Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn.sukls150932/2012, sukls150934/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIRDALUD 2 mg SIRDALUD 4 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Tizanidini hydrochloridum 2,288 mg nebo 4,576 mg v dávce odpovídající 2 mg nebo 4 mg tizanidinu v 1 tabletě. Pomocné látky: Sirdalud 2 mg: laktosa 80 mg v jedné tabletě. Sirdalud 4 mg: laktosa 110 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: Sirdalud 2 mg kulaté, ploché, bílé až téměř bílé tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou a kódem OZ na jedné straně Tablety je možné dělit na dvě stejné poloviny. Sirdalud 4 mg: kulaté, ploché, bílé až téměř bílé tablety se zkosenými hranami a dělicím křížem na jedné straně a kódem RL na druhé straně. Tablety je možné dělit na čtyři stejné čtvrtiny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bolestivé svalové spasmy - při statických nebo funkčních poruchách páteře (cervikální a lumbální syndromy); - po operacích, např. pro výhřez meziobratlové ploténky nebo pro osteoartrózu kyčle. Spasticita při neurologických poruchách - např. roztroušená skleróza, chronická myelopatie, degenerativní onemocnění míchy, cévní mozková příhoda, mozková obrna. 4.2 Dávkování a způsob podání Zmírnění bolestivých svalových spazmů Obvyklá dávka je 2 až 4 mg (jednu tabletu 2 mg nebo 4 mg) třikrát denně. V těžkých případech je možné podat navíc jednu tabletu na noc.

Spasticita při neurologických poruchách Dávkování je třeba přizpůsobit individuální potřebě nemocného. Počáteční denní dávka podávaná ve 3 dílčích dávkách by neměla překročit 6 mg. Dávku je možné postupně zvyšovat vždy v intervalu 3 až 7 dní o 2 až 4 mg. Optimální terapeutické odpovědi se obvykle dosáhne denními dávkami mezi 12 a 24 mg podávanými ve 3 nebo 4 dávkách ve stejných časových odstupech. Denní dávka by neměla překročit 36 mg. Děti Zkušenosti s podáváním přípravku Sirdalud dětem jsou omezené, a proto se jeho podávání dětem nedoporučuje. Starší pacienti Zkušenosti s užitím přípravku Sirdalud u starších osob jsou omezené. Farmakokinetické údaje naznačují, že renální clearance může být u některých starších osob výrazně snížena. Při podávání přípravku Sirdalud starším pacientům je nutná zvýšená opatrnost. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku (viz bod 6.1 Seznam pomocných látek). Významné zhoršení jaterních funkcí (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Souběžné podávání tizanidinu se silnými inhibitory CYP1A2, např. fluvoxaminem nebo ciprofloxacinem, je kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití CYP inhibitory Souběžné podávání tizanidinu s inhibitory CYP1A2 se nedoporučuje (viz bod. 4.3 Kontraindikace a bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Hypotenze Během léčby tizanidinem se může objevit hypotenze (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky); ta může být rovněž výsledkem lékové interakce s CYP1A2 inhibitory a/nebo antihypertenzivními přípravky (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Byly pozorovány závažné projevy hypotenze, např. ztráta vědomí a cirkulační kolaps. Syndrom z vysazení Po náhlém vysazení tizanidinu, pokud byl užíván dlouhodobě nebo ve vysokých denních dávkách, a/nebo při souběžném podávání antihypertenzivních přípravků byly jako „rebound fenomén“ pozorovány hypertenze a tachykardie. V krajních případech může „rebound“ hypertenze vyvolat cerebrovaskulární příhodu. Léčba tizanidinem by neměla být ukončena náhle, ale spíše postupně (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a bod 4.8 Nežádoucí účinky). Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že při podávání tizanidinu v dávkách vyšších než 12 mg byly popsány poruchy jaterních funkcí, doporučuje se u pacientů, kteří užívají dávky 12 mg a vyšší a pacientů, u kterých se objeví příznaky dysfunkce jater, jako je nevysvětlitelná nauzea, nechutenství nebo únava, sledovat

jednou měsíčně během prvních 4 měsíců hodnoty jaterních funkcí. Pokud hodnoty ALT a AST v séru trvale překračují trojnásobek normálních hodnot, je nutné léčbu Sirdaludem přerušit. Nedostatečná funkce ledvin U pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 25 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu dávkou 2 mg jednou denně. Zvyšování dávky by mělo být prováděno postupně a pomalu podle snášenlivosti a účinnosti. Pro zlepšení účinnosti se doporučuje nejdříve zvýšit dávku jedenkrát denně před zvýšením frekvence podávání. Sirdalud obsahuje laktózu. Pacienti s významnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce CYP inhibitory Souběžné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že inhibují aktivitu CYP1A2, může zvyšovat hladiny tizanidinu v plazmě (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Souběžné podávání tizanidinu s fluvoxaminem nebo ciprofloxacinem, účinnými inhibitory CYP450 1A2 u lidí, je kontraindikováno. Při souběžném podávání tizanidinu s fluvoxaminem nebo ciprofloxacinem bylo popsáno 33-násobné, resp. 10-násobné zvýšení AUC tizanidinu (viz bod 4.3 Kontraindikace). Mimo klinicky významné a prodloužené hypotenze se může objevit somnolence, závratě a pokles psychomotorické výkonnosti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Současné podávání tizanidinu s jinými inhibitory CYP1A2, jako jsou např. některá antiarytmika (amiodaron, mexiletin, propafenon), cimetidin, některé fluorochinolony (enoxacin, pefloxacin, norfloxacin), rofecoxib, perorální kontraceptiva a ticlopidin, se nedoporučuje (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Zvýšení hladin tizanidinu v plazmě může vést k projevům předávkování, jako je prodloužení QT(c) intervalu (viz také bod 4.9 Předávkování). Antihypertenziva Současné podávání tizanidinu s antihypertenzivy, včetně diuretik, může být někdy příčinou hypotenze (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) a bradykardie. Po náhlém vysazení tizanidinu podávaného souběžně s antihypertenzivy byly u některých pacientů pozorovány „rebound“ fenoménem vyvolaná hypertenze a bradykardie. V krajních případech může být hypertenze z náhlého vysazení příčinou cerebrovaskulární příhody (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.8 Nežádoucí účinky). Další Alkohol a sedativa mohou zesílit tlumivý účinek tizanidinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Tizanidin neměl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Jeho bezpečnost u těhotných žen nebyla kontrolovanými studiemi prokázána, a proto by neměl být v těhotenství podáván, pokud jeho přínos nepřeváží riziko podání.

Kojení Přestože je do mateřského mléka zvířat vylučováno jen malé množství tizanidinu, neměly by ho užívat kojící ženy. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti, kteří pociťují ospalost, závratě nebo jakékoli jiné projevy hypotenze, by neměli vykonávat činnosti vyžadující soustředěnost, např. řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky (viz Tabulka 1) jsou seřazeny podle frekvence výskytu v následujícím pořadí: velmi časté ≥ 1/10; časté ≥ 1/100, 1/10; méně časté ≥ 1/1 000, 1/100; vzácné ≥ 1/10 000, 1/1 000; velmi vzácné 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1

Psychiatrické poruchy

Vzácné:

Halucinace, nespavost, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté:

Ospalost, závratě

Srdeční poruchy

Časté:

Bradykardie

Cévní poruchy

Časté:

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Sucho v ústech

Vzácné:

Nauzea, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné:

Hepatitida, jaterní selhání

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné:

Svalová slabost

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:

Únava

Vyšetření

Časté:

Pokles krevního tlaku

Vzácné:

Vzestup transamináz

Při podávání nízkých dávek, které jsou doporučeny pro úlevu od bolesti u svalových spasmů, byly hlášeny většinou jako lehké a přechodné nežádoucí účinky somnolence, únava, závratě, sucho v ústech, pokles krevního tlaku, nauzea, gastrointestinální obtíže a vzestup transamináz.

Při podávání vyšších dávek doporučených pro léčbu spasticity jsou nežádoucí účinky hlášené při nízkých dávkách častější a výraznější, ale zřídka natolik závažné, aby bylo nutné léčbu přerušit. Dále se mohou objevit následující nežádoucí účinky: hypotenze, bradykardie, svalová slabost, nespavost, poruchy spánku, halucinace, hepatitida. Syndrom z vysazení Po náhlém vysazení tizanidinu, pokud byl užíván dlouhodobě nebo ve vysokých denních dávkách, a/nebo při souběžném podávání antihypertenzivních přípravků, byly jako „rebound“ fenomén pozorovány hypertenze a tachykardie. V krajních případech může „rebound“ hypertenze vyvolat cerebrovaskulární příhodu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.9 Předávkování Dosud je známo jen několik případů předávkování přípravkem Sirdalud. Po požití 400 mg přípravku Sirdalud došlo ke zotavení bez komplikací. Příznaky Nauzea, zvracení, hypotenze, prodloužení QT(c) intervalu, závrať, ospalost, zúžení zornic, neklid, dechové potíže, kóma. Léčba Doporučuje se odstranění požitého léku opakovanou aplikací vysokých dávek aktivního uhlí. Lze předpokládat, že forsírovaná diuréza urychlí eliminaci léku. Další léčba by měla být symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: centrální myorelaxans, jiné centrálně působící látky; ATC kód: M03B X02 Tizanidin je centrálně působící relaxans kosterního svalstva; hlavní místo jeho účinku je v míše, kde stimulací presynaptických alfa2-receptorů inhibuje uvolňování excitačních aminokyselin, které stimulují N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. Přenos polysynaptických signálů na interneuronální míšní úrovni, které jsou odpovědné za nadměrný svalový tonus, je inhibován a svalový tonus snížen. Kromě těchto myorelaxačních vlastností má tizanidin ještě mírný, centrální analgetický účinek. Sirdalud se dobře snáší a působí jak proti akutním bolestivým svalovým spasmům, tak proti chronické spasticitě míšního a mozkového původu. Snižuje odpor proti pasivním pohybům, zmírňuje spasmy i klonické křeče a zlepšuje volní svalovou sílu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a biologická dostupnost Tizanidin je rychle a téměř úplně vstřebáván. Vrcholné plazmatické koncentrace se dosáhne přibližně za 1 hodinu po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost je díky extenzivnímu first-past metabolismu asi 34%.

Distribuce Průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu je po i.v. aplikaci 2,6 l/kg. Na proteiny se váže asi ze 30% a při dávkách v rozmezí 4 až 20 mg má tizanidin lineární farmakokinetiku. Malé intraindividuální odchylky (Cmax a AUC) umožňují spolehlivé předpovídání hladiny v plazmě po perorální aplikaci. Farmakokinetické parametry nejsou ovlivněny pohlavím. Biotransformace Tizanidin je rychle a extenzivně metabolizován v játrech. Tizanidin je in vitro metabolizován hlavně cytochromem P450 1A2. Aktivita metabolitů není významná. Vylučování Z cirkulace je tizanidin vylučován s průměrným poločasem 2 až 4 hodiny. Vylučování se děje především ledvinami (přibližně 70% podané dávky) ve formě metabolitů, v nezměněné formě se vylučuje pouze 2,7%. Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu 25 ml/min) byla nalezená maximální průměrná hladina v plazmě dvakrát vyšší než u normálních dobrovolníků a terminální poločas byl prodloužen přibližně o 14 hodin, což má za následek mnohem větší (téměř 6násobek průměrné hodnoty) AUC (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vliv příjmu potravy Současný příjem potravy neovlivňuje významně farmakokinetický profil tizanidinu (podávaný formou tablet). Ačkoliv je Cmax vyšší asi o jednu třetinu, nepředpokládá se, že by to bylo klinicky významné a absorpce (AUC) není signifikantně ovlivněna. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Akutní toxicita tizanidinu je nízká. Po jednorázovém podání > 40 mg/kg zvířatům byly příznaky předávkování pozorovány v souvislosti s farmakologickým působením léku. Chronická a subchronická toxicita Ve 13týdenní studii při perorálním podávání přípravku potkanům v dávkách 1,7; 8 a 40 mg/kg souvisely hlavní příznaky se stimulací CNS (motorická excitovanost, agresivita, třes, křeče) a vyskytly se především po vyšších dávkách. Změny EKG a vliv na CNS byly pozorovány při denní dávce 1 mg/kg a více u psů v 13týdenní studii, při které byly podávány tobolky v dávkách 0,3, 1 a 3 mg/kg/den a v 52týdenní studii s dávkami 0,15, 0,45 a 1,5 mg/kg/den. Popsané změny byly projevem zvýšeného farmakologického působení. Dočasný vzestup ALT pozorovaný při dávkách 1 mg/kg a více nebyl spojen s histopatologickými nálezy, ale naznačuje, že játra jsou potenciálním cílovým orgánem. Mutagenita Mutagenní nebo cytogenní účinky nebyly nalezeny ani v in vitro ani in vivo studiích. Kancerogenita Kancerogenní potenciál nebyl pozorován u potkanů po podávání dávek 9 mg/kg/den a ani u myší po podání 16 mg/kg/den v potravě.

Reprodukční toxicita Do dávky 100 mg/kg/den nebyly pozorovány u gravidních potkanů a králíků známky embryotoxicity nebo teratogenity. Zvýšená prenatální úmrtnost potkanů vyvolaná prodloužením březosti a dystocií byla pozorována při dávkách 10 a 30 mg/kg/den, a při dávkách 3, 10 a 30 mg/kg/den podávaných před zabřeznutím a během laktace nebo od pozdního období březosti až do vrhnutí mláďat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Koloidní bezvodý oxid křemičitý, kyselina stearová, laktosa, mikrokrystalická celulosa. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Sirdalud 2 mg: 20 tablet nebo 30 tablet. Sirdalud 4 mg: 30 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Novartis s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Sirdalud 2 mg: 63/209/88-A/C Sirdalud 4 mg: 63/209/88-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 13. 12. 1988 / 17.6.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.7.2012