Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls17571/2011 a příloha ke sp.zn. sukls240554/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

SPORANOX

perorální roztok

itraconazolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je SPORANOX a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SPORANOX užívat

3.

Jak se SPORANOX užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak SPORANOX uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE SPORANOX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Perorální roztok SPORANOX je antimykotikum, léčivý přípravek k perorálnímu podání určený -

k léčbě kvasinkových infekcí ústní dutiny, hrdla a jícnu u dospělých pacientů trpících sníženou obranyschopností;

-

k profylaxi (cílenému zabránění vzniku) plísňových infekcí u pacientů se sníženou obranyschopností způsobenou závažnou krevní poruchou nebo transplantací kostní dřeně;

-

jako pokračování léčby přípravkem SPORANOX I.V. u pacientů trpících horečkou neznámé příčiny, která může souviset s plísňovou infekcí.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE SPORANOX UŽÍVAT

Neužívejte SPORANOX -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na itrakonazol nebo na kteroukoli další složku přípravku SPORANOX.

-

jestliže jste těhotná (kromě případu, že lékař ví, že jste těhotná a rozhodne, že SPORANOX potřebujete). Jste-li ve věku, kdy můžete otěhotnět, zajistěte se v průběhu léčby přípravkem SPORANOX proti otěhotnění vhodnými antikoncepčními prostředky. Vzhledem k tomu, že léčivá látka přípravku SPORANOX přetrvává v těle ještě delší dobu po ukončení užívání, pokračujte v antikoncepčních opatřeních až do příští menstruace, která následuje po ukončení užívání přípravku SPORANOX.

-

jestliže trpíte srdeční slabostí (zvanou rovněž městnavá srdeční slabost), mohl by SPORANOX stav zhoršit. Pokud Váš lékař přesto rozhodne, že budete SPORANOX užívat, zajistěte si dostupnost rychlé lékařské pomoci pro případ, když by u Vás došlo ke zkrácení dechu, neočekávanému zvýšení tělesné hmotnosti, otokům nohou, neobvyklé únavě nebo počínajícímu nočnímu probouzení.

SPORANOX rovněž nesmíte užívat spolu -

s léky určenými k léčbě alergie (přecitlivělosti) obsahujícími zejména terfenadin, astemizol a mizolastin;

-

s některými léky užívanými k léčbě anginy pectoris (silné bolesti na hrudi) a vysokého krevního tlaku obsahujícími zejména bepridil a nisoldipin;

-

s léky určenými k léčbě některých zažívacích obtíží obsahujícími cisaprid;

-

s některými léky snižujícími hladinu cholesterolu, obsahujícími např. simvastatin a lovastatin;

-

s léky proti nespavosti obsahujícími midazolam a triazolam;

-

s léky určenými k léčbě duševních poruch obsahujícími pimozid a sertindol;

-

s léky určenými k léčbě závislosti na opioidech obsahujícími levacetylmethadol;

-

s léky určenými k léčbě migrény obsahujícími námelové alkaloidy, např. dihydroergotamin a ergotamin;

-

s léky určenými k úpravě krvácení a stažení dělohy po porodu obsahujícími námelové alkaloidy, např. ergometrin (ergonovin) a methylergometrin (methylergonovin);

-

s léky určenými k léčbě nepravidelností srdečního rytmu obsahujícími např. chinidin a dofetilid.

Zvláštní opatrnosti při použití SPORANOX je zapotřebí -

pokud užíváte jakékoli další léky. V tomto případě o tom vždy informujte lékaře nebo lékárníka, protože současné užívání může být škodlivé.

Dále vždy informujte lékaře -

Pokud trpíte jaterními poruchami. Mohou být důvodem k úpravě dávkování perorálního roztoku SPORANOX. Užívání perorálního roztoku SPORANOX ukončete a neodkladně vyhledejte lékaře, pokud byste zpozoroval některý z těchto příznaků: ztrátu chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, únavu, bolesti břicha nebo velmi tmavé zbarvení moče. Pokud užíváte perorální roztok SPORANOX, lékař Vás může vyzvat k pravidelnému vyšetření krve. Důvodem je včasné vyloučení jaterních poruch, třebaže se vyskytují jen velmi vzácně.

-

Pokud trpíte srdečními obtížemi. V případě, že se lékař rozhodl Vám předepsat SPORANOX, měl by Vás informovat o příznacích, na které máte dávat pozor. Na lékaře se obraťte neprodleně vždy, když zpozorujete zkrácení dechu, neočekávaný přírůstek tělesné hmotnosti, otoky nohou, neobvyklou únavu nebo počínající noční probouzení.

-

Pokud trpíte ledvinovými poruchami. Mohou být důvodem k úpravě dávkování perorálního roztoku SPORANOX.

-

Pokud zpozorujete během užívání perorálního roztoku SPORANOX neobvyklé pocity brnění, necitlivosti nebo slabosti v rukou nebo nohou.

-

Pokud se u Vás dříve vyskytla alergická reakce (přecitlivělost) na jiné antimykotikum.

-

Jestliže se u Vás objeví jakékoli příznaky zhoršeného sluchu. Okamžitě přestaňte SPORANOX užívat. Ve velmi vzácných případech utrpěli pacienti užívající SPORANOX dočasnou nebo trvalou ztrátu sluchu.

V případě, že trpíte cystickou fibrózou (zmnožením vaziva některých orgánů), může lékař léčbu perorálním roztokem SPORANOX ukončit, pokud ji shledá neúčinnou. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky nesmějí být užívány současně a u některých léků musí být při současném užívání přizpůsobeno dávkování. Příklady léků, které nesmějí být nikdy užívány současně s přípravkem SPORANOX: - některé léky určené k léčbě alergie obsahující zejména terfenadin, astemizol a mizolastin; -

některé léky určené k léčbě anginy pectoris (silné bolesti na hrudi) a vysokého krevního tlaku obsahující zejména bepridil a nisoldipin;

-

léky určené k léčbě některých zažívacích obtíží obsahující cisaprid;

-

některé léky snižující hladinu cholesterolu obsahující např. simvastatin a lovastatin;

-

některé léky proti nespavosti obsahující midazolam a triazolam;

-

léky určené k léčbě duševních poruch obsahující pimozid a sertindol;

-

léky určené k léčbě závislosti na opioidech obsahující levacetylmethadol;

-

léky určené k léčbě migrény obsahující námelové alkaloidy, např. dihydroergotamin a ergotamin;

-

léky určené k úpravě krvácení a stažení dělohy po porodu obsahující námelové alkaloidy, např. ergometrin (ergonovin) a methylergometrin (methylergonovin);

-

některé léky určené k léčbě nepravidelností srdečního rytmu obsahující např. chinidin a dofetilid.

Některé léky mohou ve velké míře způsobovat snížení účinku přípravku SPORANOX. To platí zejména pro některé léky určené k léčbě epilepsie (padoucnice) obsahující např. karbamazepin, fenytoin a fenobarbital, a tuberkulózy obsahující např. rifampicin, rifabutin a izoniazid. Jestliže užíváte léky obsahující některé z těchto léčiv, je zapotřebí vždy informovat svého lékaře, aby mohl podniknout potřebná opatření. Příklady, kdy kombinace s ostatními léky vyžaduje buď úpravu dávkování přípravku SPORANOX nebo těchto léků: -

antibiotika klarithromycin, erythromycin a rifabutin;

-

některé léky působící na srdce a cévní systém obsahující digoxin, disopyramid, některé tzv. blokátory kalciových kanálů, cilostazol;

-

léky zpomalující krevní srážlivost;

-

léky užívané vnitřně, podávané injekčně nebo vdechované při léčbě zánětů, astma a alergií obsahující methylprednisolon, budesonid, flutikason a dexamethason;

-

léky podávané obvykle nemocným po transplantacích orgánů obsahující cyklosporin A, takrolimus a rapamycin (zvaný rovněž sirolimus);

-

některé inhibitory HIV proteázy;

-

některé léky určené k léčbě rakoviny;

-

některé léky užívané k léčbě úzkosti nebo k navození spánku (trankvilizéry) obsahující zejména buspiron, alprazolam a brotizolam;

­

léky určené k léčbě alergie obsahující ebastin;

­

léky určené k léčbě depresí obsahující reboxetin;

­

léky určené ke snížení cholesterolu obsahující atorvastatin;

­

léky určené k léčbě migrén obsahující eletriptan;

­

léky určené k léčbě malárie obsahující halofantrin;

­

léky určené k léčbě silné bolesti obsahující fentanyl;

­

léky určené k léčbě cukrovky obsahující repaglinid.

Užíváte-li některé léky obsahující výše uvedená léčiva, poraďte se, prosím, se svým lékařem. Studie in vitro (ve zkumavce) prokázaly, že při vazbě na plazmatické bílkoviny nedochází ke vzájemnému působení mezi itrakonazolem a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a sulfadimidinem. Užívání přípravku SPORANOX s jídlem a pitím Perorální roztok SPORANOX užívejte vždy nalačno, neboť jen tak je zajištěno jeho dokonalé vstřebávání. Doporučuje se nejíst a nepít ještě hodinu po užití perorálního roztoku. Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Perorální roztok SPORANOX neužívejte, jste-li těhotná. Jste-li ve věku, kdy můžete otěhotnět, zajistěte se v průběhu léčby přípravkem SPORANOX proti otěhotnění vhodnými antikoncepčními prostředky. Vzhledem k tomu, že léčivá látka přípravku SPORANOX přetrvává v těle ještě delší dobu po ukončení užívání, pokračujte v antikoncepčních opatřeních až do příští menstruace, která následuje po ukončení užívání perorálního roztoku SPORANOX. Jestliže kojíte, upozorněte na tuto skutečnost svého lékaře ještě před zahájením užívání perorálního roztoku SPORANOX; velmi malá množství léčivé látky mohou totiž proniknout do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů SPORANOX nezpůsobuje obtíže při řízení vozidel a obsluze strojů, pokud nepociťujete závratě. Důležité informace o některých složkách přípravku SPORANOX Perorální roztok SPORANOX obsahuje sorbitol. Pokud nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat tento léčivý přípravek. 3.

JAK SE SPORANOX UŽÍVÁ

Vždy užívejte SPORANOX přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jakou dávku a jak dlouho budete SPORANOX užívat, závisí na druhu plísně a místě infekce. Váš lékař Vás bude podrobně informovat. Perorální roztok SPORANOX by neměli užívat děti a starší lidé, lékař však může přípravek výjimečně předepsat. Tyto údaje platí pro SPORANOX, pokud lékař nepředepsal jinak: -

Obvyklé dávkování při léčbě kvasinkových infekcí ústní dutiny, hrdla a jícnu:

Dvě odměrky roztoku SPORANOX denně a to najednou nebo rozděleně do dvou dávek po dobu jednoho týdne. V případě nutnosti může lékař dávku zdvojnásobit nebo prodloužit dobu léčby.

Před polknutím „poválejte“ roztok asi 20 sekund v ústech, po polknutí nezapíjejte a ústa nevyplachujte. - Obvyklé dávkování k profylaxi plísňových infekcí: 0,5 ml perorálního roztoku SPORANOX na kg tělesné hmotnosti denně rozděleno do dvou dávek. Váš lékař Vám sdělí přesnou dávku, kterou máte užívat.

Obvyklé dávkování pro pokračování léčby po ukončení podávání přípravku SPORANOX I.V. pacientům trpícím horečkou neznámé příčiny, která může souviset s plísňovou infekcí:

200 mg (20 ml) perorálního roztoku SPORANOX dvakrát denně. Váš lékař Vám přesně sdělí, jak dlouho budete lék užívat. Při tomto způsobu léčby budete užívat perorální roztok SPORANOX pouze po ukončení léčby přípravkem SPORANOX I.V. Věnujte prosím pozornost správnému použití odměrky. K odměření dávky používejte vrchní díl odměrky, kde je ryskami vyznačen objem.

Pokyny pro otevření lahvičky: Lahvička je opatřena víčkem zajišťujícím ochranu před dětmi, lze ji otevřít takto: zatlačte plastikový šroubovací klobouček směrem dolů a současně jím otáčejte proti směru hodinových ručiček.

Jestliže jste užil(a) více přípravku SPORANOX, než jste měl(a) V případě požití nadměrného množství perorálního roztoku SPORANOX přivolejte ihned lékaře, aby mohl včas zahájit potřebná opatření. Informace pro lékaře při případném předávkování: Dojde-li k náhodnému předávkování, je třeba přistoupit k podpůrným opatřením. Během první hodiny po polknutí lze provést výplach žaludku a v případě nutnosti podat aktivní uhlí. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Neexistuje specifické antidotum. Jestliže jste zapomněl(a) užít SPORANOX Vezměte si přípravek, jakmile si vzpomenete. Blíží-li se však již doba na další dávku, zapomenutou dávku vynechejte a pokračujte v užívání, jak Vám bylo předepsáno. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i SPORANOX nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Během léčby se můžete setkat s těmito projevy: žaludeční nevolností, pocitem na zvracení, zvracením, průjmem, bolestmi břicha a zácpou. Rovněž se mohou dostavit bolesti hlavy, menstruační obtíže, poruchy erekce, závratě, svalová slabost nebo bolest, bolest kloubů, zánět slinivky břišní, nepříjemná chuť, horečka nebo vypadávání vlasů.

Přecitlivělost k přípravku SPORANOX je vzácná. Projevuje se např. kožní vyrážkou, svěděním, kopřivkou, zkrácením dechu nebo dechovou nedostatečností a/nebo otoky v obličeji. Lékaře nebo lékařskou pomoc vyhledejte neprodleně při závažné alergické reakci. Velmi vzácně se může dostavit přecitlivělost na světlo, pocit brnění v končetinách nebo závažné kožní poruchy. Pokud se objeví některé z těchto příznaků, ukončete užívání perorálního roztoku SPORANOX a vyhledejte lékaře. Na lékaře se obraťte neprodleně vždy, když zpozorujete zkrácení dechu, neočekávané zvýšení tělesné hmotnosti, otoky nohou, neobvyklou únavu nebo počínající noční probouzení. Velmi vzácně se může objevit jeden nebo více příznaků, které mohou svědčit pro jaterní onemocnění: ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, únava, bolesti v břiše, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, velmi tmavé zbarvení moče a světlá stolice. V těchto případech ukončete užívání přípravku a neprodleně vyhledejte svého lékaře. Pokud začnete vidět neostře nebo dvojitě, slyšíte zvonění v uších, ztratíte kontrolu nad udržením moče nebo močíte mnohem více než obvykle, poraďte se s lékařem. Pokud se u Vás vyskytnou jakékoli příznaky zhoršeného sluchu, přestaňte SPORANOX užívat a oznamte svému lékaři. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK SPORANOX UCHOVÁVAT

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí SPORANOX nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Perorální roztok SPORANOX můžete používat jeden měsíc po prvním otevření. Nepoužívejte SPORANOX, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek snížené jakosti. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co SPORANOX obsahuje -

Léčivou látkou je itraconazolum. Jedna plná odměrka (10 ml) obsahuje 100 mg itrakonazolu.

-

Pomocnými látkami jsou

hydroxypropylbetadex, sorbitol 70% nekrystalizující,

propylenglykol, kyselina chlorovodíková 35%, třešňové aroma, karamel, dihydrát sodné soli sacharinu, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l a čištěná voda.

Jak SPORANOX vypadá a co obsahuje toto balení SPORANOX je perorální roztok, žlutý až světle jantarový čirý s charakteristickou vůní po třešních.

Přípravek je dodáván v tmavé lahvičce o obsahu 150 ml s pojistným šroubovacím uzávěrem (polypropylen/LDPE), plastovým krytem s odměrkou (2,5 ml, 5 ml, 10 ml). Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika Výrobce Janssen Cilag S.p.A., Beerse, Belgie Tato příbalová informace byla naposledy schválena 17.10.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls17571/2011 a příloha ke sp.zn. sukls240554/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SPORANOX perorální roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml perorálního roztoku obsahuje itraconazolum 10 mg Pomocné látky: sorbitol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Perorální roztok. Popis přípravku: žlutý až světle jantarový čirý roztok s charakteristickou vůní po třešních. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace SPORANOX perorální roztok je určen:

K léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy HIV pozitivních nebo jinak

imunodeficitních pacientů.

K profylaxi hlubokých mykotických infekcí u pacientů s hematologickými malignitami

nebo pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně a u pacientů, u nichž lze očekávat neutropenii (tj. 500 buněk/ l).

K empirické léčbě febrilních neutropenických pacientů se suspektní systémovou

mykózou jako následná léčba po aplikaci přípravku SPORANOX I.V.

4.2 Dávkování a způsob podání Pro optimální vstřebávání itrakonazolu je nezbytné užívat perorální roztok SPORANOX nalačno (pacientovi je doporučeno nejíst a nepít ještě nejméně jednu hodinu po užití roztoku). Při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy je zapotřebí roztok „poválet“ v ústech přibližně 20 sekund před polknutím, po polknutí ústa nevyplachovat. Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy 200 mg (2 odměrky) denně rozděleně ve dvou dávkách nebo v jedné dávce po dobu 1 týdne. Pokud se nedostaví po jednom týdnu terapeutická odpověď, měla by léčba pokračovat ještě další týden. Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy rezistentní na flukonazol

100 - 200 mg (1 – 2 odměrky) dvakrát denně po 2 týdny. Pokud se nedostaví po dvou týdnech terapeutická odpověď, měla by léčba pokračovat další 2 týdny. Jestliže se nedostaví známky zlepšení, neměla by být denní dávka 400 mg podávána déle než 14 dní.

Profylaxe mykotických infekcí 5 mg/kg denně (0,5 ml/kg denně) podáváno rozděleně ve dvou dávkách. V klinických studiích bylo zahájeno profylaktické podávání bezprostředně před cytostatickou léčbou a obvykle jeden týden před transplantací. Léčba pokračovala do obnovy neutrofilů (tj. 1 000 buněk/ l). Empirická léčba febrilních neutropenických pacientů se suspektní systémovou mykózou Léčba má být zahájena přípravkem SPORANOX I.V. Doporučená dávka přípravku SPORANOX I.V. činí 200 mg dvakrát denně pro čtyři dávky, dále 200 mg jednou denně až do celkově 14 dní léčby. Všechny intravenózní dávky mají být infundovány během jedné hodiny. Léčba má pokračovat perorálním roztokem SPORANOX 200 mg (20 ml) dvakrát denně až do vymizení klinicky významných příznaků neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku SPORANOX u empirické léčby febrilních pacientů u suspektních systémových mykóz při užívání převyšujícím 28 dní nejsou známy. Pediatrická populace Klinická data týkající se léčby pediatrických pacientů perorálním roztokem SPORANOX jsou omezená, použití u dětí se proto doporučuje pouze, pokud potenciální přínos převýší možná rizika. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Profylaxe mykotických infekcí: Údaje o účinnosti u neutropenických dětí nejsou dostupné. Omezená zkušenost bezpečného podání existuje pro dávku 5 mg/kg denně (0,5 ml/kg denně) rozděleně ve dvou dávkách. Incidence nežádoucích účinků jako jsou např. průjem, bolesti břicha, zvracení, horečka, vyrážka a mukositida byla vyšší než u dospělých. Je však obtížné rozlišit, zda lze nežádoucí účinky přičítat perorálnímu roztoku SPORANOX nebo důsledku chemoterapie. Starší osoby Klinická data týkající se léčby perorálním roztokem SPORANOX ve stáří jsou omezená, použití u těchto pacientů se proto doporučuje pouze, pokud potenciální přínos převýší možná rizika. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Léčba pacientů s jaterním poškozením O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s jaterním poškozením jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost. (Viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Jaterní poškození). Léčba pacientů s ledvinovým poškozením O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Současné užívání následujících léčiv je s perorálním roztokem SPORANOX

kontraindikováno (viz rovněž bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce):

-

Substráty metabolizované CYP3A4, které mohou prodloužit QT interval, např. astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou s perorálním roztokem SPORANOX kontraindikovány. Současné užívání může způsobit zvýšení plazmatických

koncentrací těchto substrátů, což může vést ke QT prolongaci a vzácnému výskytu torsade de pointes.

-

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako atorvastatin, simvastatin a lovastatin.

-

Triazolam a perorální midazolam.

-

Námelové alkaloidy, jako dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin).

-

Eletriptan.

-

Nisoldipin.

SPORANOX perorální roztok nemá být užíván pacienty s prokázanou ventrikulární

dysfunkcí, jako je např. městnavé srdeční selhání (CHF) nebo CHF v anamnéze kromě život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

SPORANOX perorální roztok nesmí být užíván v těhotenství (kromě život ohrožujících

situací). Viz bod 4.6 Těhotenství a kojení.

Pokud užívají perorální roztok SPORANOX ženy ve fertilním věku, mají používat antikoncepční opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby perorálním roztokem SPORANOX. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zkřížená hypersenzitivita Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky nejsou k dispozici. U pacientů s přecitlivělostí k ostatním azolům je při předepisování perorálního roztoku SPORANOX zapotřebí zvýšené opatrnosti. Účinky na srdce Ve studii s přípravkem SPORANOX I.V. u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám. U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním přípravku SPORANOX byly hlášeny případy městnavé srdeční slabosti. Srdeční slabost byla častěji hlášena při spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což naznačuje, že riziko srdeční slabosti se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat. SPORANOX by měl být užíván u pacientů s městnavou srdeční slabostí nebo městnavou srdeční slabostí v anamnéze pouze, pokud prospěch léčby zřetelně převýší riziko. Při tomto individuálním posouzení prospěchu a rizika by měly být zohledněny faktory jako závažnost indikace, dávkovací režim (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory svědčící pro rozvoj městnavé srdeční slabosti. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění jako např. ischemická choroba srdeční a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění jako např. chronická obstrukční choroba bronchopulmonální; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti by měli být informováni o známkách a příznacích městnavé srdeční slabosti, měli by být léčeni s opatrností, v průběhu léčby by měly být monitorovány známky a příznaky městnavé srdeční slabosti a pokud se tyto známky nebo příznaky během léčby objeví, SPORANOX by měl být vysazen. Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu. Itrakonazol může dále inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu.

Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu z důvodu zvýšeného rizika CHF. Účinky na činnost jater V souvislosti s užíváním přípravku SPORANOX se velmi vzácně vyskytly případy závažné hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvoří pacienti s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby, z toho některé v prvním týdnu. U pacientů léčených přípravkem SPORANOX má být uváženo monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest v břiše nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být neprodleně ukončena léčba přípravkem SPORANOX a má být provedeno vyšetření jaterních testů. U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo s aktivním jaterním onemocněním nebo po předchozí zkušenosti s hepatotoxicitou jiných léků má být léčba zahájena pouze, pokud očekávaný přínos převýší riziko jaterního poškození. V těchto případech je monitorování jaterních funkcí nezbytné. Cystická fibróza U pacientů s cystickou fibrózou bylo pozorováno kolísání terapeutických hladin v rovnovážném stavu při podávání perorálního roztoku v dávce 2,5 mg/kg 2x denně. Koncentrace v rovnovážném stavu

250 ng/ml byly dosaženy přibližně u 50 % subjektů starších 16 let, avšak nikoli u pacientů mladších

16 let. Pokud se při léčbě perorálním roztokem SPORANOX nedostaví léčebná odpověď, je zapotřebí pacienta převést na léčbu přípravkem SPORANOX I.V. nebo na alternativní léčbu. Pediatrická populace Vzhledem k omezeným klinickým údajům o použití perorálního roztoku SPORANOX u pediatrických pacientů lze přípravek podávat dětem pouze, pokud potenciální přínos léčby převýší možná rizika. Starší osoby Vzhledem k omezeným klinickým údajům o použití perorálního roztoku SPORANOX u starších pacientů lze přípravek podávat těmto pacientům pouze, pokud potenciální přínos léčby převýší možná rizika. Jaterní poškození O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s jaterním poškozením jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Jaterní poškození). Ledvinové poškození O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost. Léčba pacientů se závažnou neutropenií Perorální roztok SPORANOX nebyl sledován při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy u pacientů se závažnou neutropenií. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) se nedoporučuje používat perorální roztok SPORANOX k zahájení léčby pacientů při bezprostředním riziku systémové kandidózy.

Ztráta sluchu U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášeno přechodné nebo trvalá ztráta sluchu. Mnoho těchto hlášení zahrnovalo současné podávání chinidinu, které je kontraindikováno (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Ztráta sluchu se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat. Neuropatie V případě neuropatie, která může souviset s perorálním roztokem SPORANOX, má být léčba vysazena. Zkřížená rezistence Kmeny Candida spp. rezistentní na flukonazol nemohou být považovány za citlivé na itrakonazol. U systémové kandidózy má být před zahájením léčby itrakonazolem proveden test citlivosti. Potenciál k interakcím SPORANOX perorální roztok vykazuje potenciál pro klinicky důležité lékové interakce (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Itrakonazol by neměl být užíván v průběhu 2týdnů po ukončení léčby činiteli CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum - třezalka tečkovaná). Použití itrakonazolu společně s těmito léčivy může vést k subtrapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu a tudíž k selhání léčby. Itrakonazol nemá být užíván v průběhu 2 týdnů po ukončení léčby induktoryCYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum -třezalka tečkovaná). Použití itrakonazolu společně s těmito léčivy může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu a tudíž k selhání léčby. Perorální roztok SPORANOX obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 1.

Léčiva působící na metabolismus itrakonazolu

Itrakonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Byly provedeny studie interakcí s rifampicinem, rifabutinem a fenytoinem, silnými induktory CYP3A4. Vzhledem k tomu, že biologická dostupnost itrakonazolu a hydroxy-itrakonazolu byla v těchto studiích snížena v takovém rozsahu, že může být podstatně redukována účinnost léčiva, nedoporučuje se kombinovat itrakonazol s těmito silnými induktory enzymatického systému. Formální údaje pro další enzymové induktory jako např. karbamazepin, Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenobarbital a isoniazid nejsou k dispozici, lze však očekávat obdobné účinky. Silné inhibitory tohoto enzymu např. ritonavir, indinavir, klarithromycin a erythromycin mohou zvýšit biologickou dostupnost itrakonazolu. 2. Vliv itrakonazolu na metabolismus léčiv 2.1 Itrakonazol může inhibovat metabolismus léčiv metabolizovaných cytochromem skupiny 3A. To může vést ke zvýšení a/nebo prodloužení jejich účinků, včetně nežádoucích. Při současné medikaci je zapotřebí zjistit příslušné informace o způsobu metabolismu. Po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace itrakonazolu postupně, v závislosti na dávce a trvání léčby (viz bod 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). To by mělo přicházet v úvahu při hodnocení inhibičního účinku itrakonazolu na současně podávané léky.

Příklady: Léčiva, která jsou kontraindikována s itrakonazolem:

Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou kontraindikovány, protože současné užívání může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací těchto substrátů, což může vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému výskytu torsade de pointes.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako atorvastatin, lovastatin a simvastatin.

Triazolam a perorální midazolam.

Námelové alkaloidy jako dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin).

Eletriptan.

Nisoldipin.

Pozornost má být zvýšena při současném užívání itrakonazolu s blokátory kalciového kanálu z důvodu zvýšeného rizika chronického srdečního selhání. Kromě možných farmakokinetických interakcí týkajících se enzymu CYP3A4 metabolizujícího léčivo mohou mít blokátory kalciového kanálu negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu. Léčiva, která mají být užívána s opatrností a u nichž mají být monitorovány plazmatické koncentrace, účinky nebo nežádoucí účinky. Při případném současném podání s itrakonazolem má být jejich dávkování dle potřeby redukováno:

perorální antikoagulancia; inhibitory HIV proteázy např. ritonavir, indinavir, sachinavir; některá cytostatika jako busulfan, docetaxel, trimetrexát a alkaloidy vinca; blokátory kalciového kanálu metabolizované CYP3A4 jako např. dihydropyridiny a

verapamil;

některá imunosupresiva: cyklosporin, rapamycin (známý rovněž jako sirolimus) a takrolimus; ; některé glukokortikoidy jako je budesonid, dexamethason, flutikason a methylprednisolon; digoxin (inhibice P-glykoproteinu); ostatní: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid,

ebastin,fentanyl, halofantrin, intravenózní midazolam, reboxetin, repaglinid, rifabutin.

2.2 Nebyly pozorovány interakce itrakonazolu se zidovudinem (AZT) a fluvastatinem. Nebyl pozorován induktivní účinek itrakonazolu na metabolismus ethinylestradiolu a norethisteronu. 3. Vliv na vazbu na proteiny Studie in vitro prokázaly, že neexistují interakce ve vazbě na plazmatické proteiny mezi itrakonazolem a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a sulfamethazinem. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství SPORANOX nesmí být užíván v těhotenství kromě život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Ve studiích se zvířaty prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Informace o užívání přípravku SPORANOX během těhotenství jsou omezené. V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit zahrnujících skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných malformací. Kauzální vztah s přípravkem SPORANOX nebyl prokázán. Epidemiologické údaje o použití přípravku SPORANOX během prvního trimestru gravidity - většinou u krátkodobě léčené vulvovaginální kandidózy - nesvědčí o zvýšeném riziku malformací ve srovnání s kontrolními subjekty, které nebyly podrobeny žádné známé teratogenní látce. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku, které užívají perorální roztok SPORANOXmají používat antikoncepční opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem SPORANOX. Kojení Velmi malé množství itrakonazolu je vylučováno do mateřského mléka. Očekávaný prospěch léčby perorálním roztokem SPORANOX má být proto posouzen oproti možnému riziku kojení. V případě pochybností nemá pacientka kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje S přípravkem nebyly provedeny studie účinku na řízení a obsluhování strojů. V některých případech se mohou objevit nežádoucí účinky jako závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Toto je třeba vzít v úvahu při řízení a obsluhování strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Klinické studie Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů v placebem kontrolovaných studiích (souhrnná data) perorálního roztoku SPORANOX ve srovnání s flukonazolem při léčbě orofaryngeálních a ezofageálních kandidóz. Jsou zde obsaženy všechny nežádoucí účinky (s incidencí 2 % nebo více) hlášené u pacientů léčených přípravkem SPORANOX. Přibližně u 44 % pacientů léčených perorálním roztokem SPORANOX a přibližně u 43 % pacientů léčených flukonazolem se vyskytl nejméně jeden nežádoucí účinek. Hlášené nežádoucí účinky jsou shrnuty nezávisle na kauzalitě hodnocené zkoušejícími. Tabulka: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem SPORANOX s incidencí 2 %.

SPORANOX

n 543

%

Flukonazol

n 403

%

Celkové poruchy

10,3

13,4

Horečka

4,2

5,0

Úmrtí

2,6

3,7

Gastrointestinální poruchy

20,1

19,4

Průjem

7,9

9,2

Nauzea

7,4

6,5

Zvracení

4,1

4,2

Abdominální bolesti

3,7

4,0

Poruchy centrálního a periferního nervového systému

6,8

5,5

Bolesti hlavy

3,9

2,2

Respirační poruchy

6,8

8,9

Kašel

2,4

4,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

7,4

6,5

Vyrážka

2,2

2,0

Smyslové orgány, ostatní poruchy

2,0

0,2

Změna chuti

2,0

0,2

Postmarketingové sledování Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení postmarketingového sledování všech lékových forem přípravku SPORANOX, které splňují prahové hodnoty, jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu dle konvenční klasifikace: velmi časté ≥ 1/10; časté ≥ 1/100 a < 1/10; méně časté ≥ 1/1000 a < 1/100; vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1000; velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Hlášení četnosti výskytu nežádoucích účinků je založeno na spontánních hlášeních a nepředstavuje přesnější odhady incidence, které mohou být získány z klinických a epidemiologických studií.

Tabulka 2: Postmarketingové hlášení nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté

Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému Není známo

Sérová choroba, angioneurotický edém, anafylaktické reakce, anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita*

Poruchy metabolismu a výživy Méně časté

Hypokalemie

Není známo

Hypertriglyceridemie

Poruchy nervového systému Časté

Bolest hlavy

Méně časté

Periferní neuropatie*, závratě

Není známo

Parestezie, hypestezie

Poruchy oka Méně časté

Poruchy vidění včetně rozostřeného vidění a diplopie

Poruchy ucha a labyrintu Není známo

Tinitus, přechodná nebo trvalá ztráta sluchu*

Srdeční poruchy Není známo

Městnavé srdeční selhání*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté

Dyspnoe

Není známo

Plicní edém

Gastrointestinální poruchy Časté

Abdominální bolest, zvracení, nauzea, průjem, dysgeuzie

Méně časté

Dyspepsie, zácpa

Není známo

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest Časté

Zvýšení hodnot jaterních enzymů

Méně časté

Hepatitida, hyperbilirubinemie

Není známo

Hepatotoxicita*, akutní selhání jater*

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné

Vyrážka

Méně časté

Svědění

Není známo

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná ekzematózní pustulóza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, kopřivka, alopecie, fotosenzitivita

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo

Myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest Není známo

Polakisurie, inkontinence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo

Menstruační poruchy, erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté

Pyrexie

Méně časté

Otok

* viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.9 Předávkování V případě předávkování je nutné přistoupit k podpůrným opatřením. Během první hodiny po požití je možné provést výplach žaludku a v případě potřeby podat aktivní uhlí. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Specifické antidotum není k dispozici. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty ATC kód: J02AC02 Itrakonazol, triazolový derivát, vykazuje široké spektrum účinnosti. Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol narušuje v buňkách mikromycet syntézu ergosterolu. Ergosterol představuje životně důležitou membránovou komponentu mykotických buněk. Narušení jeho syntézy vede v konečném důsledku k antimykotickému účinku. Hraniční hodnoty itrakonazolu byly stanoveny pouze pro Candida spp. z povrchových mykotických infekcí (CLSI M27-A2, hraniční hodnoty pro metodiku EUCAST nebyly stanoveny). Metodou CLSI byly stanoveny tyto hraniční hodnoty: citlivé ≤ 0,125 µg/ml, citlivé, závislé na dávce 0,25 – 0,5 µg/ml a rezistentní 1 µg/ml. Interpretační hraniční hodnoty nebyly stanoveny pro vláknité mikromycety. Studie in vitro prokazují, že itrakonazol inhibuje růst širokého spektra plísní patogenních pro člověka obvykle v koncentracích 1 g/ml. K nim patří: dermatofyty (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), kvasinky (Candida spp. včetně C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; a různé další kvasinky a plísně. Candida Krusei, Candida glabrata a Candida tropicalis jsou všeobecně nejméně susceptibilní druhy Candida, včetně některých izolátů, které in vitro vykazují průkaznou rezistenci k itrakonazolu. Hlavní druhy plísní, které nejsou inhibovány itrakonazolem, jsou Zygomycetes (např. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. a Scopulariopsis spp. Ukazuje se, že rezistence k azolům se vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací. Popsaný mechanizmus zahrnuje nadměrnou expresi ERG11, který kóduje cílový enzym 14α-

demethylázu, bodové mutace v ERG11 vedoucí ke snížené cílové afinitě a/nebo nadměrnou expresi přenašeče vedoucí ke zvýšenému efluxu. Zkřížená rezistence mezi jednotlivými azoly byla pozorována v rámci Candida spp., přestože rezistence k jednomu azolu neznamená nutně rezistenci k ostatním azolům. Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní k itrakonazolu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecné farmakokinetické údaje Farmakokinetika itrakonazolu byla studována u zdravých subjektů, zvláštních populačních skupin a pacientů po jednorázovém a opakovaném podání. Itrakonazol je obecně dobře absorbován. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za 2,5 hod po podání perorálního roztoku. Itrakonazol je podroben rozsáhlé jaterní metabolizaci na četné metabolity. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobnými než u nezměněného léčiva. Výsledný biologický poločas itrakonazolu je přibližně 40 hod po opakovaném podání. Farmakokinetika itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje po opakovaném podání kumulaci v plazmě. Rovnovážného stavu je dosaženo za 15 dní s hodnotami cmax 2,0 µg/ml po perorálním podání 200 mg 1x denně. Clearance itrakonazolu klesá ve vysokých dávkách díky saturačnímu mechanizmu jaterního metabolismu. Itrakonazol je vylučován ve formě neúčinných metabolitů močí (~ 35 %) a stolicí (~ 54 %). Absorpce Po podání perorálního roztoku je itrakonazol rychle absorbován. Vrcholových plazmatických koncentrací nezměněného léčiva je dosaženo po perorálním podání za 2,5 hodiny. Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je v nasyceném stavu přibližně 55 % a zvyšuje se o 30 % při užití nalačno. Distribuce Většina itrakonazolu přítomného v plazmě je vázána na plazmatické proteiny (99,8 %), hlavní vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Itrakonazol vykazuje rovněž značnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu přítomného v plazmě se vyskytuje ve volné formě. Itrakonazol je distribuován do rozsáhlého kompartmentu ( 700 l), což svědčí o extenzivní distribuci do tkání: koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech byly nalezeny 2 - 3x vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace. Poměr hodnot v mozku a plazmě byl přibližně 1. Vychytávání v keratinových tkáních, zvláště v kůži, je až 4x vyšší než v plazmě. Metabolismus Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s itrakonazolem. Plazmatické koncentrace hydroxylovaných metabolitů jsou přibližně dvojnásobné než u itrakonazolu. Ze studií in vitro vyplývá, že hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus itrakonazolu je CYP3A4. Vylučování Itrakonazol je vylučován do jednoho týdne ve formě neúčinných metabolitů přibližně z 35 % močí a přibližně z 54 % stolicí. Renální exkrece nezměněného léčiva představuje méně než 0,03 % dávky, zatímco exkrece nezměněného léčiva stolicí se pohybuje mezi 3 – 18 % dávky. Zvláštní skupiny pacientů Jaterní poškození

Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Jednotlivá perorální dávka (tobolka 100 mg) byla podána 12 pacientům s cirhózou a šesti zdravým kontrolním subjektům; cmax, AUC a výsledný biologický poločas itrakonazolu byly u obou skupin měřeny a porovnány. Střední cmax itrakonazolu byla u pacientů s cirhózou významně snížena (o 47 %). Střední eliminační poločas byl prodloužen ve srovnání se subjekty bez jaterního poškození (37 vs 16 hodin). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u cirhotických pacientů a zdravých subjektů. U cirhotických pacientů nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ledvinové poškození O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Itrakonazol Itrakonazol byl testován standardním souborem preklinických studií. Studie akutní toxicity itrakonazolu u myší, laboratorních potkanů, morčat a psů prokázaly široké bezpečnostní rozmezí. Studie (sub)chronické toxicity po perorálním podání u laboratorních potkanů a psů byly zaměřeny na některé cílové orgány nebo tkáně: kůru nadledvinek, játra a mononukleární fagocytární systém a rovněž na poruchy lipidového metabolismu projevující se přítomností xantomových buněk v různých orgánech. Histologická vyšetření kůry nadledvinek prokázala u vysokých dávek reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií retikulární a fascikulární zóny, někdy doprovázené ztenčením glomerulární zóny. Při vysokých dávkách byly nalezeny reverzibilní jaterní změny. Mírné změny byly pozorovány v sinusoidních buňkách a byla pozorována vakuolizace hepatocytů, která svědčí o buněčné dysfunkci, avšak bez zjevné hepatitidy nebo hepatické nekrózy. Histologické změny mononukleárního fagocytárního systému jsou charakterizovány zejména makrofágy se zvýšeným bílkovinným materiálem v různých parenchymatózních tkáních. Nebyly zjištěny známky mutagenního potenciálu itrakonazolu. Itrakonazol není primární karcinogen u laboratorních potkanů nebo myší. U samců laboratorních potkanů se však vyskytla vyšší incidence sarkomu měkkých tkání, která je přičítána zvýšení nenádorových chronických zánětlivých reakcí pojivové tkáně jako důsledku zvýšených hladin cholesterolu a cholesterolóze pojivové tkáně. V průběhu léčby itrakonazolem nebylo zjištěno primární ovlivnění fertility. Na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity u laboratorních potkanů a myší bylo nalezeno při vysokých dávkách itrakonazolu. U laboratorních potkanů spočívá teratogenita v rozsáhlých skeletálních defektech; u myší spočívá ve výhřezu mozku a makroglosii. Po dlouhodobém podávání itrakonazolu u juvenilních psů byla pozorována všeobecná nižší kostní minerální denzita. Ve třech toxikologických studiích s laboratorními potkany vyvolal itrakonazol kostní defekty. Vyvolané defekty zahrnují sníženou aktivitu kostních plotének, ztenčení zona compactata dlouhých kostí a zvýšení kostní fragility. Hydroxypropyl- -cyclodextrin (HP- -CD) - hydroxypropylbetadex

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů prokázaly široké rozmezí bezpečnosti po perorálním i intravenózním podání HP- -CD. Většina účinků byla ve skutečnosti adaptivní (histologické změny v urinárním traktu, změkčení stolice vzhledem k osmotické retenci vody v tlustém střevě, aktivace mononukleárního fagocytárního systému) a vykázala dobrou reverzibilitu. Nepatrné jaterní změny byly prokázány při 30x vyšších dávkách HP- -CD než navrhovaných pro člověka. HP- -CD nevykazuje antifertilní, přímé embryotoxické ani teratogenní účinky a není mutagenní. Při studiu karcinogenity u laboratorních potkanů byla prokázána zvýšená incidence neoplazmatického bujení v tlustém střevě (5 000 mg/kg/den) a v exokrinních buňkách pankreatu (od 500 mg/kg/den). Vznik pankreatických tumorů je podmíněn mitogenní aktivitou cholecystokininu u laboratorních potkanů. To nebylo prokázáno při studiu karcinogenity u myší ani ve 12měsíční studii u psů ani ve dvouleté studii u samic opic makaků obecných. Mitogenní aktivita cholecystokininu nebyla prokázána u člověka. Ve srovnání k tělesnému povrchu odpovídá expozice HP- -CD člověku, při doporučeném klinickém dávkování perorálního roztoku SPORANOX, přibližně 1,7násobku expozice nejnižší dávky ve studii u laboratorních potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydroxypropylbetadex, sorbitol 70% nekrystalizující, propylenglykol, kyselina chlorovodíková 35%, třešňové aroma, karamel, dihydrát sodné soli sacharinu, roztok hydroxidu sodného 1mol/l a čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky v originálním balení, 1 měsíc po prvním otevření. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hnědá skleněná lahvička 150 ml s pojistným šroubovacím uzávěrem (polypropylen/LDPE), plastovým krytem s odměrkou (2,5 ml, 5 ml, 10 ml), krabička. Velikost balení: 150 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním SPORANOX perorální roztok je opatřen bezpečnostním uzávěrem proti otevření lahvičky dětmi. Lahvičku lze otevřít takto: zatlačit plastikový šroubovací klobouček směrem dolů a současně jím otáčet proti směru hodinových ručiček. Je velice důležité, aby lékař upozornil pacienty na správné použití dávkovací odměrky.

Výdej přípravku vázán na lékařský předpis. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/1097/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.11. 1997 / 31.3.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.10.2012