ihned po cyklu nebo následně po HRT, pouze 7,5% žen bylo bez krvácení v prvních třech měsících léčby, hlášeno 47% bez krvácení pro měsíc 2 a 3. V průběhu času krvácení ustalo u většiny žen, takže 63% žen z každé skupiny bylo v prvních třech měsících bez krvácení v průběhu 12měsíční léčby přípravkem SYSTEN CONTI. U žen s dobře zvládnutou menopauzou (myšleno 7 let po poslední menstruační periodě) bylo 56% žen bez krvácení v průběhu prvních tří měsíců léčby a 92% bylo bez krvácení během měsíce 10 -12. U >95% žen trvalo krvácení pět dnů nebo méně, a ne více než 2 epizody za čtvrt roku. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol se po perorálním podání z trávicího ústrojí rychle vstřebává, je však extenzivně metabolizován střevní sliznicí i během prvního průchodu játry. Transdermální podání estradiolu postačuje k zajištění systémového účinku. Estradiol je extenzivně distribuován do tělesných tkání, v oběhu se výrazně váže na albumin (přibližně 60 - 65 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně 35 - 45 %). Sérové frakce vázané na protein zůstávají při transdermálním podání estradiolu nezměněny. Estradiol je ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Estradiol je v zásadě metabolizován na farmakologicky méně aktivní estron a jeho konjugáty. Estradiol, estron a estron-sulfát se mohou navzájem přeměňovat a vylučují se do moči ve formě sulfátů a glukuronidů. Kůže metabolizuje estradiol jen v malém rozsahu. Estradiol je ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Ve studii s jednorázovou i opakovanou aplikací náplastí SYSTEN CONTI byl prokázán velmi rychlý nárůst sérové koncentrace estradiolu u postmenopauzálních žen v porovnání s bazální hladinou před započetím léčby (přibližně 5 pg/ml). Za čtyři hodiny po aplikaci dosahovala střední sérová koncentrace estradiolu přibližně 19 pg/ml. Střední vrcholová koncentrace estradiolu v séru přesahující hladinu před léčbou přibližně o 41 pg/ml se ustálila přibližně za 23 hodin po aplikaci. Sérové koncentrace estradiolu zůstaly zvýšeny po 3,5denní aplikační období. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Sérový poločas po odstranění náplasti činil cca 6,6 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Opakovaná aplikace náplastí SYSTEN CONTI vede jen k malé nebo nulové akumulaci estradiolu v systémovém oběhu. Vyšší hladiny v oběhu byly dosaženy pomocí náplasti SYSTEN 50. Systémem náplastí SYSTEN CONTI a SYSTEN 50 je prokazatelně dosaženo koncentrací estradiolu v séru, fyziologických u premenopauzálních žen. Průměrný poměr sérových koncentrací estradiolu a estronu (E2/E1) byl u studovaných postmenopauzálních žen před léčbou nižší než 0,3. V průběhu používání náplastí SYSTEN CONTI se poměr E2/E1 rychle zvýšil a dále se držel na fyziologických hladinách blížících se jedné. Po odstranění náplasti se poměr E2/E1 do 24 hodin vrátil k hodnotám před léčbou. Průměr poměru E2/E1, blížící se jedné se udržoval po celé 3,5denní aplikační období náplasti SYSTEN 50.

Norethisteron-acetát je rychle hydrolyzován na účinný gestagen, norethisteron. Po perorálním podání je norethisteron během prvního průchodu játry extenzivně metabolizován, což snižuje jeho biologickou dostupnost. Transdermální podání norethisteron-acetátu vytváří v systémovém oběhu trvalou a účinnou hladinu norethisteronu. Norethisteron je extenzivně distribuován v tělesných tkáních a vázán v séru na albumin (přibližně z 61 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně z 36 %). Biologický poločas po perorálním podání činí přibližně 6 až 12 hodin a při dlouhodobé léčbě se nemění. Norethisteron je primárně metabolizován v játrech redukcí , -nenasycených ketonových struktur v kruhu A molekuly. Hlavním metabolitem mezi čtyřmi možnými stereoizomerickými tetrahydrosteroidy je patrně 5 -, 3 -hydroxyderivát. Tyto látky se ve formě sulfátových a glukuronidových konjugátů vylučují primárně močí a stolicí. Ve studii s jednorázovou i opakovanou aplikací náplastí SYSTEN CONTI se zvýšily střední sérové koncentrace u postmenopauzálních žen v průběhu jednoho dne na střední hladinu rovnovážného stavu přibližně 199 pg/ml. Střední sérové koncentrace norethisteronu v rovnovážném stavu pohybující se od přibližně 141 do 224 pg/ml se při opakované aplikaci udržovaly po celé 3,5denní aplikační období. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Sérový poločas estradiolu po odstranění náplasti činil přibližně 15 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Jak bylo možno očekávat i dle údajů transdermální aplikace většiny léčiv, bylo zvýšení koncentrací norethisteronu v séru po opakované aplikaci náplastí pouze přechodné a omezené. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Estradiol a norethisteron-acetát, které se v klinické praxi široce používají po mnoho let, jsou předmětem monografií ve většině lékopisů, mají dobře zavedené léčebné použití, uznanou účinnost a přijatelnou hladinu bezpečnosti. Estradiol je přirozeně se vyskytující estrogen u lidí i zvířat. Ethinylestradiol (EE) je široce používaný syntetický estrogen, velice podobný estradiolu co do estrogenní účinnosti, ale se silnějším účinkem, a proto potenciálně vyšší toxicitou než estradiol. Akutní toxicita byla sledována u myší, laboratorních potkanů a psů. U potkanů byly hodnoty LD50 stanoveny na 5,3 g/kg u samců a 3,2 g/kg u samic. U psů po jednorázové dávce až do 5,0 g/kg nebyla pozorována úmrtnost. Tyto dávky představují přibližně 50 000 až 78 000násobek navržené klinické dávky. V dlouhodobých studiích a studiích karcinogenity estrogenů u hlodavců bylo pozorováno zvyšování farmakologického účinku. V dlouhodobých studiích toxicity jsou důležité rozdíly hormonální regulace a metabolismu mezi jednotlivými druhy. Proto je při extrapolaci studií na zvířatech pro lidi nutno vzít v úvahu mezidruhové rozdíly. Estradiol neindukuje chromozomové aberace v buňkách kostní dřeně myší léčených in vivo. U léčených křečků byly v DNA ledvin nalezeny neobvyklé nukleotidy. V lidských buňkách in vitro dochází k indukci mikronukleů ale nikoli aneuploidů, chromozomálních aberací nebo výměně sesterských chromatid. V buňkách hlodavců dochází k indukci aneuploidů a neplánované syntéze DNA, ale nebyla pozorována mutagenita a nedošlo k indukci štěpení řetězců DNA nebo výměně sesterských chromatid. Estradiol nebyl mutagenní pro bakterie. Existuje několik studií prezentujících embryotoxické účinky estronu u laboratorních potkanů a myší a na dávce závislé snížení fertility u laboratorních potkanů. Tyto účinky evidentně souvisí s hormonálním působením. Norethisteron-acetát (NET) je rychle hydrolyzován na aktivní gestagen, norethisteron. Studie akutní toxicity neprokázaly zjevnou toxicitu. Po opakovaném podání ve střednědobých a dlouhodobých studiích u myší (1,5 roku), psů (7 roků) a opic (10 roků) vykazují výsledky typické hormonální

účinky. Ve studiích zaměřených na perinatální a postnatální období u laboratorních potkanů bylo shledáno zpomalení růstu F1 generace. Embryotoxicita, avšak nikoli teratogenita, se projevila u králíků nebo laboratorních potkanů v dávkách 1,4 - 3,5 mg/kg. Studie krátkodobé a střednědobé toxicity při různých poměrech NET : EE byly provedeny u myší, potkanů a psů. Vypočítané hodnoty LD50 byly velmi vysoké (g/kg), což naznačuje velmi nízkou toxicitu. Ve studii střednědobé (14denní) toxicity u potkanů nebyla po dávkách 250krát přesahujících navrhovanou humánní dávku pozorována žádná poškození, která by bylo možno přisoudit testovaným látkám s výjimkou velmi slabé hyperplazie endometria u nejvyšších testovaných dávek. V dalších studiích střednědobé toxicity u potkanů (30denní) a psů (8denní) se neprojevily žádné příznaky látkou vyvolané toxicity. Dlouhodobé studie u různých druhů (2leté u potkanů, 1,5roční u myší, 7leté u samic psů, 10leté u samic opic) ukázaly typické zvýšení farmakologických účinků hormonálních steroidů. U potkanů byla pozorována vyšší incidence na dávce závislých hepatomů; u myší nárůst nádorů hypofýzy; u psů vyšší výskyt neoplazií prsu, alopecie, změněná fyziologie genitálu a změna některých krevních parametrů; u opic nebyly žádné známky látkou vyvolané toxicity nebo mortality. Karcinom přechodných buněk močového měchýře při vysoké dávce u myši a nemetastazující karcinom močového měchýře u dvou psů léčených vysokými dávkami NET : EE se považuje za druhově specifický, protože z dlouhodobého použití u lidí neexistují žádné náznaky podobného chování. Další toxikologické studie systému SYSTEN SEQUI zahrnují testování lokální kožní snášenlivosti na králících a kožní senzibilizace na morčatech. Studie prokázaly, že SYSTEN CONTI způsobuje mírné lokální podráždění kůže. Je známo, že při testování na králících dochází v porovnání s člověkem k nadměrné iritaci. SYSTEN CONTI se projevuje jako slabý senzibilizátor u morčat. Zkušenosti klinické studie, kdy byly náplasti používány déle než rok, neprokázaly klinicky relevantní schopnost senzibilizace u člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan, pegoterát. 6.2

Inkompatibility

Na kůži v místě aplikace náplasti se nesmějí nanášet žádné krémy, tělová mléka nebo zásypy vzhledem k možné interferenci s adhezivními vlastnostmi náplastí. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Každý transdermální systém v zataveném sáčku (Surlyn/Al/PE/papír), krabička. Velikost balení: 8 náplastí v jednom balení (4x SYSTEN 50, 4x SYSTEN CONTI).

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Nepoužité náplasti je zapotřebí vrátit do lékárny k bezpečné likvidaci. Použité náplasti lze likvidovat s komunálním odpadem mimo dosah dětí. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/584/99-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8. 9. 1999 / 14.1.2009 10.

DATUM REVIZE TEXTU

13.6.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SYSTEN SEQUI, transdermální náplast estradiolum hemihydricum, norethisteroni acetas 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Systen 50 Jedna náplast obsahuje estradiolum hemihydricum 3,2 mg (s uvolňováním 50 μg/24 h). Systen Conti Jedna náplast obsahuje estradiolum hemihydricum 3,2 mg (s uvolňováním 50 μg/24 h) a norethisteroni acetas 11, 2 mg (s uvolňováním 170 µg/24 h). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktoman, pegoterát. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

transdermální náplast 8 náplastí: 4 náplasti Systen 50 4 náplasti Systen Conti 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

transdermální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

2

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Léčebná náhrada hormonů

TÝDEN 1 Označte prosím zvolenou kombinaci PO/ČT

ÚT/PÁ

ST/SO

ČT/NE

PÁ/PO

SO/ÚT

NE/ST

TÝDEN 2 Označte prosím zvolenou kombinaci PO/ČT

ÚT/PÁ

ST/SO

ČT/NE

PÁ/PO

SO/ÚT

NE/ST

TÝDEN 3 Označte prosím zvolenou kombinaci PO/ČT

ÚT/PÁ

ST/SO

ČT/NE

PÁ/PO

SO/ÚT

NE/ST

TÝDEN 4 Označte prosím zvolenou kombinaci PO/ČT

ÚT/PÁ

ST/SO

ČT/NE

PÁ/PO

SO/ÚT

NE/ST

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do (EXP) 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

56/584/99-C

3

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. (BN): Datum výroby (MFD): 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Systen Sequi

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU SÁČEK 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Systen 50 estradiolum hemihydricum 3,2 mg (s uvolňováním 50 μg/24 h) Systen Conti estradiolum hemihydricum 3,2 mg (s uvolňováním 50 μg/24 h) norethisteroni acetas 11, 2 mg (s uvolňováním 170 µg/24 h) 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

transdermální náplast 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. (BN): d. výr. (MFD): 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 transdermální náplast 6.

JINÉ

Janssen-Cilag J-C 2009