Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls77169/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SMOFlipid 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1000 ml infúzní intravenózní emulze obsahuje: sojae oleum raffinatum

60 g

triglycerida saturata media

60 g

olivae oleum raffinatum

50 g

jecoris aselli oleum (bohatý na omega -3-mastné kyseliny) 30 g

Celková energie:

8,4 MJ/l (= 2000 kcal/l)

pH

přibližně 8

Osmolalita:

přibližně 380 mosmol/kg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infúzní emulze Popis přípravku: bílá homogenní emulze 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Zdroj energie, esenciálních mastných kyselin a omega-3 mastných kyselin pro pacienty, jako součást režimu parenterální výživy, kde perorální příjem, nebo enterální výživa není možná, je nedostatečná nebo kontraindikovaná. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávka a rychlost podání je dána schopností pacienta eliminovat podaný tuk. Viz bod 4.4. Dospělí: Běžná dávka je 1,0 – 2,0 g tuku / kg těl.hm./ den, což odpovídá 5 – 10 ml / kg těl.hm /den. Doporučená rychlost infúze je 0,125 g tuku / kg těl.hm./ hod, což odpovídá 0,63 ml emulze SMOFlipid / kg těl.hm. / hod. a dávkování by nemělo překročit 0,15 g tuku / kg těl.hm. / hod., což odpovídá 0,75 ml SMOFlipidu / kg těl.hm. / hod. Novorozenci a kojenci Počáteční dávka by měla být 0,5 -1,0g tuku/kg těl.hm./den, následovaná postupným zvyšováním o 0,5 -1,0g tuku/kg těl.hm./den až na 3,0g tuku/kg těl.hm./den. Nedoporučuje se překročit denní dávku 3,0g tuku/kg těl.hm./den, což odpovídá 15 ml přípravku Smoflipid/kg těl.hm./den. Rychlost infuze by neměla překročit 0,125 g tuku/kg těl.hm./hod.. Nedonošeným dětem a dětem s nízkou porodní hmotností by se přípravek Smoflipid měl podávat kontinuální infuzí po dobu 24 hodin. Děti Nedoporučuje se překročit denní dávku 3,0g tuku/kg těl.hm./den, což odpovídá 15 ml přípravku Smoflipid/kg těl.hm./den. Denní dávka by měla být během prvního týdne podávání postupně zvyšována. Rychlost infuze by neměla překročit 0,15 g tuku/kg těl.hm./hod.. Způsob podání Intravenózní infúze do periferní nebo centrální žíly. 4.3. Kontraindikace - Přecitlivělost na rybí, vaječné ,sójové bílkoviny nebo bílkoviny obsažené v burských oříšcích nebo

na jakoukoli léčivou nebo pomocnou látku.

- Těžká forma hyperlipidémie. - Těžká jaterní nedostatečnost. - Závažné poruchy krevní srážlivosti.

- Pokročilé selhávání ledvin bez možnosti dialýzy nebo hemofiltrace. - Akutní šok. - Všeobecné kontraindikace infúzní léčby: akutní plicní edém, hyperhydratace, dekompenzovaná

srdeční nedostatečnost.

-Nestabilizovaný klinický stav (např. těžké poúrazové stavy, nekompenzovaný diabetes mellitus,

akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, embólie, metabolická acidóza, těžká sepse a hypotonická dehydratace).

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Schopnost eliminovat tuk je individuální a proto musí být monitorovaná podle obvyklých klinických postupů. Obecně se pro hodnocení schopnosti eliminace používá kontrola hladiny triglyceridů.Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů se známým rizikem výskytu hyperlipidemie ( např. pacienti s vysokými dávkami lipidů,vážnou sepsí a extrémně nízkou porodní hmotností). Koncentrace triglyceridů v séru by obecně neměla po dobu infúze překročit 3 mmol/l. Pokud během, nebo po infuzi překročí sérová nebo plasmatická hladina triglyceridů hodnotu 3 mmol/L, mělo by se uvažovat o snížení dávek nebo ukončení podávání tukové emulze. Předávkování může vyvolat syndrom z tukové zátěže, viz bod 4.8. Tento léčivý přípravek obsahuje sojový olej, rybí tuk a vaječné fosfolipidy, které mohou vzácně vyvolat alergické reakce. Mezi sojovými boby a burskými oříšky byla pozorována zkřížená alergická reakce. Při zhoršeném metabolizmu lipidů, který se může vyskytnout u pacientů s renální insuficiencí, diabetem mellitem, pankreatitídou, zhoršenou funkcí jater, hypothyroidizmem a při sepsi, je nutno podávat SMOFlipid opatrně. Zkušenosti s podáváním pacientům s diabetes mellitus nebo s renální insuficiencí jsou limitované. Podávání samotných mastných kyselin se středním řetězcem může vyvolat metabolickou acidózu. Toto nebezpečí je možno eliminovat současným podáváním mastných kyselin s dlouhým řetězcem, které jsou součástí emulze SMOFlipid. Současné podávání cukrů snižuje riziko metabolické acidózy. Doporučuje se proto simultánně podávat roztoky cukrů nebo roztoky aminokyselin obsahující cukry. Je třeba pravidelně kontrolovat laboratorní testy obecně používané při intravenózní výživě. Jsou to: glykémie, jaterní testy, acidobázická rovnováha, bilance tekutin, kompletní krevní obraz a sérové elektrolyty. Při výskytu jakýchkoli projevů nebo příznaků anafylaktické reakce (jako horečka, třes, vyrážka nebo dyspnoe) se podávání roztoku musí okamžitě přerušit. Smoflipid by se měl s opatrností podávat novorozencům a nedonošencům s hyperbilirubinémií a s pulmonální hypertenzí. U novorozenců, zejména nedonošených novorozenců na dlouhodobé parenterální výživě by se měly monitorovat: počet krevních destiček, jaterní testy a serové triglyceridy. Vysoké hladiny lipidů v plazmě mohou interferovat s některými krevními laboratorními testy, např. při stanovení hemoglobinu. Jestliže kompatibilita není známa, je třeba se vyhnout přidání léků nebo jiných látek k emulzi SMOFflipid (viz bod 6.2 a 6.6). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Heparin podávaný v klinických dávkách vyvolává přechodné zvýšení uvolňování lipoproteinové lipázy do oběhu. Toto může nejprve vyvolat zvýšení plazmatické lipolýzy, s následným sníženým klírens triglyceridů. Sójový olej má přirozený obsah K1 vitamínu. Obsah v emulzi SMOFlipid je však tak malý, že se nedá

očekávat signifikantní vliv na proces srážení krve u pacientů léčených kumarínovými deriváty. 4.6. Těhotenství a kojení K dispozici nejsou dostatečné údaje o použití SMOFlipidu u těhotných nebo kojících žen. Studie na reprodukční toxicitu u zvířat nejsou k dispozici. V období těhotenství a kojení může být nutná parenterální výživa. SMOFlipid by se měl podávat těhotným a kojícím matkám pouze po pečlivém uvážení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se vyskytují v průběhu podávání tukových emulzí:

Časté ≥1/100,<1/10

Méně časté ≥1/1000,<1/100

Vzácné ≥1/10000,<1/1000

Velmi vzácné ≤1/10000

Respirační,hrudní

a

mediastinální poruchy

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

nechutenství, nauzea, zvracení

Cévní poruchy

hypotenze,hypertenze

Celkové

poruchy

a

reakce v místě aplikace

malé zvýšení tělesné teploty

třes

hypersenzitívní reakce (např.

anafylaktické

nebo

anafylaktoidní

reakce, kožní vyrážka, kopřivka,

zčervenání

pokožky, bolest hlavy), pocit chladu a tepla, bledost, cyanóza, bolest krku, zad, kostí, hrudníku a beder

Poruchy reprodukčního systému a prsu

priapizmus

Při výskytu uvedených nežádoucích účinků nebo jestliže hodnota triglyceridů v séru je při podávání SMOFlipidu vyšší než 3 mmol/l, musí se podávání tukové emulze zastavit nebo když je to třeba, podávat tukovou emulzi v redukované dávce. SMOFlipid musí být vždy součástí kompletní parenterální výživy, společně s podáváním aminokyselin a glukózy. Nauzea, zvracení a hyperglykémie jsou příznaky, které se vztahují k podmínkám pro indikaci parenterální výživy a někdy se mohou vyskytnout i při parenterální výživě. Aby se předešlo škodlivým účinkům zvýšené hladiny triglyceridů a glukózy v séru, je nezbytné monitorování obou parametrů. Syndrom z tukové zátěže: Zhoršená schopnost eliminovat triglyceridy může vést ke vzniku „Syndromu z tukové zátěže“, který může být způsobený předávkováním. Z těchto důvodů se musí sledovat možné symptomy metabolického přetížení. Příčina může být genetická (individuální rozdíly v metabolizmu) nebo metabolizmus tuku může být ovlivněn aktuálním nebo předcházejícím onemocněním. Syndrom může též vzniknout při závažné hypertriglyceridémi , dokonce i při doporučené infúzní rychlosti, a v souvislosti s náhlým zhoršením klinického stavu pacienta, např. při zhoršení funkce ledvin nebo při infekci. Syndrom z tukového přetížení je charakterizovaný hyperlipémií, horečkou, tukovou infiltrací, hepatomegálií s nebo bez ikteru, splenomegálií, anémií, leukopénií, trombocytopénií, poruchami koagulace, hemolýzou, retikulocytózou, patologickými funkčními jaterními testy a komatem. Symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení podávání infúze s obsahem tuku. Jestliže se vyskytnou symptomy syndromu z tukové zátěže, infúze SMOFlipidu by měla být přerušena. 4.9. Předávkování Předávkování, které vede k syndrom z tukové zátěže, se vyskytuje při příliš rychlém podávání tukové emulze nebo chronicky při doporučených dávkách v souvislosti se změnou klinického stavu pacienta, např. při poruše renálních funkcí nebo infekci. Předávkování může vyvolat nežádoucí účinky (viz bod 4.8). V těchto případech by se mělo podávání tukové emulze zastavit nebo, jestli je to nutné, pokračovat se sníženým dávkováním. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: roztoky pro parenterální výživu, tukové emulze ATC kód: B05BA02 Tuková emulze má velikost částic a biologické vlastnosti podobné endogenním chylomikrónům. Složky emulze SMOFlipid: sojový olej, triglyceridy se středním řetězcem, olivový a rybí tuk mají, kromě jejích energetické složky, vlastní farmakodynamické vlastnosti. Sojový olej má vysoký obsah esenciálních mastných kyselin. Nejvyšší koncentraci má omega-6-mastná kyselina, kyselina linolová (přibližně 55 – 60%). Alfa-linolenová kyselina, ω-3 mastná kyselina se nacházejí asi v 8 %. Tato část tukové emulze SMOFlipid zabezpečuje potřebné množství esenciálních mastných kyselin. Mastné kyseliny se středním řetězcem se rychle oxidují a poskytují bezprostředně dostupnou energii pro organizmus.

Olivový olej poskytuje především energii ve formě mono-nenasycených mastných kyselin, které jsou méně náchylné na peroxidaci, než odpovídající množství poly-nenasycených mastných kyselin. Pro rybí tuk je typický vysoký obsah eikózapentaénové kyseliny (EPA) a dokózahexaénové kyseliny (DHA). DHA je důležitou strukturální složkou buněčných membrán, zatímco EPA je prekurzorem eikozanoidů v prostaglandínech, tromboxánech a leukotriénech. Vitamín E chrání nenasycené mastné kyseliny proti lipidové peroxidaci. Byly provedeny dvě studie u pacientů s dlouhodobou nutriční parenterální podporou. Primárním cílem obou studií bylo prokázání bezpečnosti. Prokázání účinnosti bylo dalším cílem jedné ze studií, která byla vedena s pediatrickými pacienty. Tato studie byla rozdělena do skupin podle věku (1 měsíc - < 2 roky, respektive 2-11 let). Obě studie prokázaly, že Smoflipid má stejný bezpečnostní profil jako komparátor (Intralipid 20%). Účinnost u studie s pediatrickými pacienty byla hodnocena podle přírůstku hmotnosti, výšky, BMI (body mass index), prealbuminu a podle hladiny proteinů vážících se na retinol a podle profilu mastných kyselin. Nebyl pozorován žádný rozdíl ve sledovaných parametrech u jednotlivých skupin pacientů, kromě profilu mastných kyselin po 4 týdnech podávání. Profil mastných kyselin u pacientů léčených Smoflipidem vykazoval zvýšení omega-3-mastných kyselin v lipoproteinech plasmy a ve fosfolipidech červených krvinek a z toho důvodu odpovídal složení infundované emulze. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Jednotlivé triglyceridy mají různou hodnotu klírens, ale po dobu podávání tukové emulze je SMOFlipid jako směs eliminovaný rychleji než triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT) při nízké hladině triglyceridů. Ze všech složek má olivový olej nejpomalejší klírens (poněkud nižší než LCT), triglyceridy se středně dlouhým řetězcem nejrychlejš ( MCT)í. Rybí tuk ve směsi s LCT má stejný klírens jako LCT samotné. 5.3. Předklinické údaje ve vztahu k bezpečnosti V předklinických studiích se nezjistily žádné jiné vedlejší účinky než ty, které se daly očekávat po podání vysokých dávek tuků, na základě studiích toxicity a genotoxicity po podaní jednotlivé dávky a po podání opakovaných dávek emulze SMOFlipidu. Při studii lokální tolerance na králících, se zjistila lehká a přechodná zánětlivá reakce po intra-arteriálním podání a po podání paravenózním nebo podkožním. Po intra-muskulárním podání byla pozorována středně těžká zánětlivá reakce a u některých zvířat vznikla nekróza tkáně. Při pokusech na morčatech (maximisation test) vyvolal rybí tuk středně těžký stupeň kožní senzibilizace. Ve studiích systémové antigenicity se nezjistily důkazy o anafylaktickém potenciálu rybího tuku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Glycerol, vaječný lecithin, tokoferol alfa, voda na injekci, hydroxid sodný na úpravu pH, natrium-oleát. 6.2. Inkompatibility Tento léčívý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky, kromě těch,uvedených v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření: Chemická a fyzikální stabilita pro použití byla prokázána na 24 hodin při teplotě do 25°C. Z mikrobiologického hlediska by měla být být emulze použita ihned. Jestliže není použita ihned, za dobu použití a podmínky před použitím odpovídá uživatel a neměla by být delší než 24 hodin při teplotě 2-8°C. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chránit před mrazem. Skladování po smísení: Z mikrobiologického hlediska je třeba směs použít ihned po přidání aditiv k emulzi SMOFlipid. Jestliže se směs nepoužije ihned, za dobu použití a podmínky před použitím odpovídá uživatel a neměla by být delší než 24 hodin při teplotě 2-8°C, pokud nebyla aditíva přidána za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5. Druh obalu a velikost balení

Skleněné lahve (typ II, bezbarvé) s uzávěrem z butylové pryže.

Excel vak skládající se z vnitřního vaku s přebalem. Absorbér kyslíku a indikátor integrity

(Oxalert) jsou umístěny mezi vakem a přebalem.

- Excel vak se skládá z poly(propylen/ethylen)kopolymeru, thermoplastového elastomeru a kopolyesteru. - Přebal kyslíkové bariéry se skládá z polyethylen tereftalátu a polyolefinu nebo polyethylen tereftalátu,polyolefinu a ethylen-vinyl alkohol kopolymeru (EVOH) - Absorbér kyslíku se skládá z železitého prášku a polymerního sáčku. - Indikátor integrity se skládá z roztoku citlivého na kyslík v polymerním sáčku. Přebal, absorbér kyslíku a indikátor integrity mohou být po otevření přebalu zlikvidovány.V případě porušení přebalu bude indikátor integrity ( Oxalert) reagovat s volným kyslíkem a změní barvu z průhledné na černou. Velikost balení: Sklo: 1x100ml, 1x250ml, 1x500ml, 10x100ml, 10x250ml, 10x500ml Excel vak: 1x100 ml,1x250 ml,1x500 ml,10x100 ml,10x250 ml,12x500 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštni opatření pro likvidaci prípravku a pro zacházení s ním Použijte pouze v případě, že emulze je homogenní. Pro obal Excel vak:Zkontrolujte indikátor integrity (Oxalert) před odstraněním přebalu.Jestliže je indikátor černý, kyslík pronikl přes přebal a přípravek by se měl zlikvidovat. Před podáním zkontrolujte vizuálně emulzi, jestli nedošlo k rozdělení fází. Ujistěte se, že výsledná emulze pro infúzi nevykazuje žádnou separaci fází. Pouze k jednorázovomu použití. Nespotřebované množství emulze by mělo být znehodnoceno. Aditiva: Pro přípravu „All-In-One“ směsí pro celkovou parenterální výživu (TPN) je možno míchat emulzi SMOFlipid s aminokyselinami, glukózou a roztoky elektrolytů. Kompatibilita s různými aditivy a doba skladování různých směsí je dostupná na vyžádání u držitele registračního rozhodnutí. Aditiva je třeba přidávat asepticky. Jakékoli zbytky směsi musí být znehodnoceny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Fresenius Kabi AB, 751 74 Uppsala, Švédsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 76/123/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRÁCE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 4.5.2005 / 23.10.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.11.2010