1

/6

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.:sukls138454/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky

Tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je SUPRESIVAL a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SUPRESIVAL užívat

3.

Jak se SUPRESIVAL užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak SUPRESIVAL uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK SUPRESIVAL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

SUPRESIVAL patří do skupiny léků, které potlačují obranyschopnost organismu. Imunitní systém Vašeho těla se poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán (např. játra, ledviny, srdce), bude snažit tento orgán odloučit. SUPRESIVAL se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.SUPRESIVAL se často používá v kombinaci s jinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém.SUPRESIVAL Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užíval(a), nebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE SUPRESIVAL UŽÍVAT

Neužívejte SUPRESIVAL:-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku přípravku SUPRESIVAL,

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na některé antibiotikum patřící do skupiny makrolidů (např. erytromycin, klarithromycin, josamycin).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku SUPRESIVAL je zapotřebí-

SUPRESIVAL budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se zabránilo odloučení orgánu, který Vám byl transplantován. Měl(a) byste být v pravidelném kontaktu se svým lékařem.

-

Po dobu užívání přípravku SUPRESIVAL Vám Váš lékař bude pravděpodobně čas od času provádět řadu různých testů (včetně vyšetření krve, moče, srdečních funkcí, zrakových a neurologických testů). To je zcela běžné a pomáhá to Vašemu lékaři určit dávku přípravku SUPRESIVAL, která je pro Vás nejvhodnější.

-

Vyhýbejte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované (Hypericum

2

/6

perforatum) i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek přípravku SUPRESIVAL.

-

Pokud máte problémy s játry nebo jste měl(a) chorobu, která mohla Vaše játra poškodit, řekněte to, prosím, svému lékaři, protože to může ovlivnit dávku přípravku SUPRESIVAL, kterou dostáváte.

-

Pokud máte průjem déle než jeden den, informujte, prosím, svého lékaře, protože bude možná nutné upravit dávku přípravku SUPRESIVAL, kterou dostáváte.

-

Noste vhodný ochranný oděv a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem, abyste omezil(a) vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému (UV) záření. Důvodem je možné riziko zhoubných kožních změn v důsledku potlačení obranyschopnosti.

-

Pokud potřebujete projít nějakým očkováním, informujte, prosím, svého lékaře předem. Poradí Vám, jak při tom nejlépe postupovat.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a o rostlinných přípravcích.Informujte svého lékaře zvláště pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) následující léčivé přípravky:-

léky proti plísním (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol,)

-

tzv. makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin, josamycin nebo rifampicin)

-

léky proti AIDS, např. ritonavir

-

léky na žaludeční vředy a pálení žáhy (např. omeprazol, lansoprazol nebo cimetidin)

-

léky proti pálení žáhy (cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid)

-

léky proti nevolnosti a zvracení (např. metoklopramid)

-

hormonální přípravky s ethinylestradiolem (např. antikoncepční tablety) nebo danazol

-

léky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem jako např. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil

-

antiepileptické léky fenytoin nebo fenobarbital

-

kortikosteroidy

-

nefazodon, působící proti depresi

-

cyklosporin (lék k potlačení obranyschopnosti)

-

některé léky proti bolesti (např.ibuprofen), amfotericin B nebo protivirové léky (např. aciklovir)

-

některé léky na odvodnění (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton)

-

protisrážlivé léky nebo perorální (k vnitřnímu užití) léky na cukrovku

-

rostlinné léky, zvlášť třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Pokud se potřebujete nechat očkovat, informujte, prosím, svého lékaře předem, že užíváte SUPRESIVAL.

Užívání přípravku SUPRESIVAL s jídlem a pitímObecně byste měl(a) užívat SUPRESIVAL na lačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2-3 hodiny po něm. Pokud užíváte SUPRESIVAL, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou šťávu.

Těhotenství a kojeníPoraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.Pokud plánujete otěhotnět nebo si myslíte, že můžete být těhotná, informujte o tom lékaře, aby mohl rozhodnout o dalším postupu léčby.SUPRESIVAL se vylučuje do mateřského mléka. Pokud užíváte SUPRESIVAL, neměla byste kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNeřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání přípravku SUPRESIVAL cítíte ospalý/á, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky jsou častěji pozorovány, jestliže při užívání přípravku SUPRESIVAL požíváte alkohol.

3

/6

Důležitá informace o některých pomocných látkách obsažených v přípravku SUPRESIVAL SUPRESIVAL obsahuje laktózu. Pokud víte od svého lékaře, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, upozorněte na to lékaře, než začnete tento přípravek užívat.3.

JAK SE SUPRESIVAL UŽÍVÁ

Vždy užívejte SUPRESIVAL přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Když si vybíráte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek obsahující takrolimus, kromě případů, že se Váš odborný lékař (transplantolog) rozhodl provést změnu na jiný přípravek s takrolimem. Pokud přípravek, který dostanete, vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.

Počáteční dávku k prevenci odloučení Vašeho transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na základě Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka podávaná ihned po transplantaci leží obvykle v rozmezí 0,075 – 0,30 mg / kg hmotnosti / den v závislosti na transplantovaném orgánu.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující léky užíváte. K určení správné dávky a její případnou úpravu jsou čas od času nutné krevní testy u Vašeho lékaře. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař pravděpodobně dávku přípravku SUPRESIVAL sníží. Lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek a jak často máte užívat.

SUPRESIVAL se užívá perorálně (ústy) 2 x denně, obvykle ráno a večer. Obecně byste měl(a) užívat SUPRESIVAL na lačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2-3 hodiny po něm. Tobolky se polykají celé, zapijí se sklenicí vody.

Jestliže jste užil(a) více přípravku SUPRESIVAL, než jste měl(a)Pokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku SUPRESIVAL, okamžitě navštivte svého lékaře nebo oddělení neodkladné péče nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl(a) užít SUPRESIVAL Pokud jste zapomněl(a) užít tobolky SUPRESIVAL, počkejte, dokud není čas na další dávku, a pak pokračujte jako předtím. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat SUPRESIVAL Pokud přestanete užívat SUPRESIVAL, zvyšuje se nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu. Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i SUPRESIVAL nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

SUPRESIVAL zeslabuje obranné mechanismy Vašeho těla, aby zabránil odloučení transplantovaného orgánu. V důsledku toho není Vaše tělo schopno bojovat proti infekcím tak jako jindy. Možná tedy budete během užívání přípravku SUPRESIVAL k infekcím náchylnější než obvykle.

Možné nežádoucí účinky se dělí do následujících kategorií:

Velmi časté (u více než 1 z 10 léčených osob):

4

/6



zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi



nespavost, třes, bolest hlavy



vysoký krevní tlak



průjem, pocit na zvracení



ledvinové obtíže

Časté (u méně než 1 z 10 avšak více než 1 ze 100 léčených osob):

změny počtu krevních buněk (krvinek nebo krevních destiček)



změny hladin látek přenášených krví (cukru, tuků, cholesterolu, minerálů), nadbytek tekutin v těle, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve



příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace, poruchy myšlení



záchvatovité stavy, poruchy vědomí, pocity necitlivosti a brnění (někdy bolestivé) v rukou a nohou, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému



rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy, zvonění v uších



zhoršení krevního průtoku v srdečních cévách, zrychlená srdeční frekvence



krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, nízký krevní tlak



dušnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, chřipkové příznaky



záněty nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti břicha, špatné trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy



změny jaterních enzymů a funkce jater, žluté zabarvení očního bělma a kůže způsobené problémy s játry nebo krví (žloutenka), poškození jaterní tkáně a zánět jater



svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení



bolesti kloubů, bolesti končetin nebo zad, svalové křeče



nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení



celková slabost, horečka, otoky, bolest, vzestup enzymu alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porušené vnímání tělesné teploty



nedostatečná funkce transplantovaného orgánu

Méně časté (u méně než 1 z 100 avšak více než 1 ze 1000 léčených osob):

změny krevní srážlivosti



odvodnění organismu



hluboké bezvědomí, krvácení do mozku a mozkové příhody, ochrnutí, mozkové poruchy, problémy s řečí a používáním jazyka, poruchy paměti



zákal čočky, zhoršení sluchu



nepravidelný srdeční rytmus, zástava srdce, snížený srdeční výkon, choroby srdečního svalu, zbytnění srdeční svaloviny, bušení srdce, odchylky při vyšetření srdce (abnormality v EKG)



krevní sraženiny v cévách dolních končetin, šok



dechové obtíže, poruchy dýchacího systému, astma



neprůchodné střevo, zpětný tok žaludečního obsahu do krku, opožděné vyprazdňování žaludku



záněty kůže, zvýšená citlivost kůže na sluneční záření



poruchy kloubů



neschopnost se vymočit



bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení



selhání více orgánů najednou, příznaky podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku v hrudníku, nervozita, zvýšené hladiny některých enzymů v krvi, pokles tělesné hmotnosti

Vzácné (u méně než 1 z 1000 avšak více než 1 ze 10000 léčených osob):

drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin



svalová ztuhlost



slepota, hluchota



hromadění tekutiny kolem srdce



zástava dechu

5

/6



tvorba cyst ve slinivce břišní



poruchy cévního zásobení jater



tvorba puchýřů a výrazné olupování velkých ploch kůže, zvýšené ochlupení



žízeň, pády, pocit sevření hrudníku, snížená pohyblivost, vředy

Velmi vzácné (u méně než 1 z 10000 avšak více než 1 ze 100000 léčených osob):

svalová slabost



odchylky při vyšetření srdce (abnormality v echokardiogramu)



selhání jater, zúžení žlučovodu



bolestivé močení s výskytem krve v moči



zmnožení tukové tkáně

Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě přípravky s obsahem takrolimu byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory v důsledku potlačení imunity.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK SUPRESIVAL UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

SUPRESIVAL nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co SUPRESIVAL obsahujeLéčivou látkou je takrolimusum. Jedna tobolka obsahuje 1 mg takrolimusum jako takrolimusum monohydricum.Pomocnými látkami jsou: Obsah tobolky: hypromelosa (E 464), sodná sůl kroskarmelosy (E 468), monohydrát laktosy, magnesium-stearát (E 572).Tvrdá želatinová tobolka: želatina, natrium-lauryl-sulfát, oxid titaničitý (E 171.Inkoustový potisk: šelak, propylenglykol, černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný.

Jak SUPRESIVAL vypadá a co obsahuje toto baleníSUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky: bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „5“ s potiskem na víčku a na těle tobolky, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek.

1 krabička obsahuje 30 tvrdých tobolek

Držitel rozhodnutí o registraciJelfa S.A., 21 Wincentego Pola St, 58-500 Jelenia Góra, Polsko

6

/6

VýrobceAccord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Middlesex, HA1 4HFVelká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 1.6. 2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.:sukls138453/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky:Jedna tobolka obsahuje 1 mg léčivé látky tacrolimusum (jako tacrolimusum monohydricum).Pomocná látka: monohydrát laktosy 48,68 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky:Bílé/bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „5“ s černým potiskem “=” na víčku a těle tobolky,obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního alotransplantátu.

Léčba v případě odlučování alotransplantátu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem SUPRESIVAL vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučeníDoporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování

léčivého přípravku SUPRESIVAL musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (doporučené cílové minimální koncentrace v rovnovážném stavu v plné krvi jsou uvedeny níže). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu.Přípravek SUPRESIVAL se podává perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.V počátečním pooperačním období je přípravek SUPRESIVAL běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podáváníDoporučuje se perorální denní dávku rozdělit na dvě denní dávky (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Tobolky by měly být spolknuty s tekutinou (nejlépe vodou).Tobolky by se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2.).

Délka podáváníAby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá, a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

Doporučené dávkování - transplantace jaterProfylaxe rejekce transplantátu u dospělýchPerorální léčbu přípravkem SUPRESIVAL je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace. Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.Profylaxe rejekce transplantátu u dětíPočáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětíV potransplantačním období se dávky přípravku SUPRESIVAL obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem SUPRESIVAL. Posttransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.Léčba rejekce u dospělých a dětíPro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku SUPRESIVAL, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), bude možná nutné snížit dávky přípravku SUPRESIVAL. Při přechodu na SUPRESIVAL je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.Informace o přechodu z cyklosporinu na SUPRESIVAL jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky u specifických skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvinProfylaxe rejekce transplantátu u dospělýchPerorální léčba přípravkem SUPRESIVAL by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku. V případech, kde klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu zahájit dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinovou infúzi.Profylaxe rejekce transplantátu u dětíPočáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka 0,075-0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinová infúze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětíV potransplantačním období se dávka přípravku SUPRESIVAL obvykle snižuje. V některých případech se souběžná imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat duální léčbu založenou na přípravku SUPRESIVAL. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.Léčba rejekce u dospělých a dětíPro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku SUPRESIVAL, doplňková léčba kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky viz bod 4.8.), bude možná nutné snížit dávky přípravku SUPRESIVAL.Informace o přechodu z cyklosporinu na SUPRESIVAL jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky u specifických skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace srdceProfylaxe rejekce transplantátu u dospělýchSUPRESIVAL lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie přípravkem SUPRESIVAL), nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.Po indukci protilátkami má být perorální léčba přípravkem SUPRESIVAL zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer). Podávání má být zahájeno do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24-hodinové infúze v dávce 0,01 – 0,02 mg/kg/den.Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových případech byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2 – 4 mg denně v kombinaci s mofetil-mykofenolátem a kortikoidy nebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy. Profylaxe rejekce transplantátu u dětíPři pediatrické transplantaci srdce se SUPRESIVAL používá s indukcí protilátkami i bez ní.U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby intravenózním podáváním přípravku obsahujícího takrolimus 0,03-0,05 mg/kg/den v kontinuální infúzi po dobu 24 hodin, aby koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15-25 ng/ml. Jakmile je to klinicky proveditelné, měli by být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den, a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.Po indukci protilátkami, pokud je léčba přípravkem SUPRESIVAL zahájena perorálně, je doporučená počáteční dávka 0,10-0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětíDávky přípravku SUPRESIVAL se obvykle v potransplantačním období snižují. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.Rejekční léčba u dospělých a dětíPro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku SUPRESIVAL, doplňková léčba kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek.U dospělých pacientů převedených na SUPRESIVAL by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).U pediatrických pacientů převedených na SUPRESIVAL by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).Informace o konverzi z cyklosporinu na SUPRESIVAL je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky u specifických skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - Rejekční léčba u jiných typů alotransplantacíDoporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl tacrolimus podáván v počáteční perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční

perorální dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u specifických skupin pacientůPacienti s poruchou jaterních funkcíU pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí. Pacienti s poruchou funkce ledvinVzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči).Pediatričtí pacientiObecně potřebují pediatričtí pacienti k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5 až 2x vyšší než dospělí.Starší pacientiZ doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo upravovat.Konverze z cyklosporinuPacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na přípravku SUPRESIVAL je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Terapii přípravkem SUPRESIVAL je možné začít po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání přípravku SUPRESIVAL. V praxi byla terapie tacrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Doporučené cílové koncentrace v plné krviDávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého jednotlivého pacienta. Pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunometodou (MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v krvi. Při perorální léčbě se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu má odebrat 12 hodin po jeho podání, tedy těsně před podáním další dávky. Frekvence monitorování takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že SUPRESIVAL je přípravek s nízkou clearance, může se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po několika dnech. Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by měly být kontrolovány v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom pravidelně v průběhu udržovací léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě jeho dávek, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5.).Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta.V klinické praxi byly hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly hladiny u všech typů transplantací obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy. Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku.

4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.2 a 4.8).

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického a zrakového stavu, glykémie nalačno, iontů (zvláště draslíku), jaterních a ledvinových funkčních testů, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit.Vzhledem k riziku interakcí vedoucích k poklesu hladin takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického účinku je třeba se vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem SUPRESIVAL (viz bod 4.5).Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.2 a 4.5).

Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie. Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovaly se primárně u dětí, u nichž byly koncentrace takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických příznaků, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edémy. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými dávkami imunosupresiv, je proto nutné sledování před transplantací i po ní (např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud tato vyšetření prokáží jakékoliv změny, je třeba uvážit snížení dávky přípravku SUPRESIVAL, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit QT interval, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje Torsades de Pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.

U pacientů léčených přípravkem SUPRESIVAL se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené s EBV. Pacientům převedeným na SUPRESIVAL se nesmí současně aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (< 2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto musí být EBV-VCA sérologie u této skupiny pacientů zjišťována už před zahájením léčby přípravkem SUPRESIVAL. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik měsíců a sama o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Pacienti léčení imunosupresivy včetně přípravku Supresival mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný psychický stav, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Přípravek SUPRESIVAL obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, laponským deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakceSystémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých přípravků a léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolizmus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Proto se doporučuje sledovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A a přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné (viz bod 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolizmuKlinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky:Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytromycinu a u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru). Současné podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu. Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového metabolizmu in vitro:bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen, troleandomycin.Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se vyhnout jejímu požívání.Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a véstke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi.

Induktory metabolizmuKlinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky:Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu nebo třezalky (Hypericum perforatum), což může vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky významné interakce byly pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi. Vysoké dávky prednizolonu nebo metylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají potenciál zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu.

Vliv takrolimu na metabolizmus jiných léčivých přípravkůTakrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.2 a 4.4).Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi. Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních opatřeních.Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu prokinetika (jako metoklopramid ), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid.

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkůmSoučasné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může toto působení zvýšit (např. aminoglykozidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, sulfamethoxazol+trimethoprim, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir). Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení s takrolimem.Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií nebo může zvýšit již existující hyperkalémii, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Upozornění v souvislosti s vazbou na bílkovinyTakrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou interakci s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám (např. NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika).

4.6.

Těhotenství a kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky bylo riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem zvýšeno. V současné době nejsou žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny).Existuje riziko předčasného porodu ( 37. týden) a také hyperkalémie u novorozence, která se však spontánně upraví.

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují toxicitu pro matku (viz bod 5.3). Takrolimus ovlivňoval fertilitu potkaních samců (viz bod 5.3).

KojeníÚdaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus přestupuje do mateřského mléka. Poněvadž se nedá vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku SUPRESIVAL kojit.

4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je současně s přípravkem SUPRESIVAL požíván alkohol.

4.8.

Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z dále uváděných nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávky. Zdá se, že při perorální aplikaci je výskyt nežádoucích účinků nižší v porovnání s intravenózním podáním. Nežádoucí účinky uvádíme v sestupném pořadí podle frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100,< 1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000); není známa (z dostupných údajů nelze určit).

Srdeční poruchyčasté:

ischemická choroba srdeční, tachykardie

méně časté:

ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu

vzácné:

perikardiální výpotek

velmi vzácné: abnormální echokardiogram

Poruchy krve a lymfatického systémučasté:

anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky analýzy erytrocytů

méně časté:

koagulopatie, abnormální výsledky analýz koagulace a krvácení, pancytopenie, neutropenie

vzácné:

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie

Poruchy nervového systémuvelmi časté:

tremor, bolest hlavy

časté:

záchvatovité stavy, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému

méně časté:

kóma, krvácení do CNS a cerebrovaskulární příhody, paralýza a paréza, encefalopatie, abnormality v řeči a používání jazyka, amnézie

vzácné:

hypertonie

velmi vzácné: myastenie

Oční poruchyčasté:

rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy

méně časté:

katarakta

vzácné:

slepota

Ušní poruchyčasté:

tinitus

méně časté:

hypoakusie

vzácné:

neurosenzorická hluchota

velmi vzácné: poškození sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté:

dušnost, choroby plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitis, kašel, nosní kongesce a záněty

méně časté:

respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma

vzácné:

syndrom akutní respirační tísně

Gastrointestinální poruchyvelmi časté:

průjem, nauzea

časté:

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace, gastrointestinální krvácení, stomatitis a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a roztažení střev, řídká stolice, gastrointestinální příznaky

méně časté:

paralytický ileus, peritonitis, akutní a chronická pankreatitis, zvýšená hladina amylázy v krvi, gastroezofageální reflux, poruchy vyprazdňování žaludku

vzácné:

subileus, pankreatická pseudocysta

Poruchy ledvin a močových cestvelmi časté:

poškození ledvin

časté:

selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická nefropatie, močové abnormality, příznaky postižení měchýře a uretry

méně časté.

anurie, hemolyticko-uremický syndrom

velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitis

Poruchy kůže a podkožíčasté:

pruritus, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení

méně časté:

dermatitis, fotosenzitivita

vzácné:

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndom)

velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáněčasté:

bolesti kloubů, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad

méně časté:

poruchy kloubů

Endokrinní poruchyvzácné:

hirsutismus

Poruchy metabolizmu a výživyvelmi časté:

hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalémie

časté:

hypomagnezémie, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolické acidózy, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie, abnormality jiných iontů

méně časté:

dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

Infekční a parazitární onemocnění Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce.U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravků obsahujících takrolimus byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem.

Zranění, otravy a komplikace léčebného postupučasté:

primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem bylo referováno o benigních a maligních novotvarech včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a malignit kůže.

Cévní poruchy:velmi časté:

hypertenze

časté:

krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní vaskulární poruchy, cévní hypotenzivní poruchy

méně časté:

infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podáníčasté:

astenické stavy, febrilní stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porušené vnímání tělesné teploty

méně časté:

multiorgánové selhání, příznaky podobné chřipce, teplotní intolerance, pocit tlaku v hrudníku, nervozita, pocit nenormality, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti

vzácné:

žízeň, pády, sevření hrudníku, snížená pohyblivost, vředy

velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně

Poruchy imunitního systémuU pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cestčasté:

abnormality jaterních enzymů a funkce jater, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární poškození a hepatitis, cholangitis

vzácné:

trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jater

velmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůméně časté:

dysmenorea a děložní krvácení

Psychiatrické poruchyvelmi časté:

insomnie

časté:

příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy

méně časté:

psychotické poruchy

4.9.

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování takrolimem s následujícími příznaky: třes, bolesti hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, vzestup dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy.Při předávkování přípravkem SUPRESIVAL neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba provádět obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické bílkoviny je důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach

žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: makrolidové imunosupresivum, ATC kód: L04A D02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické působeníPředpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 -takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke kalcium dependentní inhibici signálu v transdukční cestě T-buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů lymfokinů. Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T-helper buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinů-2,-3 a γ-interferonu) a expresi receptorů interleukinu-2.

Výsledky uveřejněných údajů jiných primárních transplantací orgánůTakrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivá látka po transplantaci plic, pankreatu a střeva. V uveřejněných prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.Transplantace plicPředběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl zjištěn nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5% proti 22,6%), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86% proti 8,57%). Podíl jednoletého přežití byl 80,8% u takrolimu a 83% u cyklosporinové skupiny (Treede et al., 3

rd ICI San

Diego, US, 2004; Abstract 22). Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením dávky cílovým hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83% pacientů léčených takrolimem a 71% těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76% a 66%. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterativní bronchiolitis vznikla u 21,7% pacientů léčených takrolimem a u 38,0% pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1% pacientů léčených takrolimem a 79,2% pacientů léčených

cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7% proti 45,8%) i po jednom roce (50% proti 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).Tyto tři studie vykazovaly podobná procenta přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatuMulticentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přihojení transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší po podání takrolimu – 91,3%, než po cyklosporinu – 74,5% (p<0,0005), zatímco přihojení transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).Transplantace střevaUveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon byla 75% po jednom roce, 54% po 5 letech a 42% po 10 letech. Na začátku sledování byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce virem Epstein-Barr (EBV) a CMV, rozmnožení kostní dřeně, současné užívání antagonisty interleukinu-2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji ozáření alotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceBylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po perorálním podání přípravku SUPRESIVAL tobolky je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že je takrolimus vstřebáván kontinuálně po delší období, což má za následek poměrně plochý profil absorpce. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání takrolimu je v rozmezí 20% - 25%.U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo steady-state koncentrace takrolimu během 3 dnů.U zdravých osob se prokázalo, že SUPRESIVAL 0,5 mg, SUPRESIVAL 1 mg a SUPRESIVAL 5 mg tvrdé tobolky jsou bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty). Evidentní bylo snížení AUC (27%) a Cmax ( 50%) a zvýšení tmax (173%) v plné krvi.Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus okamžitě po standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně zřetelný. Pokles v AUC (2 - 12 %) a Cmax (15 - 38 %) a vzestup tmax (38 – 80 %) v plné krvi byly zřejmé.Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu.

Existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce a eliminaceVyužití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (98,8%) na plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídající údaje v celé krvi jsou okolo 47,6 l.Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance (TBC) stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. U dětí po transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci jater. Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u dětí po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému u pacientů po transplantacích.

Metabolizmus a biotransformaceTakrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

VylučováníPo intravenózní i perorální aplikaci takrolimu značeného

14C se většina radioaktivity eliminovala

stolicí. Přibližně 2% se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má zásadní roli v procesu eliminace.

5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, životaschopnost a zhoršení růstu.U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým množstvím a pohyblivostí spermií.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolkyObsah tobolky: Monohydrát laktosySodná sůl kroskarmelosy (E468)Hypromelosa ( E 464)Magnesium-stearát (E572)

Tobolka: ŽelatinaVodaNatrium-lauryl-sulfátOxid titaničitý (E171)

Inkoustový potisk: Šelak, propylenglykol, černý oxid železitý, hydroxid draselný.

6.2.

Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku SUPRESIVAL nesmí obsahovat PVC.

6.3.

Doba použitelnosti

2 roky

6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5.

Druh obalu a velikost balení

Alu/Alu blistr složený z lisované folie (hliníkový pásek, jehož lesklá strana je laminovaná 60 m PVC) a krycí folie (rovná hliníková folie s matovou úpravou).

Velikost balení: 30 tvrdých tobolek

6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JELFA S.A.21 Wincentego Pola Str., 58-500 Jelenia GóraPolsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SUPRESIVAL 1 mg, tvrdé tobolky: 59/368/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

SUPRESIVAL 1 mg, tvrdé tobolky: 1.6. 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

1.6. 2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA KRABIČCE

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky(tacrolimusum)

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg ( jako tacrolimusum monohydricum)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Tvrdá tobolka 30 tvrdých tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JELFA S.A. 21 Wincentego Pola Str.58-500 Jelenia GóraPolsko

2

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

59/368/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

SUPRESIVAL 1 mg

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SUPRESIVAL 1 mg tvrdé tobolky(tacrolimusum)

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JELFA S.A.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

JINÉ