Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls225334/2011 a sukls225337/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

SYSTEN 25, transdermální nápalast SYSTEN 50, transdermální nápalast

estradiolum hemihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je SYSTEN a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SYSTEN používat

3.

Jak se SYSTEN používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak SYSTEN uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE SYSTEN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Systen je systém transdermálních náplastí s obsahem přirozeného hormonu skupiny estrogenů zvaného estradiol. Léčivá látka je v náplasti rovnoměrně rozložena a kůží se pomalu vstřebává do krevního oběhu. Systen se používá k hormonální náhradě (v rámci hormonální substituční léčby) při léčbě příznaků klimakteria (přechodu), které jsou způsobeny sníženou tvorbou přirozených estrogenů. Systen může být použit také k preventivní léčbě osteoporózy, pokud u Vás dochází ke zvýšenému riziku zlomenin způsobených osteoporózou (řídnutím kostí), a nemůžete být léčena jiným způsobem, nebo se jiná léčba ukázala jako neúčinná. Váš lékař by měl spolu s Vámi posoudit všechny pro Vás vhodné možnosti. U žen, kterým nebyla chirurgicky odstraněna děloha, by měla být léčba doplněna o další hormon - gestagen k předcházení zbytnění a zhoubnému bujení děložní sliznice. Co je klimakterium (přechod)? Estrogeny jsou přirozené hormony vytvářené ve vaječnících po celé plodné období života ženy. Funkce vaječníků ustává, až zcela vyhasne v období přechodu. Estrogeny plní v těle ženy mnoho funkcí, jsou např. zodpovědné za pohlavní vývoj a řízení menstruačního cyklu. Postupný pokles tvorby a vylučování estrogenů v období přechodu, které může trvat několik let, způsobuje obtíže různého druhu. Jedná se zejména o návaly horka, noční pocení, změny nálady, dále o místní poševní příznaky jako suchost a pálení, které mohou vést k nepříjemnému nebo bolestivému pohlavnímu styku. Dochází rovněž ke zvýšené ztrátě kostní hmoty, což nakonec vede k řídnutí kostí (osteoporóze). Snížení hladiny estrogenů je rovněž výsledkem chirurgického odstranění vaječníků, které může být provedeno zároveň s odnětím dělohy a může také způsobovat uvedené obtíže.

Jak Systen účinkuje? Při použití náplastí Systen se zvyšuje množství estrogenů na úroveň obvyklou u menstruujících žen v období plnohodnotné činnosti vaječníků. Účinné dávky estrogenu v krvi je dosaženo za 4 hodiny po nalepení náplasti a účinek přetrvává po 3 – 4 dny, poté musí být náplast vyměněna. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE SYSTEN POUŽÍVAT

Nepoužívejte Systen -

jestliže jste alergická (přecitlivělá) na estradiol nebo na kteroukoli další složku přípravku Systen;

-

jestliže trpíte zhoubnými nádory prsu nebo dělohy, nebo jinými nádory podléhajícími vlivu estrogenů;

-

v případě, že trpíte děložním krvácením neobjasněné příčiny;

-

v těhotenství nebo období kojení;

-

v případě, že trpíte závažným jaterním nebo ledvinovým onemocněním;

-

v případě, že trpíte trombózou (tvorbou krevních sraženin v oběhu) nebo zánětem žil;

-

v případě, že trpíte nebo jste trpěla žilními sraženinami v dolních končetinách nebo na jiných místech (hlubokou žilní trombózou) nebo žilními sraženinami putujícími do plic nebo jiné části těla (embolií);

-

v případě, že máte nebo jste prodělala mozkovou příhodu nebo infarkt myokardu.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Systen je zapotřebí -

jestliže jste prodělala některé z následujících onemocnění, informujte před zahájením léčby svého lékaře: mozková mrtvice, srdeční záchvat, žloutenka, cukrovka, vysoký krevní tlak, závažnější jaterní, ledvinové nebo srdeční poruchy, onemocnění prsů nebo výskyt nádorového onemocnění prsů v rodině.

-

jestliže trpíte epilepsií (padoucnicí).

-

jestliže trpíte porfyrií (metabolickou poruchou krve).

-

jestliže trpíte nezánětlivým onemocněním děložní sliznice (endometriózou), je zapotřebí doplnit léčbu o hormon gestagen. Kombinovaná léčba snižuje riziko zbytnění a zhoubného bujení děložní sliznice.

- jestliže máte vysoký krevní tlak - jestliže máte migrény nebo trpíte silnými bolestmi hlavy

­ Je důležité, abyste se před zahájením hormonální léčby podrobila lékařskému vyšetření a aby lékař

posoudil onemocnění prodělaná v minulosti i ve Vaší rodině.

­ Z některých údajů vyplývá, že dlouhodobá hormonální léčba může u žen po přechodu zvyšovat

riziko zhoubných nádorů prsu, toto riziko stoupá s délkou užívání. Měla byste se poradit se svým lékařem, jak dlouho můžete hormonální léčbu podstupovat. Dle odhadu jsou nádory prsu u žen ve věku 50 až 64 let, které hormonální substituční léčbu nepodstupují, shledány přibližně u 32 z 1 000 žen. U žen stejného věku, které hormonální substituční léčbu podstupují, činí navýšení počtu případů nádorů prsu u léčby kombinované s gestageny o 6 případů po pěti letech a o 19 případů po 10 letech léčby na 1 000 žen a u léčby samotnými estrogeny o 1,5 případu po pěti letech a 5 případů po 10 letech léčby. Toto riziko se však vrací k původním hodnotám během několika (nejdéle pěti) let po ukončení léčby a není závislé na věku, kdy byla léčba zahájena (v rozmezí 45 – 65 let). Máte-li obavy z rizika vzniku nádorů prsu, poraďte se o riziku a přínosu hormonální substituční léčby se svým lékařem.

­ Pokud jste nepodstoupila chirurgické odstranění dělohy, může užívání samotných estrogenů zvýšit

riziko zbytnění a zhoubného bujení děložní sliznice. Lékař Vám proto předepíše i další hormon, gestagen, který toto riziko snižuje.

­ Po dobu používání náplastí Systen byste se měla podrobovat pravidelným lékařským kontrolám. ­ Po prodělané mozkové mrtvici nebo srdečním infarktu lze Systen používat, pokud o tom rozhodne

Váš lékař, který však bude za těchto okolností pravidelně kontrolovat Váš zdravotní stav. Riziko onemocnění srdečních cév může být v prvním roce hormonální substituční léčby mírně zvýšeno.

Poslední vědecká zjištění dokazují, že hormonální substituční léčba riziko postižení cévní mozkovou příhodou mírně zvyšuje. Pravděpodobnost postižení cévní mozkovou příhodou se zvyšuje s věkem a v případě vysokého krevního tlaku, kouření, nadměrného požívání alkoholu nebo nepravidelného srdečního rytmu.

­ U všech žen se může vzácně vyskytnout stav neprůchodnosti žil dolních končetin, plic nebo jiné

části těla (tromboembolie). Bylo zjištěno, že riziko žilní tromboembolie je u žen podstupujících hormonální substituční léčbu 2 - 3x vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstupují. Pravděpodobnost tvorby krevních sraženin je v souvislosti s hormonální substituční léčbou mírně zvýšena, zejména jestliže:

trpíte nadměrnou hmotností, jste prodělala žilní trombózu nebo plicní embolii, těmito poruchami trpěli Vaši příbuzní, nejste schopna delší dobu pohybu, trpíte těžkým poraněním nebo jste prodělala závažnou operaci.

Pokud se Vás některý z těchto údajů týká, poraďte se s lékařem, zda můžete Systen používat. Pokud čekáte na plánovanou operaci spojenou s následným snížením pohyblivosti, poraďte se s lékařem. Přibližně čtyři až šest týdnů před operací budete muset používání náplastí Systen ukončit. Pokud se u Vás objeví během léčby přípravkem Systen varovné příznaky svědčící o vzniku krevní sraženiny, např.

vykašlávání krve, neobvyklé bolesti nebo otoky horních i dolních končetin, bolesti nebo pocit tíže v hrudníku, náhlá dýchavičnost, mdloba,

náplast neprodleně odstraňte a vyhledejte lékaře. Důvody pro přerušení používání přípravku Systen - žloutenka nebo zhoršení funkce jater - výrazné zvýšení krevního tlaku - silné nebo migrenózní bolesti hlavy - těhotenství Jestliže se u Vás vyskytly výše uvedené stavy, přestaňte používat Systen a informujte o tom svého

lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některá léčiva mohou snižovat účinek náplastí Systen, např. barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, fenylbutazon, rifampicin, rifabutin, bosentan, nevirapin a efavirenz. Ke snížení účinku může rovněž dojít při současném užívání přípravků obsahujících léčivou rostlinu třezalku tečkovanou. Pokud užíváte léky na epilepsii, může být nezbytné, aby Vám lékař upravil jejich dávkování. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Systen není určen pro použití v době těhotenství nebo kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Údaje o účincích náplasti Systen na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy, ovlivnění se nepředpokládá.

3.

JAK SE SYSTEN POUŽÍVÁ

Vždy používejte Systen přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Kolik náplastí máte používat a jak často? Doporučené dávkování platí pro Systen, pokud lékař nerozhodne jinak. Každá náplast obsahuje zásobu estrogeno - estradiolu na několik dní. K zajištění plynulého dávkování se musejí náplasti vyměňovat ve tří až čtyřdenních intervalech. Pro snazší zapamatování výměny náplastí dodržujte stále stejné dva dny v týdnu. Znamená to, že jednu náplast budete mít nalepenou tři dny a další čtyři dny. Nalepíte-li první náplast např. v pondělí, vyměňte ji ve čtvrtek a potom opět příští pondělí. Můžete stanovit určité dva dny podle tabulky, počínaje prvním dnem použití:

Pokud přilepíte první náplast v (ve)

Vyměňte ji v (ve)

A opět ji vyměňte v (ve)

Pondělí

Čtvrtek

Pondělí

Úterý

Pátek

Úterý

Středu

Sobotu

Středu

Čtvrtek

Neděli

Čtvrtek

Pátek

Pondělí

Pátek

Sobotu

Úterý

Sobotu

Neděli

Středu

Neděli

Pro lepší zapamatování si své zvolené „dva náplasťové dny“ poznamenejte takto: Po

Út

Stř

Čt

Pá

So

Ne

Čt

Pá

So

Ne

Po

Út

Stř

Jak náplast nalepit? Náplast nalepte na čistou, suchou kůži, ne však na jizvu, mateřské znaménko nebo jinou nepravidelnost pokožky. Nenalepujte náplast do míst, která jste právě ošetřila krémem, pleťovým mlékem nebo zásypem. Náplast je třeba nalepit ihned po vyjmutí z obalu a postupovat přesně dle návodu: (a) Obal náplasti roztrhněte podél dvou hran, v místě zářezu tvaru „V“. Náplast vyjměte. (b) Náplast přidržte adhezivní (lepivou) plochou směrem k sobě, jemně ji ohněte a oddělte jednu polovinu fólie. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti, protože by se náplast nemusela řádně přilepit. (c) Obnaženou polovinu náplasti nalepte na kůži, odstraňte druhou polovinu fólie a přitlačte ke kůži zbylou část náplasti. (d) Přilepenou náplast přitlačte dlaní, aby náplast ke kůži pevně přilnula. (e) Při odstranění náplasti odlepte okraj náplasti a náplast jemně stáhněte. (f) Zbytky lepidla, které mohou ulpět na kůži, lze po sejmutí náplasti odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. Kam náplast nalepovat? Náplasti nalepujte na neochlupenou kůži níže pasu. Většina žen dává přednost lepení náplastí na stehna nebo hýždě. Nikdy nenalepujte náplast na prsa nebo do jejich blízkosti. Náplasti mohou být umístěny pod oblečením, avšak nikoli pod pružnými stahujícími gumami. Náplast nenalepujte na stejné místo dvakrát po sobě.

Co když se náplast odlepí? Nalepte novou náplast ze stejného balení a nadále vyměňujte náplasti v obvyklé dny. Jestliže jste zapomněla použít Systen Vyměňte náplast, co nejdříve a nadále vyměňujte náplasti v obvyklé dny. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Odpovědi na všeobecné otázky týkající se náplastí Můžete se mýt, koupat nebo sprchovat jako obvykle? ANO, ale v případě uvolněných okrajů náplasti se nedrhněte příliš intenzivně. Můžete jít s náplastí plavat? ANO, náplast by se neměla poškodit. Můžete cvičit a sportovat? ANO, ale nenalepujte náplast do míst pod těsným oblečením nebo pasem. Můžete se s náplastí opalovat? ANO, ale chraňte náplast před přímým sluncem. Co dělat v případě alergie (přecitlivělosti)? Přecitlivělost k náplasti je vzácná. Pokud se však nějaká reakce přecitlivělosti dostaví, poraďte se, prosím, s lékařem. Působí náplast jako antikoncepce? NE, hladiny hormonů poskytované náplastmi jsou příliš nízké a nechrání proti otěhotnění. Ačkoli se u žen v období přechodu stále snižuje riziko otěhotnění, je zapotřebí zachovávat běžná opatření pro pohlavní styk. V případě pochybností se poraďte s lékařem. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Systen nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat s určitými četnostmi, které jsou definovány následovně:

velmi časté: postihují více než 1 uživatele z 10

časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000

vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000

velmi vzácné: postihují méně než 1 uživatele z 10 000

není známo: četnost nemohla být z dostupných údajů stanovena.

Velmi časté - svědění a vyrážka v místě nalepení náplasti. Časté - depresivní nálada, bolest hlavy, migréna, závratě, bolest břicha, průjem, nevolnost, svědění,

vyrážka, bolesti kloubů, bolest prsů, děložní krvácení.

Méně časté - kvasinkové onemocnění pochvy, alergické reakce, bušení srdce, nadýmání, bolesti svalů, zvětšení

prsů, bolestivá menstruace, bolest a zčervenání v místě nalepení, otok v místě nalepení, zvýšení hmotnosti.

Vzácné - karcinom prsu, epilepsie, trombóza, zvětšení břicha, tvorba žlučových kamenů. Není známo - karcinom endometria, cévní mozková příhoda, hluboká žilní trombóza, plicní embolie, angioedém.

Dále se mohou vyskytnout i nádory vaječníků a děložní sliznice. Poslední vědecké poznatky svědčí o tom, že u žen, které užívají po nejméně 5 až 10 let hormonální náhradu obsahující pouze estrogen, a jimž byla odstraněna děloha, může být riziko zhoubných nádorů vaječníků o něco vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstoupily. Pro všechny přípravky hormonální substituční léčby je při dlouhodobém užívání zřejmé nadměrné riziko zhoubných nádorů prsu. Toto riziko se po přibližně pěti letech po ukončení léčby navrací k počátečním hodnotám. V závislosti na dávce estrogenu a délce léčby samotnými estrogeny je riziko zhoubných nádorů děložní sliznice vyšší než u žen, které tuto léčbu nepodstoupily. Toto riziko může být sníženo přidáním gestagenu a zkrácením doby léčby. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK SYSTEN UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí a domácích zvířat, což platí i pro použité náplasti. Systen nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za “Použ. do:”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužívejte Systen, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek snížené jakosti, nebo když ochranný sáček netěsní. Použité náplasti přeložte a likvidujte s komunálním odpadem mimo dosah dětí. Náplasti nesplachujte do toalety. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co SYSTEN obsahuje - Léčivou látkou je estrogen estradiolum hemihydricum. Každá náplast Systen 25 obsahuje 1,6 mg

hemihydrátu estradiolu a během 24 hodin se z náplasti uvolní 25 µg estradiolu. Každá náplast Systen 50 obsahuje 3,2 mg hemihydrátu estradiolu a během 24 hodin se z náplasti uvolní 50 µg estradiolu.

- Pomocnými látkami jsou

adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan a

pegoterát.

Jak Systen vypadá a co obsahuje toto balení Systen jsou průsvitné náplasti čtvercového tvaru se samolepící vrstvou, pomocí které se náplast přilepí na kůži. Každá náplast je zatavena do ochranného sáčku.

Náplast Systen 25 je označena „CE 25“ a má plochu 8 cm2. Náplast Systen 50 je označena „CE 50“ a má plochu 16 cm2. V jednom balení je 8 náplastí. Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag s.r.o, Praha, Česká republika Výrobce Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgie Tato příbalová informace byla naposledy schválena 13.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls225334/2011 a sukls225337/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SYSTEN 25 SYSTEN 50 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SYSTEN je transdermální léčebný systém. SYSTEN 25 estradiolum hemihydricum 1,6 mg, povrch náplasti: 8 cm , uvolňování: 25 μg estradiolu za 24 hodin SYSTEN 50 estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm , uvolňování: 50 μg estradiolu za 24 hodin Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast. Transdermální jemná vícevrstevná měkká náplast složená z bezbarvé krycí fólie s potiskem „CE 25“, resp. „CE 50“, na vnější straně, na vnitřní straně lepicí bezbarvá neprůhledná vrstva obsahující léčivou látku (8 cm2, 16 cm2), snímatelná čtvercová ochranná vrstva. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hormonální substituční léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen po menopauze nebo chirurgickým výkonem vyvolaných menopauzálních příznaků, např. vazomotorických poruch (návalů horka) a urogenitální atrofie. U žen s intaktní dělohou musí být používán gestagen jako adjuvantní léčba k prevenci endometriální hyperplazie a karcinomu.

Preventivní léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem fraktur, pokud ženy netolerují jiné léčivé přípravky určené pro léčbu osteoporózy nebo pokud jsou tyto přípravky kontraindikovány.

4.2 Dávkování a způsob podání 4.2.1 Dávkování 4.2.1.1 Dospělí Léčebné transdermální náplasti SYSTEN se aplikují 2x týdně, jednotlivé náplasti je nutné vyměňovat po 3 - 4 dnech v rámci třítýdenního cyklu následovaného sedmidenní terapeutickou pauzou, kdy může nastat vaginální krvácení.

U žen po hysterektomii nebo v případě závažné manifestace syndromu deficience estrogenů během terapeutické pauzy může být vhodná kontinuální léčba. Substituční léčba se obvykle zahajuje náplastí SYSTEN 50. V případě potřeby se dávka upravuje v závislosti na příznacích možného předávkování nebo naopak nedostatečného účinku podané dávky estrogenu. Pro udržovací léčbu se užívá nejnižší účinná dávka. Dávky v náplasti SYSTEN 50 jsou účinné při preventivní léčbě osteoporózy. Dávka podávaná náplastí SYSTEN 25 není při preventivní léčbě osteoporózy postačující. Dosud není k dispozici dostatek údajů pro dávkování u pacientek s těžkým poškozením jaterních nebo ledvinových funkcí. K zahájení i pro udržování léčby postmenopauzálních příznaků by měla být používána nejnižší účinná dávka. Přípravek by měl být používán pouze po dobu, kdy přínos ze zmírnění závažných příznaků převýší riziko hormonální terapie. U žen s dělohou je doporučena adjuvantní léčba gestageny:

posledních 10 - 14 dní kalendářního měsíce během kontinuální léčby náplastí SYSTEN

nebo posledních 10 - 12 dní (např. zahájení 8. nebo 10. den cyklu) 21denního cyklu během léčby náplastí SYSTEN.

V případě předchozí diagnózy endometriózy je zapotřebí posoudit adjuvantní léčbu gestageny také u žen po hysterektomii. Po zahájení léčby progesteronem se obvykle dostaví vaginální krvácení. 4.2.1.2 Děti Náplasťový systém SYSTEN není určen dětem. 4.2.1.3 Starší ženy Dosud není k dispozici dostatek údajů týkajících se použití přípravku SYSTEN ženami od 65 let. 4.2.2 Způsob podání Náplast se přikládá na čistou, suchou, zdravou, neporušenou kůži trupu od pasu dolů. Krémy, tělová mléka nebo zásypy mohou narušovat adhezivní vlastnosti náplasti. Náplast se nesmí nalepovat na prsa nebo do jejich blízkosti. Místo aplikace je zapotřebí pravidelně střídat tak, aby mezi nalepením na stejné místo byl zachován alespoň týdenní interval. Zvolená oblast kůže nesmí být poškozená nebo podrážděná, je nutné se vyhýbat rovněž oblasti pasu, kde by mohla být náplast poškozována silným třením. Náplast je zapotřebí přiložit bezprostředně po vyjmutí ze sáčku, nejprve odstranit jednu část ochranné fólie a od okrajů ke středu přilepit obnaženou část adhezivní plochy na vybrané místo tak, aby se náplast nesvraštila. Pak odstranit druhou část ochranné fólie a náplast nalepit čerstvě odkrytou adhezivní plochou, opět s ohledem na vyloučení zkrabacení náplasti. Lehkým přitlačením dlaní se náplast zahřeje na teplotu kůže a pevně přilne. Pacientka se nesmí dotýkat prsty adhezivní části náplasti. Pokud by se náplast odlepila, měla by být neprodleně nalepena nová, avšak nadále je zapotřebí zachovat původně plánovaný den výměny. Při koupání nebo sprchování není nutné náplast odstraňovat. Doporučuje se však náplast odstranit před použitím sauny a poté nalepit náplast novou.

Pokud zapomene pacientka vyměnit náplast, měla by tak učinit co nejdříve, jakmile si vzpomene. Následující náplast se vymění v plánovaném dni pro výměnu. Zapomenutí výměny náplasti může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění.

Při odstraňování náplasti se uvolní okraj a náplast se z kůže jemně strhne (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Zbytky lepivé hmoty náplasti, které mohou ulpět na kůži, lze odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Známý nebo v anamnéze uváděný karcinom prsu.

Známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní nádory (např. nádor endometria) nebo jiné maligní nádory (např. atypická neléčená hyperplazie endometria).

Diagnosticky neobjasněné krvácení z pohlavních orgánů.

Neléčená hyperplazie endometria.

Těhotenství a kojení.

Akutní jaterní onemocnění nebo jaterní onemocnění v anamnéze před tím, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu. .

Aktivní nebo nedávno proběhlé žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza, plicní embolie).

Známé příznaky tromboflebititdy.

Akutní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. mozková příhoda, infarkt myokardu).

Porfyrie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se doporučuje provést důkladné všeobecné a gynekologické vyšetření. Je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Při výskytu opakovaného krvácení z průniku, nevysvětleného vaginálního krvácení a změn na prsou je nutné provést další vyhodnocení. Před zahájením dlouhodobé léčby je nutno pečlivě zhodnotit poměr prospěchu vzhledem k riziku. Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky. Důkazy týkající se rizik spojených s používání HRT v postmenopauze jsou limitované. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však bilance přínosů a rizik pro tyto ženy může být příznivější, než u starších žen. Lékařské vyšetření Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje získat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně. Ženy by měly být poučeny o tom, že jakékoli změny prsou by okamžitě měly hlásit svému lékaři. Pravidelná vyšetření včetně mamografie by měla

být prováděna v souladu se současnými platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky. Stavy vyžadující dohled Pokud se objeví kterýkoli z následujících stavů, nebo byl zaznamenán v minulosti, a/nebo byl přítomen během těhotenství či předchozí hormonální terapii, musí být pacientka pečlivě sledována. Je zapotřebí vzít na vědomí, že tyto stavy se mohou znovu objevit nebo se mohou zhoršit během léčby přípravkem SYSTEN. Jedná se o následující stavy:

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza;

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz dále);

Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně

Hypertenze

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

Diabetes mellitus s nebo bez cévního poškození

Cholelitiáza

Migréna nebo těžké bolesti hlavy

Systémový lupus erythematodes

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

Epilepsie

Astma

Otoskleróza

Dědičný angioedém

Mastopatie

Stavy, které vyžadují monitorování během léčby estrogeny:

Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Srdeční nebo renální nedostatečnost by měla být

důkladně sledována.

Jaterní poruchy nebo mírné zhoršení funkce jater Žloutenka v anamnnéze Preexistující hypertriglyceridemie. Během léčby estrogeny byly hlášeny vzácné případy

výrazného vzestupu hladin triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě.

Důvody okamžitého vysazení léčby: Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

Výrazné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Těhotenství

Endometriální hyperplazie Riziko endometriální hyperplazie a karcinomu se zvyšuje, jsou-li samotné estrogeny podávány po delší dobu ženám s dělohou (viz bod 4.8). Až 3násobné riziko karcinomu endometria bylo stanoveno u estrogenové terapie u žen s dělohou po dobu 1 až 5 let a přetrvávalo několik let po ukončení léčby estrogeny (odvozeno od rizika u žen ve věku 50 let). Ke snížení rizika, nikoli k jeho eliminaci, je doporučeno kombinovat estrogenovou léčbu s gestagenem na nejméně 12 - 14 dní cyklu u žen s intaktní dělohou. Ačkoli léčba progesteronem minimálně 10 dní cyklu redukuje riziko endometriální hyperplasie, které může být předchůdcem karcinomu endometria, je doporučeno 12 -14 dní cyklu k maximalizaci endometriální ochrany. U takovýchto sekvenčních estrogen/estrogen + gestagenních režimů dochází u většiny žen k pravidelnému krvácení.

U žen s dělohou, které netolerují progesteron, může být zvážena léčba neoponovaným estrogenem, je však doporučeno dlouhodobé sledování, které může zahrnovat endometriální biopsii, aby se vyšetřila příčina krvácení z průniku nebo špinění. Během prvních měsíců léčby se může vyskytnout intermenstruální krvácení nebo špinění. Dojde-li k výskytu intermenstruálního krvácení nebo špinění po delší době léčby nebo pokračuje po jejím vysazení, je nutné vyšetřit příčinu. Vyšetření může vyžadovat endometriální biopsii za účelem vyloučení možnosti endometriálních malignit. Stimulace neoponovanými estrogeny může vést k pre-maligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Z tohoto důvodu je zapotřebí u žen, u kterých byla provedena hysterektomie z důvodu endometriózy, posoudit doplnění substituční léčby estrogeny o gestagen, pokud je prokázána reziduální endometrióza. Endometriální bezpečnost pro náplasti > 50 µg/den s přidáním progesteronu nebyla prokázána. Karcinom prsu

Souhrnné důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen, které užívaly kombinaci estrogenu s progesteronem a možné riziko také u čistě estrogenové HRT, které je závislé na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women´s Health Initiative study WHI) a epidemiologické studie, včetně studie Milion Women Study (MWS), objevily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících několik let estrogeny, estrogeny v kombinaci s progesterony nebo s tibolonem v HRT (viz bod 4.8). Pro všechny HRT je riziko zvýšené během několika let od zahájení léčby a dále se zvyšuje s dobou trvání, ale vrací se na základní úroveň po několika (maximálně pěti) letech od ukončení léčby. Ve studii MWS bylo relativní riziko karcinomu prsu u terapie konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší v případech, kdy byl přidán progesteron, buď už kontinuálně nebo sekvenčně, a to nezávisle na typu použitého progesteronu. Nic nenasvědčuje tomu, že by se lišilo riziko u různých způsobů podání. Ve studii WHI byla kontinuální kombinovaná léčba konjugovanými koňskými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (CEE + MPA) spojena se vznikem karcinomů prsu, které byly mírně větší a častěji měly místní uzlinové metastázy, než tomu bylo ve skupině s placebem. HRT, obzvláště kombinovaná léčba estrogen-progesteron, zvyšuje hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsu. Samostatná léčba estrogeny Klinická studie WHI nenalezla zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly čistě estrogenovou HRT. V pozorovacích studiích bylo mnohem častěji hlášeno nepatrně vyšší riziko karcinomu prsu, než jaké bylo zjištěno u žen při používání kombinace estrogenu s progesteronem. Mimořádné riziko bylo zřejmé během několika let používání a vrátilo se k normálu během několika (nejčastěji pěti) let po ukončení léčby. HRT, zvláště pak kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem zvyšovala hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsů.

Karcinom ovaria Karcinom ovaria je mnohem vzácnější, než karcinom prsu. Dlouhodobé používání (alespoň 5 až 10 let) čistě estrogenové HRT u žen po hysterektomii, bylo v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem karcinomu ovaria. Některé studie, včetně studie WHI naznačovaly, že dlouhodobé používání kombinované HRT může znamenat stejné nebo nepatrně nižší riziko. Žilní tromboembolie HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vývoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a epidemiologických studiích se ukázalo, že riziko je 2 - 3x vyšší u pacientek v porovnání s ženami, které HRT neužívají. U žen neužívajících HRT je stanoveno, že počet případů VTE, které se objeví během 5 let, je cca 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 lety a 8 z 1 000 žen mezi 60 - 69 lety. Odhaduje se, že počet případů VTE u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se zvýší o 2 až 6 (průměrně 4) na 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a o 5 až 15 případů (průměrně 9) na 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během 1. roku užívání. Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE zahrnují výskyt VTE v osobní nebo rodinné anamnéze, těžkou obezitu (BMI 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). U výskytu varikózních žil nepanuje shoda o jejich možném vlivu na VTE. U pacientek s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Je nutné prověřit výskyt osobního nebo rodinného tromboembolismu v anamnéze nebo opakujících se spontánních potratů, aby byla vyloučena trombofilická predispozice. Dokud nejsou trombofilické faktory důkladně vyšetřeny nebo není zahájena antikoagulační léčba, je HRT kontraindikována. U žen s antikoagulační léčbou je nutné důsledně posoudit přínos HRT oproti jejímu riziku. Riziko VTE může být dočasně zvýšeno delší nepohyblivostí, závažným úrazem nebo rozsáhlým chirurgickým výkonem. Za účelem prevence pooperační VTE je nutno, jako u všech pacientů po operaci, věnovat důslednou pozornost profylaktickým opatřením. Předpokládá-li se dlouhodobější nepohyblivost, např. při nitrobřišních výkonech nebo operacích dolních končetin, je nutno posoudit případné vysazení HRT 4 - 6 týdnů před výkonem. Léčba by neměla být znovu zahájena, pokud žena není kompletně pohyblivá. Vyvine-li se VTE po zahájení léčby, je nutno léčbu ukončit. Pacientku je zapotřebí upozornit, že výskyt jakýchkoli potenciálních příznaků tromboembolie musí hlásit lékaři (např. bolestivé otoky nohou, náhlou bolest v hrudi, dyspnoe). Kardiovaskulární onemocnění (CAD) Nejsou žádné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií o kardiovaskulárním přínosu kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen / progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbitidy v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní HRT přípravky existují jen částečné údaje z randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících jejich efekt na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Proto není jasné, zda se tyto závěry dají vztáhnout i na další přípravky HRT.

Estrogen Z výsledků randomizovaných kontrolovaných údajů nebylo zjištěno zvýšené riziko CAD u žen po hysterektomii, které používaly čistě estrogenovou léčbu. Je nově vzniklá evidence, že zahájení léčby samostatným estrogenem v časné menopauze může zredukovat riziko CAD. Kombinace estrogenu s progesteronem Relativní riziko CAD při užívání estrogenové HRT v kombinaci s progesteronem je nepatrně zvýšené. Absolutní riziko CAD je výrazně podmíněno věkem. Počet zvláštních případů CAD u zdravých žen blízko menopauzy díky používání estrogenu v kombinaci s progesteronem je velmi nízké, ale zvyšuje se s přibývajícím věkem. Cévní mozková příhoda Jako druhotný výstup z rozsáhlé randomizované klinické studie (studie WHI) bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron - acetátem (MPA). Pro ženy neužívající HRT je stanovený počet případů cévní mozkové příhody během 5 let 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a 11 z 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Pro ženy užívající konjugované estrogeny a MPA 5 let je počet případů zvýšen o 0 - 3 z 1 000 žen (průměr je 1) mezi 50 - 59 roky a o 1 - 9 z 1 000 žen (průměr je 4) mezi 60 - 69 roky. Není známo, zda lze zvýšené riziko aplikovat i na ostatní HRT přípravky. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem a čistě estrogenová léčba je spojována s 1,5krát vyšším rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko není ovlivněno věkem nebo dobou do menopauzy. Ačkoli základní riziko mozkové příhody je výrazně podmíněno věkem, všeobecné riziko u žen používajících HRT se zvyšuje s věkem. Demence HRT nezlepšuje kognitivní funkce.Jsou důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly používat kombinovanou nebo čistě estrogenovou HRT po dosažení věku 65 let.

Další stavy Estrogen může způsobit retenci tekutin, proto je vhodné důkladně monitorovat pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí. Pacientky s terminální renální insuficiencí by měly být pozorně sledovány, protože hladina cirkulujících léčivých látek SYSTENU je zvýšena. Ženy s preexistující hypertriglyceridemií by měly být pečlivě sledovány během estrogenové substituční terapie nebo hormonální substituční terapie, protože byly hlášeny vzácné případy významného zvýšení hladin triglyceridů vedoucí k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují množství transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (radioimunoesejí). T3 resin uptake je snížena, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkovin mohou být také zvýšené (angiotenzinogen / renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin). Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během používání HRT vyhnout slunění a expozici ultrafialového záření.

Nejsou žádné definitivní důkazy pro zlepšení kognitivních funkcí. Existují údaje z WHI studie o zvýšeném riziku demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou CEE a MPA po dosažení 65 let. Není známo, zda tato zjištění lze aplikovat u mladších postmenopauzálních žen nebo jiných HRT přípravků.

SYSTEN není určen k použití jako antikoncepce. SYSTEN je nutno uchovávat mimo dosah dětí a domácích zvířat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů mohou ovlivňovat metabolismus estrogenu a progestinu. Jedná se např. o barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, rifampicin, rifabutin, bosentan a některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory izoenzymů P450, naopak vykazují indukující vlastnosti, pokud se užívají současně se steroidními hormony. Metabolismus přípravku může být ovlivněn i rostlinnými přípravky, které obsahují nať třezalky (Hypericum perforatum), ta indukuje některé izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3) i glykoprotein P. Indukcí izoenzymů P450 může dojít ke snížení plazmatických hladin estrogenové složky přípravku SYSTEN, což pravděpodobně vyústí v pokles jeho léčebného účinku a neplánované krvácení. Po transdermálním podání nedochází k first -pass efektu v játrech, a tak transdermálně aplikovaný estrogen by mohl být induktory enzymů méně ovlivňován, než hormony podané perorálně.

Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství SYSTEN je během těhotenství a kojení kontraindikován. Pokud se během léčby přípravkem SYSTEN potvrdí těhotenství, musí být léčba okamžitě přerušena. Výsledky většiny epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou expozici plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxické účinky. Kojení Systen je během kojení kontraidikován. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy.

4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku SYSTEN byla hodnocena v 15klinických studiích u 2584 pacientek, které byly léčeny minimálně jedenkrát přípravkem SYSTEN. Pacientky byly také sledovány pro poruchy a reakce v místě aplikace v 8 z 15 klinických studií (N=1739 pacientek). Na základě bezpečnostních údajů z těchto klinických studií byly nejčastěji hlášené (s incidencí ≥5 %) nežádoucí účinky (výskyt v %): vyrážka v místě aplikace (20,8 %), pruritus v místě aplikace (19,8 %), erytém v místě aplikace (8,5 %), bolest hlavy (7,8 %) a bolest prsů (6,6 %). V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických studií nebo po uvedení přípravku na trh při používání přípravku SYSTEN. včetně výše uvedených, za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté (≥ 1/1000 až <1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté (≥ 1/1000 až <1/100)

Vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000)

Neznámé

Infekce a infestace

Genitální kandidóza

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Karcinom prsu Karcinom

endometria

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Psychiatrické poruchy

Depresivní nálada

Poruchy nervového systému

Migréna, Závrať Bolest hlavy

Epilepsie

Cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Palpitace

Infarkt myokardu

Cévní poruchy

Trombóza

Hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní embolie

Gastrointestinální poruchy

Abdominální bolest Průjem Nauzea

Nadýmání

Abdomilnální distenze

Poruchy jater a žlučových cest

Cholelitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus Vyrážka

Angioedém

Poruchoy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie

Myalgie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Bolest prsu Metroragie

Zvetšení prsu Dysmenorea

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pruritus v místě aplikace* Vyrážka v místě aplikace*

Bolest Erytém v místě aplikace Edém v místě aplikace Reakce v místě aplikace

Edém Generalizovaný edém Periferní edém

Vyšetření

Zvýšení hmotnosti

*Příznaky/symptomy (hlášené jako ano/ne) získané z 8klinických studií s přípravkem SYSTEN.

Karcinom prsu Podle podkladů z velkého počtu epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované studie, Women's Health Initiative (WHI), se celkové riziko karcinomu prsu zvyšuje s přibývající délkou podávání HRT v současné nebo nedávné době.

Pro estrogenovou HRT jsou odhady relativního rizika (RR) na základě reanalýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (v nichž u >80% HRT se používala pouze estrogenová HRT) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné: 1,35 (95% CI 1,21-1,49) a 1,30 (95% CI 1,21-1,40) v tomto pořadí.

Několik epidemiologických studií uvedlo celkově vyšší riziko karcinomu prsu při kombinované HRT estrogenu s progesteronem, než při podávání samotného estrogenu.

MWS studie ukázala, že ve srovnání s nikdy neléčenými pacientkami bylo používání různých druhů kombinované HRT estrogen+progesteron spojeno s vyšším rizikem karcinomu prsu (RR=2,00; 95% CI: 1,88-2,12) než používání samotného estrogenu (RR=1,30; 95% CI: 1,21-1,40) nebo tibolonu (RR=1,45; 95% CI 1,25-1,68).

WHI studie uvádí odhad rizika 1,24 (95% CI 1,01-1,54) po 5,6 letech používání kombinované HRT estrogenu s progesteronem (CEE+MPA) u všech léčených pacientek ve srovnání s placebem.

Absolutní rizika vypočítaná z dat MWS a WHI jsou uvedena níže: MWS odhaduje ze známé průměrné incidence karcinomu prsu ve vyspělých zemích, že:

Pro ženy neužívající HRT, u přibližně 32 žen z každé 1000 se vyskytl diagnostikovaný nádor prsu ve věku mezi 50 a 64 lety.

Pro 1000 žen léčených HRT v současné nebo nedávné době bude počet dalších případů během daného období následující:

Pro čistě estrogenní substituční terapii

o

mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1,5) po 5 letech užívání

o

mezi 3 a 7 (nejlepší odhad = 5) po 10 letech užívání

Pro kombinovanou estrogen a gestagen HRT

o

mezi 5 a 7 (nejlepší odhad = 6) po 5 letech užívání

o

mezi 18 a 20 (nejlepší odhad = 19) po 10 letech užívání

WHI studie odhadla, že po 5,6 letém dalším sledování žen ve věku 50 až 79 let, by bylo dalších 8 případů invazivního karcinomu prsu způsobeno kombinovanou HRT estrogen s progesteronem (CEE+MPA) na každých 10 000 žen ročně.

V souladu s výpočty se odhaduje, že Na 1 000 žen ve skupině s placebem

by bylo diagnostikováno během 5 let kolem 16 případů invazivního karcinomu prsu

Na 1 000 žen, které užívaly kombinovanou estrogen-progesteron HRT (CEE+MPA) by byl počet dalších případů;

mezi 0 a 9 (nejlepší odhad =4) po 5 letech užívání.

Počet dalších případů výskytu karcinomu prsu u žen užívajících HRT je obecně podobný pro ženy, které začínají HRT nezávisle na věku zahájení terapie (mezi 45-65 lety). Viz bod 4.4.

Karcinom endometria U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie endometria a karcinomu endometria zvyšuje s dlouhodobou monoterapií estrogenem. Podle údajů z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika takový, že u žen neužívajících HRT, bude mít kolem 5 žen z každého 1000 diagnostikovaný karcinom endometria mezi 50 a 65 lety. V závislosti na délce terapie a dávce estrogenu popisované zvýšení rizika karcinomu endometria u žen léčených monoterapií estrogeny kolísá v rozmezí 2-12krát vyšším než u pacientek bez HRT. Přidání progesteronu k estrogenové monoterapii významně snižuje toto zvýšené riziko. V souvislosti s estrogen-progesteronovou HRT byly dále hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Estrogen dependentní novotvary nezhoubné a zhoubné, např. karcinom endometria. Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Galaktorrhoea. Zhoršení epilepsie. Choroby žlučníku, jaterní adenom. Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura,

kopřivka, angioedém.

Pravděpodobná demence (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Pokud dojde k těmto nežádoucím účinkům, léčba přípravkem SYSTEN by měla být neprodleně ukončena. 4.9

Předávkování

Předávkování není u tohoto typu aplikace pravděpodobné. K příznakům předávkování patří napětí v prsou nebo bolest, nauzea, intermenstruální krvácení, křeče v břiše a/nebo nadýmání. Tyto projevy mohou odeznít po odstranění náplasti.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

SYSTEN obsahuje léčivou látku 17 -estradiol ve formě hemihydrátu. Estradiol je chemicky estra-1,3,5(10)-trien-3,17 -diol. 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony, přirozené a semisyntetické estrogeny samotné, estradiol, ATC kód: G03CA03 Aktivním hormonem transdermálních náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 je léčivá látka, estradiol hemihydrát, syntetický 17β-estradiol biologicky nejúčinnější estrogen produkovaný vaječníky. Jeho syntéza v ovariálních folikulech je regulována hormony hypofýzy. Jako všechny steroidní hormony estradiol volně proniká do cílových buněk, kde se váže na specifické makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor poté interaguje s DNA genomu a dochází ke změně transkripční aktivity. To ústí buď v nárůst, nebo pokles syntézy bílkovin a ve změnu buněčných funkcí. Estradiol se během menstruačního cyklu vylučuje v různých množstvích. Děložní sliznice je k estradiolu velmi citlivá, což reguluje proliferaci sliznice během folikulární fáze cyklu a společně s progesteronem indukuje sekretorické změny během luteální fáze. V období menopauzy je sekrece estradiolu nepravidelná a někdy mizí úplně. Nedostatek estradiolu je spojen s příznaky menopauzy jako je vazomotorická nestabilita, poruchy spánku, depresivní stavy, známky vulvovaginální a urogenitální atrofie a s poklesem kostní hmoty. Dále rostou důkazy o zvýšeném výskytu kardiovaskulárních onemocnění spojených s nepřítomností estrogenu. Na rozdíl od perorálního podání estrogenů nedochází při transdermální aplikaci k tak rozsáhlé stimulaci syntézy proteinů v játrech. V této souvislosti nebyl pozorován účinek na cirkulující hladiny substrátu reninu, thyroid vážícího globulinu, globulinů vážících pohlavní hormony a globulinu vážícího kortison. Podobně se také zdá, že nejsou ovlivněny koagulační faktory. Náhradní estrogenová léčba byla shledána účinnou u většiny žen po menopauze v odstranění nedostatku endogenního estrogenu. Bylo prokázáno, že transdermální podání 50 g denně je účinné v léčbě příznaků menopauzy a úbytku kostní hmoty po menopauze. U žen po menopauze SYSTEN zvyšuje hladinu estradiolu na časné folikulární hladiny a zároveň významně snižuje výskyt návalů horka, zlepšuje Kuppermanův index a příznivě přispívá ke změnám v cytologii pochvy. V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u žen po menopauze, které měly osm nebo více středně závažných nebo závažných návalů horka denně, léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému poklesu výskytu návalů horka ve srovnání s placebem. U přípravku SYSTEN 50 došlo k poklesu frekvence o 86 %, odpověď na placebo byla 55 %. Podíl subjektů bez příznaků v 9. – 12. týdnu léčby byl 37 % oproti 5 % u placeba. Estrogenová substituční léčba je jedním z nejlepších prostředků pro prevenci osteoporózy u žen a prokázalo se, že snižuje kostní resorpci a zpomaluje nebo zastavuje úbytek kostní hmoty u žen po menopauze. Mechanismus účinku estrogenu je podobný ostatním antiresorpčním činitelům: snížením kostní resorpce a vyplněním remodelačního prostoru lze dosáhnout 5 až 10% nárůstu kostní denzity. V kontrolované studii u žen bílé rasy byla estrogenová substituční léčba spojena se snížením výskytu fraktur krčku a fraktur zápěstí u těch žen, u kterých byla léčba zahájena během několika málo let po menopauze.

V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u zdravých žen po menopauze léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému nárůstu kostní denzity v lumbálních obratlích, distálním radiu a kyčli. Průměrná změna kostní denzity v lumbálních obratlích byla po dvou letech léčby přípravkem SYSTEN 50 +6,2 % oproti placebu a +4,1 % oproti výchozímu stavu. Opakovaná měření ukázala statisticky významný rozdíl oproti placebu již od 6 měsíců léčby. Během léčby přípravkem SYSTEN byl pozorován na dávce závislý pokles hladin osteokalcinu v séru a hladin alkalických fosfatáz specifických pro kosti, poměru vápník/kreatinin v moči a kolagen C-terminálního telopeptidu typu I (Crosslaps). Tyto změny v biologických markerech kostního metabolismu potvrzují snížení remodelace kosti a obnovení premenopauzální rovnováhy mezi kostní resorpcí a tvorbou. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol se po perorálním podání z trávicího ústrojí rychle vstřebává, je však extenzivně metabolizován střevní sliznicí i během prvního průchodu játry. Transdermální podání estradiolu postačuje k zajištění systémového účinku. Estradiol je rozsáhle distribuován do tělesných tkání, v oběhu se výrazně váže na albumin (přibližně 60 - 65 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně 35 - 45 %). Sérové frakce vázané na protein zůstávají transdermálním podáním estradiolu nezměněny. Estradiol je v první řadě metabolizován na farmakologicky méně aktivní estron a jeho konjugáty. Estradiol, estron a estron-sulfát, které se mohou navzájem přeměňovat, se vylučují do moči ve formě sulfátů a glukuronidů. Kůže metabolizuje estradiol jen v malém rozsahu. Estradiol je ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Ve studii s jednorázovým používáním náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 byl prokázán velmi rychlý nárůst sérové koncentrace estradiolu u postmenopauzálních žen v porovnání s bazální hladinou před započetím léčby (přibližně 3 pg/ml). Za 4 hodiny po aplikaci dosahovala střední sérová koncentrace estradiolu přibližně 20 pg/ml. Sérové koncentrace estradiolu odpovídaly proporcionálně velikosti aplikované náplasti. Střední sérová koncentrace estradiolu přesahovala bazální hladinu přibližně o 23,44 pg/ml u jednotlivých náplastí. Sérový poločas estradiolu po odstranění náplasti činil 5 - 11 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Během léčby stouply střední hodnoty sérového estradiolu z 0,1 před léčbou na hodnoty pro jednotlivé náplasti na 0,61 a 0,93 udržované po celou dobu aplikace. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Na rozdíl od perorálních přípravků se poměr estradiolu a estronu při použití náplastí SYSTEN pohybuje ve fyziologickém rozmezí nižším než 2 stejně jako u postmenopauzálních žen. 5.4

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Estradiol je přirozeně se vyskytující estrogen u lidí i zvířat. Ethinylestradiol je široce používaný syntetický estrogen, velice podobný estradiolu co do estrogenní účinnosti, ale se silnějším účinkem, a proto potenciálně vyšší toxicitou než estradiol. Akutní toxicita byla sledována u myší, laboratorních potkanů a psů. Hodnoty LD50 u laboratorních potkanů byly vypočteny na 5,3 g/kg u samců a 3,2 g/kg u samic. U psů nebyla shledána mortalita po podání jednotlivých dávek až do 5,0 g/kg. Tyto dávky představují přibližně 50 000 - 78 000násobek navrhované klinické dávky. Ve studiích chronické toxicity a karcinogenity estrogenů u hlodavců bylo pozorováno zdůraznění farmakologických účinků. Ve studiích chronické toxicity jsou klíčovým faktorem mezidruhové odlišnosti v hormonální regulaci a metabolismu. Z tohoto důvodu si extrapolace výsledků studií se zvířaty na člověka vyžaduje pečlivé posouzení s ohledem na druhové odlišnosti. Estradiol nevyvolává chromozomální aberace buněk kostní dřeně u myší in vivo. U křečků byly nalezeny v DNA ledvin neobvyklé nukleotidy. Vyvolávaly tvorbu mikronukleů avšak nikoli aneuploidů, chromozomálních aberací nebo výměnu sesterských

chromatid lidských buněk in vitro. U hlodavců vyvolávaly tvorbu aneuploidů a neplánovanou syntézu DNA, ale nebyly mutagenní a nevyvolávaly narušení řetězce DNA nebo výměnu sesterských chromatid. Nebyly mutagenní pro bakterie. Existuje několik studií prezentujících embryotoxické účinky estronu u laboratorních potkanů a myší a na dávce závislé snížení fertility u laboratorních potkanů. Tyto účinky evidentně souvisí s hormonálním působením. Toxikologické studie transdermálního systému SYSTEN zahrnují subchronické testování kožní dráždivosti na králících a kožní senzibilizace na morčatech. Studie ukazují, že estradiolový transdermální systém může působit na kůži iritačně a estradiol může k iritaci přispívat. Je známo, že při testovacích studiích na králících dochází v porovnání s člověkem k nadměrné iritaci. Test kožní citlivosti dokazuje, že SYSTEN nepatří ke kožním senzibilizátorům. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan, pegoterát. 6.2

Inkompatibility

V místě aplikace náplasti se nesmějí nanášet žádné krémy, tělová mléka nebo zásypy vzhledem k možné interferenci s adhezivními vlastnostmi náplastí SYSTEN. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Každá náplast je v zataveném sáčku (Surlyn/Al/PE/papír), krabička. Velikost balení: v jednom balení je 8 náplastí. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání.

Použité náplasti je zapotřebí přeložit a likvidovat s komunálním odpadem, nikoli splachovat do toalety. Nepoužité náplasti je zapotřebí vrátit do lékárny k bezpečné likvidaci. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SYSTEN 25: 56/586/99-C SYSTEN 50: 56/778/93-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

SYSTEN 25: 8. 9. 1999 / 3.11.2010 SYSTEN 50: 25. 8. 1993 / 3. 11. 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

13.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SYSTEN 25, transdermální náplastestradiolum hemihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast obsahuje estradiolum hemihydricum 1,6 mg (s uvolňováním 25 μg/24 h)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktoman, pegoterát

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

transdermální náplast8 náplastí

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

transdermální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Léčebná náhrada hormonůPO/ČT

ÚT/PÁ

ST/SO

ČT/NE

PÁ/PO

SO/ÚT

NE/ST

Označte prosím zvolenou kombinaci

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do (EXP)

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

56/586/99-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. (BN):Datum výroby (MFD):

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Systen 50

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Systen 50estradiolum hemihydricum 1,6 mg (s uvolňováním 25 μg/24 h)

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

transdermální náplast

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. (BN):d. výr. (MFD):

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 transdermální náplast

6.

JINÉ

Janssen-Cilag