P ř í l o h a č . 1 k r o z h o d n u t í o z m ě n ě r e g i s t r a c e s p . z n . s u k l s 1 1 1 4 5 9 / 2 0 1 0

P ř í b a l o v á i n f o r m a c e : I n f o r m a c e p r o u ž i v a t e l e

S i o f o r 5 0 0

potahované tablety

(metformini hydrochloridum)

P r o p o u ž i t í u d ě t í n a d 1 0 l et a d o s p ě l ý c h .

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Siofor 500 a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Siofor 500 užívat

3.

Jak se Siofor 500 užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Siofor 500 uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE SIOFOR 500 A K ČEMU SE POUŽÍVÁSiofor 500 patří do skupiny léků určených k léčbě non-inzulin dependentního diabetu (diabetes mellitus II. typu) u dospělých a dětí nad 10 let.

Siofor 500 je lék na snížení příliš vysokých hladin glukózy v krvi u pacientů s cukrovkou (diabetes mellitus II. typu; zejména pak pacientů s nadváhou, u nichž nebylo dosaženo dostatečné úpravy hladin glukózy v krvi pouze pomocí diety a cvičení.

DospělíLékař Vám může předepsat Siofor 500 samotný (monoterapie) nebo v kombinaci s jinými léky snižujícími hladinu glukózy v krvi či s inzulinem.

Děti a mladistvíU dětí nad 10 let a mladistvých může lékař předepsat Siofor 500 samotný (monoterapie) nebo vkombinaci s inzulínem.

Po selhání dietetických opatření u dospělých pacientů s nadváhou a cukrovkou (diabetes mellitus II. typu) lze prokázat sníženou četnost komplikací diabetu v případě léčby těchto pacientů metforminem jako lékem první volby.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE SIOFOR 500 UŽÍVATNeužívejte Siofor 500:

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na metformin hydrochlorid nebo na kteroukoli

další složku přípravku Siofor 500;

- v případě překyselení krve při diabetu (diabetická ketoacidóza) nebo při nebezpečně

vysoké hladině glukózy v krvi jakožto počátečním stádiu diabetického kómatu;

- při selhání ledvin nebo poškození funkcí ledvin- při přítomnosti (akutní) stavů, které mohou vést ke zhoršení funkcí ledvin, například:

● ztráta tekutin v důsledku úporného zvracení nebo těžkého průjmu,● závažné infekce,

● oběhové selhání (šok),

- jestliže máte podstoupit vyšetření spojené s podáním kontrastních látek obsahujících jod

do krevních cév. Siofor 500 má být vysazen 48 hodin před, v průběhu a 48 hodin po vyšetření;

- při akutním nebo chronickém onemocnění, které může vést k nedostatku kyslíku v

tělesných tkáních (tkáňové hypoxii), například:● srdeční selhání nebo porucha funkce plic,● infarkt myokardu v nedávné době,● oběhové selhání (šok);

- při poruše funkcí jater nebo při akutní otravě alkoholem či alkoholismu;- jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Siofor 500 je zapotřebí:- jestliže máte porušené funkce jater- Informujte svého lékaře, jestliže dostanete nějakou bakteriální nebo virovou infekci (např. chřipku, infekci dýchacích cest, infekci močových cest).- při stavech, kdy by mohla být zhoršena funkce ledvin (např. na začátku léčby některými léky kléčbě vysokého krevního tlaku nebo při revmatických onemocněních)

Riziko nežádoucího hromadění a tedy i riziko překyselení krve kyselinou mléčnou (laktátová acidóza) je dáno především funkčností ledvin, což je také důvod, proč je ověření normální funkce ledvin jednou z podmínek pro léčbu přípravkem Siofor 500.

Vyhodnocení funkčnosti ledvin na základě stanovení hladiny kreatininu v séru musí být opakováno minimálně jednou ročně, případně i častěji. Jestliže máte hladinu kreatininu v séru na horní hranici normálních hodnot, kontrolní vyšetření musí být prováděno minimálně dvakrát až čtyřikrát ročně. Je třeba poznamenat, že zejména u starších pacientů není stanovení samotné hladiny kreatininu v séru vždy postačující; v takovém případě může být nezbytné stanovit před zahájením léčby další parametr hodnocení funkcí ledvin – clearance kreatininu.

Při vyšetřeních s podáním kontrastní látky obsahující jod do krevních cév existuje riziko akutního selhání ledvin. Léčba přípravkem Siofor 500 Vám proto musí být dva dny před provedením vyšetření vysazena a její obnovení lze doporučit až dva dny po vyšetření, pokud se novým vyšetřením nejprve prokáže, že funkce ledvin jsou v normě.

Máte-li podstoupit operaci v celkové anestezii nebo spinální anestezii, léčba přípravkem Siofor 500musí být přerušena dva dny před zákrokem a lze v ní opět pokračovat až dva dny po zákroku, jestliže jsou funkce ledvin v normě.

Děti a mladistvíPřed zahájením léčby přípravkem Siofor 500 u dětí a mladistvých musí být diagnóza cukrovky (diabetu II.typu) potvrzena lékařem.V jednoroční kontrolované klinické studii nebyl pozorován žádný vliv metforminu na růst a pohlavní dospívání, avšak výsledky dlouhodobého sledování nejsou.Protože do klinických studií bylo zařazeno jen několik dětí ve věku 10 až 12 let, při léčbě dětí vtéto věkové kategorii je třeba zvláštní opatrnost.

Starší pacientiVzhledem k častému výskytu poruch funkcí ledvin u starších pacientů musí být dávkování přípravku Siofor 500 přizpůsobeno funkčnosti ledvin. Z tohoto důvodu si nechávejte pravidelně vyšetřovat funkci ledvin Vaším lékařem.

Zvláštní upozorněníV případě nežádoucího hromadění může metformin vyvolat nebo usnadnit výskyt překyselení krve (laktátové acidózy), komplikace, která – pokud není urychleně léčena – může vyústit v život ohrožující stav (např. kóma). Kromě předávkování může být příčinou překyselení krve kyselinou

mléčnou ignorování přítomnosti nebo výskytu kontraindikací. Kontraindikace musejí být proto striktně dodržovány (viz. „Neužívejte Siofor 500....").Příznaky počínajícího překyselení krve kyselinou mléčnou (laktátové acidózy) mohou připomínat nežádoucí účinky metforminu na zažívací trakt: nevolnost, zvracení, průjem a bolesti břicha. Plně rozvinutý klinický obraz s bolestí svalů a křečemi, nadměrně zrychleným dýcháním a zastřeným vědomím s kómatem se může rozvinout během několika hodin a vyžaduje okamžitou intenzivní léčbu v nemocnici.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Zahájení léčby jiným léčivým přípravkem nebo vysazení jiného léčivého přípravku během dlouhodobé léčby přípravkem Siofor 500 může mít vliv na úpravu hladiny glukózy v krvi.

Siofor 500 je ovlivňován následovně:Zesílení účinku až zvýšení rizika nežádoucích účinků- některé léky k léčbě vysokého krevního tlaku (ACE inhibitory) a rentgen kontrastní látky obsahující jód nebo léky obsahující alkohol

Oslabení účinku- léky obsahující kortizon (kortikosteroidy), některé léky k léčbě bronchiálního astmatu (-sympatomimetika), léky zvyšující vylučování moči (diuretika)

Užívání přípravku Siofor 500 s jídlem a pitímBěhem léčby přípravkem Siofor 500 pokračujte ve své dietě a zvláštní pozornost věnujte rovnoměrnému rozložení příjmu sacharidů v průběhu dne. Jestliže máte nadváhu, měl/a byste pokračovat pod dohledem lékaře v redukční dietě.

Během léčby přípravkem Siofor 500 byste se měl/a vyhýbat konzumaci alkoholických nápojů a potravin s obsahem alkoholu, protože příjem velkého množství alkoholu představuje riziko výskytunízké hladiny glukózy (hypoglykémie) a závažného nežádoucího účinku přípravku Siofor 500(laktátové acidózy).

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.TěhotenstvíPacientky s cukrovkou (diabetem), které jsou těhotné nebo si přejí otěhotnět, nesmí být přípravkem Siofor 500 léčeny. V těchto případech je třeba upravit hladinu glukózy v krvi pomocí inzulínu. Proto informujte svého lékaře, aby Vás mohl převést na léčbu inzulínem.KojeníTento lék nesmíte užívat v období kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůLéčba samotným přípravkem Siofor 500 nevede k nízkým hladinám glukózy v krvi (hypoglykemii), a proto nemá vliv na způsobilost řídit nebo obsluhovat stroje.Při kombinované léčbě s jinými léky snižujícími hladinu glukózy v krvi (např. deriváty sulfonylmočoviny, inzulinem) může být Vaše schopnost řídit a obsluhovat stroje nebo pracovat vmístě bez zajištěné opory narušena možnou nízkou hladinou glukózy.

3. JAK SE SIOFOR 500 UŽÍVÁVždy užívejte přípravek Siofor 500 přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Dávkování přípravku Siofor 500 musí být stanoveno lékařem individuálně pro každého pacienta na základě hladin glukózy v krvi a musí být sledováno lékařem při pravidelných kontrolách.

Pro individuální úpravu požadované udržovací dávky jsou k dispozici také potahované tablety sobsahem léčivé látky 850 mg a dělitelné potahované tablety obsahující 1000 mg metformin

hydrochloridu.

Obvyklá dávka je:

DospělíVěk

Jednotlivá dávka

Celková denní dávka

Dospělí

1–2 potahované tablety (což

odpovídá 500–1000 mg

metformin hydrochloridu)

2–3 potahované tablety (což

odpovídá 1000–1500 mg

metformin hydrochloridu),

maximálně 6 potahovaných

tablet (což odpovídá 3000 mg

metformin hydrochloridu)

Děti nad 10 let a mladistvíSamostatná (monoterapie) nebo kombinovaná léčba s inzulinemVěk

Jednotlivá dávka

Celková denní dávka

Děti nad 10 let a mladiství

1–2 potahované tablety (což

odpovídá 500–1000 mg

metformin hydrochloridu)

nejprve 1 potahovaná tableta,

dávkování může být zvýšeno na

maximálně 4 potahované

tablety (což odpovídá 2000 mg

metformin hydrochloridu)

Potahovanou tabletu polkněte celou s jídlem nebo po jídle a zapijte ji dostatečným množstvím tekutiny (nejlépe sklenicí vody – 200 ml).Při podávání dvou nebo více potahovaných tablet musí být jejich užívání rozloženo během dne, například jedna potahovaná tableta vždy po snídani a druhá po večeři.Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Siofor 500 je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři.

Jestliže jste užil/a více přípravku Siofor 500, než jste měl/a:Pokud jste užil/a větší množství přípravku Siofor 500, než jste měl/a, informujte ihned svého lékaře.Předávkování přípravkem Siofor 500 nezpůsobuje nízké hladiny glukózy v krvi (hypoglykemii), avšak nese s sebou riziko překyselení krve kyselinou mléčnou (laktátová acidóza).Příznaky počínajícího překyselení krve kyselinou mléčnou mohou připomínat přímé nežádoucí účinky metforminu na trávicí trakt: nevolnost, zvracení, průjem a bolesti břicha. Plně rozvinutý klinický obraz s bolestí svalů a křečemi, s hlubokým a rychlým dýcháním a se zastřeným vědomím a kómatem se může vyvinout během několika hodin a vyžaduje okamžitý převoz do nemocnice.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Siofor 500:Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Siofor 500, užijte v čas dalšího podání předepsanou dávku a v budoucnosti se snažte dodržovat dávkování. Za žádných okolností nenahrazujte vynechanou dávku tak, že užijete vyšší počet potahovaných tablet najednou.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Siofor 500:Jestliže přerušíte léčbu přípravkem Siofor 500, aniž byste k tomu byl/a vyzván/a lékařem, musíte očekávat, že dojde k nekontrolovatelnému růstu hladin glukózy v krvi a z dlouhodobého hlediska je třeba očekávat výskyt pozdních komplikací diabetu, například poškození očí, ledvin a krevních cév.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i Siofor 500 nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

K hodnocení nežádoucích účinků se používají následující četnosti:

Velmi časté:

postihují více než 1 z 10 léčených pacientů

Časté:

postihují 1 až 10 pacientů ze 100 léčených pacientů

Méně časté:

postihují 1 až 10 pacientů z 1 000 léčených pacientů

Vzácné:

postihují 1 až 10 pacientů z 10 000 léčených pacientů

Velmi vzácné:

postihují méně než 1 z 10 000 léčených pacientů

Není známo: z dostupných údajů nelze určit četnost výskytu

Důležité nežádoucí účinky nebo příznaky, kterým je třeba věnovat pozornost, a opatření při jejich výskytu:

Jestliže se u Vás vyskytne některý z níže uvedených nežádoucích účinků, neužívejte již Siofor 500, a pokud je to možné, okamžitě vyhledejte lékaře.

- Velmi vzácnéPoruchy metabolismu a výživyZávažný rozvrat metabolismu ve smyslu překyselení krve kyselinou mléčnou (laktátová acidóza). Jeho příznaky mohou být zvracení a bolesti břicha, které mohou být provázeny i bolestí svalů a křečemi nebo těžkou celkovou únavou (viz „Zvláštní upozornění").

Poruchy kůže a podkožíKožní reakce jako zarudnutí kůže, svědění a kopřivka

Poruchy jater a žlučových cestAbnormální hodnoty jaterních funkčních testů nebo zánět jater (hepatitida), které jsou reverzibilní po vysazení přípravku Siofor 500

Další možné nežádoucí účinky:- Velmi častéPoruchy trávicího traktuNevolnost, zvracení a průjem, bolesti břicha, nechutenství. Tyto nežádoucí účinky se zpravidla objevují na počátku léčby a ve většině případů spontánně vymizí. V rámci prevence těchto obtíží se doporučuje užívat Siofor 500 ve 2 nebo 3 denních dávkách během jídla nebo po jídle. Jestliže obtíže přetrvávají po delší dobu, přerušte užívání přípravku Siofor 500 a obraťte se na svého lékaře.

- ČastéPoruchy nervového systémuZměny chuti.

- Velmi vzácnéPoruchy metabolismu a výživySnížené vstřebávání vitaminu B12 s poklesem hladiny v séru bylo pozorováno u pacientů léčených metforminem dlouhodobě. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu jako možnou příčinu u pacientů smegaloblastickou anémií.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK SIOFOR 500 UCHOVÁVATTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Siofor 500 nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

6. DALŠÍ INFORMACECo Siofor 500 obsahuje:Potahované tabletyLéčivou látkou je metformini hydrochloridum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg metformini hydrochloridum.

Pomocné látky jsou hypromelosa, povidon, magnesium-stearát, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171).

Jak Siofor 500 vypadá a co obsahuje toto baleníBílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety v PVC /Al blistru.Balení: 30, 60, 120 potahovaných tabletNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci/výrobceBerlin-Chemie AGGlienicker Weg 12512489 Berlín, Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 12.1.2011

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls111459/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUSiofor 500potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ1 potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což odpovídá 390 mg metforminu.Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tabletyBílé, kulaté, bikonvexní tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1. Terapeutické indikaceLéčba diabetes mellitus typu 2 u dospělých pacientů, zvláště pacientů s nadváhou, v případě, že předepsaná dieta a cvičení nevedou k dostatečné regulaci glykémie.

-

Siofor 500 lze použít u dospělých k monoterapii nebo kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky, nebo s inzulínem.

-

Siofor 500 lze použít u dětí nad 10 let a mladistvých k monoterapii nebo kombinaci s inzulínem.

Snížení frekvence výskytu diabetických komplikací bylo prokázáno u dospělých pacientů s diabetem typu 2 a nadváhou, kteří byli léčeni metformin hydrochloridem jako lékem první volby poté, co předepsaná dieta selhala (viz. bod 5.1.).

4.2. Dávkování a způsob podáníDospělíMonoterapie a kombinace s ostatními perorálními antidiabetikyObvyklá zahajovací dávka je 1 potahovaná tableta 2krát nebo 3krát denně během jídla nebo po jídle.Dávkování je možné po 10 až 15 dnech upravit podle výsledků měření hladin glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost přípravku.Maximální denní doporučená dávka metformin hydrochloridu je 3 g.Plánujete-li přechod z léčby jiným perorálním antidiabetikem, přerušte podávání jiného léčiva a léčbu metformin hydrochloridem zahajte výše uvedenou dávkou.

Kombinace s inzulínemPro dosažení lepší kontroly hladin glukózy v krvi lze použít metformin hydrochlorid a inzulín v kombinované terapii. Obvyklá počáteční dávka je 1 potahovaná tableta 2–3krát denně, přičemž dávka inzulínu se upraví podle naměřených hladin glukózy v krvi.

Starší pacientiVzhledem k možnému snížení funkcí ledvin u starších pacientů je třeba dávkování metformin hydrochloridu upravit v závislosti na funkcích ledvin. Dále je třeba pravidelné hodnocení funkcí ledvin (viz. bod 4.4.).

Děti nad 10 let a mladistvíMonoterapie a kombinace s inzulínem:Počáteční dávka je obvykle 1 potahovaná tableta jedenkrát denně během jídla nebo po jídle.Dávkování je možné po 10 až 15 dnech upravit podle hladiny glukózy v krvi. Postupné zvyšování dávky má pozitivní vliv na gastrointestinální snášenlivost přípravku.Maximální doporučená denní dávka je 2 g metformin hydrochloridu denně, užívá se ve 2 nebo 3

jednotlivých dávkách.

4.3. Kontraindikace

-

Přecitlivělost na metformin hydrochlorid nebo kteroukoli pomocnou látku

-

Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma

-

Selhání nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu  60 ml/min)

-

Akutní stavy, které mohou ovlivnit funkce ledvin, např.:

● dehydratace ● závažná infekce ● šok

-

Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz. bod 4.4.).

-

Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou ve tkáních vyvolat hypoxii, např.:

● srdeční nebo respirační nedostatečnost ● infarkt myokardu v nedávné době ● šok

-

Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus

-

Kojení

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použitíLaktátová acidózaLaktátová acidóza je vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost v případě, že není okamžitě zahájena její léčba) metabolická komplikace, ke které dochází v důsledku akumulace metforminu. Dosud známé případy laktátové acidózy u pacientů léčených metformin hydrochloridem se vyskytly primárně u diabetiků s významným selháváním ledvin. Pro snížení incidence laktátové acidózy je třeba vyhodnocovat i jiné doprovodné rizikové faktory, jakými jsou např. nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobější hladovění, nadměrné požívání alkoholu, nedostatečnost jater a stavy související s hypoxií.

Diagnóza:Laktátová acidóza se projevuje acidotickou dušností, bolestmi břicha a snížením tělesné teploty, po nichž následuje kóma. Diagnostické laboratorní nálezy ukazují snížení pH krve, hladina laktátu v plazmě nad 5 mmol/l a zvýšení aniontové mezery a poměru laktát/pyruvát. V případě podezření na laktátovou acidózu je nutno přerušit podávání metformin hydrochloridu a pacienta okamžitě hospitalizovat (viz. část 4.9.).

Funkce ledvinVzhledem k tomu, že se metformin vylučuje ledvinami, je třeba před zahájením léčby zjistit hladinu kreatininu v séru a tu pak pravidelně kontrolovat také během léčby:

-

alespoň jednou ročně u pacientů s normálními funkcemi ledvin

-

alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů, u nichž dosahují hladiny kreatininu v séru horní meze limitních hodnot, a u starších pacientů.

U starších pacientů je snížení funkcí ledvin časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost vyžadují případy, kdy může dojít ke zhoršení funkcí ledvin, např. při zahájení léčby antihypertensivy nebodiuretiky a při zahájení terapie nesteroidními antirevmatiky (NSAID).

Aplikace jodovaných kontrastních látekVzhledem k tomu, že intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologickém vyšetření může vést k selhání ledvin, je třeba užívání metformin hydrochloridu přerušit ne později než 48 hodin před vyšetřením a v podávání nelze pokračovat dříve než za 48 hodin po vyšetření, a to pouze, jsou-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě.

OperacePodávání metformin hydrochloridu je třeba přerušit 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem, při němž bude použita celková, spinální nebo epidurální anestezie. Léčbu je možné opět zahájit nejdříve po 48 hodin po zákroku nebo po opětovném zahájení příjmu potravy ústy, a to pouze v případě, že funkce ledvin jsou v normě.

Děti a mladistvíDiagnóza diabetu 2.typu musí být potvrzena před zahájením léčby metforminem.V jednoroční kontrolované klinické studii nebyl pozorován žádný vliv metforminu na růst a pohlavní dospívání, avšak výsledky dlouhodobého sledování těchto specifických charakteristik nejsou. Proto se doporučuje pečlivé sledování možného vlivu metforminu na tyto charakteristiky.

Děti ve věku 10–12 letDo kontrolovaných klinických studií prováděných u dětí a mladistvých bylo zařazeno jen 15 dětí ve věku 10–12 let. I když se účinnost a bezpečnost metforminu u dětí mladších 12 let nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí, při předepisování metforminu dětem ve věku 10–12 let se doporučuje zvláštní opatrnost.

Další upozornění:

- Všichni pacienti by měli i nadále dodržovat předepsanou dietu s pravidelným přísunem

sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující přísun energie.

- Obvyklé laboratorní testy používané k monitorování diabetu je třeba provádět

pravidelně.

- Samotný metformin hydrochlorid nikdy nevyvolává hypoglykémii; opatrnosti je

zapotřebí při jeho současném užívání v kombinaci s inzulínem nebo deriváty sulfonylmočoviny.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užívání se nedoporučujeAlkoholZvýšené riziko výskytu laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem, a to zvláště při:

- hladovění nebo malnutrici,- jaterní nedostatečnosti

Je třeba vyhnout se konzumaci alkoholu a užívání léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Jodované kontrastní látkyIntravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést k selhání ledvin působící akumulaci metforminu a riziko vzniku laktátové acidózy. Užívání metformin hydrochloridu je třeba přerušit ne později než 48 hodin před vyšetřením

a

v podávání nelze pokračovat dříve než za 48 hodin po vyšetření, a to pouze, jsou-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě.

Současné užívání vyžaduje zvláštní opatrnostGlukokortikoidy (systémové a lokální podání), beta-2-sympatomimetika a diuretika mají vnitřní hyperglykemické účinky. Pacienta je třeba o této skutečnosti informovat a je třeba častěji měřit hladiny glukózy v krvi, a to zvláště na začátku léčby. Je-li to nutné, dávkování antidiabetika se musí během léčby dalším léčivem nebo po jejím ukončení upravit.

ACE-inhibitory mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Je-li to nutné, dávkování antidiabetika se musí během léčby dalším léčivem nebo po jejím ukončení upravit.

4.6. Těhotenství a kojeníTěhotenstvíPříslušné epidemiologické údaje nejsou dosud k dispozici. Preklinické studie nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, vývoj embrya a plodu, porod či postnatální vývoj (viz. bod 5.3.).Plánuje-li pacientka otěhotnět nebo je-li těhotná, diabetes nelze léčit pomocí metformin hydrochloridu. K udržení hladin glukózy v krvi co nejblíže normálním hodnotám je třeba použít inzulín, aby se snížilo riziko malformací u plodu, ke kterým by mohlo dojít v důsledku abnormálních hladin glukózy v krvi.

Kojení

Metformin se vylučuje do mateřského mléka samic potkanů. Obdobné údaje nejsou u lidí k dispozici. S ohledem na důležitost léčivého přípravku pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo terapii metformin hydrochloridem.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeMetformin hydrochlorid při monoterapii nezpůsobuje hypoglykémii, a tudíž neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Při používání metformin hydrochloridu v kombinaci s jinými antidiabetiky (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín, repaglinid) by však pacienti měli být na riziko vzniku hypoglykémie upozorněni.

4.8. Nežádoucí účinkyK hodnocení nežádoucích účinků se používají následující četnosti výskytu:Velmi častý ( 1/10)Častý ( 1/100 až  1/10)Méně častý ( 1/1000 až  1/100)Vzácný ( 1/10000 až  1/1000)Velmi vzácný ( 1/10000)Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Při užívání metforminu se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:Gastrointestinální poruchyVelmi časté: nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídluTyto účinky se vyskytují nejčastěji při zahajování léčby a ve většině případů spontánně odezní. V rámci prevence těchto gastrointestinálních obtíží se doporučuje užívat metformin hydrochlorid ve 2 nebo 3 denních dávkách během jídla nebo po jídle. Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit i pomalým zvyšováním dávky.

Poruchy nervového systémuČasté: změny chuti

Poruchy kůže a podkožíVelmi vzácné: kožní reakce jako erytém, svědění a kopřivka

Poruchy metabolismu a výživyVelmi vzácné: Snížení absorpce vitaminu B12 provázené poklesem jeho hladin v séru bylo pozorováno u pacientů dlouhodobě léčených metforminem. To je třeba brát v úvahu jako možnou příčinu u pacientů s megaloblastickou anémií.Velmi vzácné: laktátová acidóza (0,03 případů/1000 pacientů/rok; viz. bod 4.4.).

Poruchy jater a žlučových cestVelmi vzácné: abnormální jaterní funkční testy nebo hepatitida, které jsou reverzibilní po vysazení metformin hydrochloridu

Omezené údaje prokazují u dětí a mladistvých podobný profil nežádoucích účinků jako u dospělých.

4.9. PředávkováníHypoglykémie nebyla pozorována ani při požití 85 g metforminu, ačkoliv laktátová acidóza se za těchto podmínek objevila. Výrazné předávkování nebo přítomnost rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je závažný zdravotní stav, který vyžaduje hospitalizaci pacienta. Nejúčinnější metodou pro odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Perorální antidiabetikum

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kromě inzulinů; biguanidyKód ATC: A10BA02

Metformin je biguanid s antihyperglykemickým účinkem, který snižuje bazální i postprandiální hladinu glukózy v plasmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nezpůsobuje hypoglykémii.Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů:

(1)Snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy; (2)Ve svalech zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením absorpce a využití glukózy

na periferii;

(3)Prodlevou absorpce glukózy ve střevech.

Ovlivněním glykogensyntázy stimuluje metformin intracelulární syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech druhů membránových přenašečů glukózy (GLUT).U člověka metformin příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, a to nezávisle na ovlivnění glykémie. Tento účinek byl při terapeutických dávkách pozorován v kontrolovaných střednědobých i dlouhodobých klinických studiích; metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost:Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladin glukózy v krvi u diabetu typu 2.Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metformin hydrochloridem poté, co se neosvědčila předepsaná dieta jako jediný prostředek léčby, odhalila:

- významné snížení absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině

pacientů léčených metforminem (29,8 případů/1000 pacientů/rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0023, a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulínovou monoterapií (40,1 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0034;

- významné snížení absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metformin -

7,5 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta - 12,7 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,017);

- významné

snížení

absolutního

rizika

celkové

mortality:

metformin

-

13.5 případů/1000 pacientů/rok

ve

srovnání

se

samotnou

dietou

-

20.6 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,011), a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinovou monoterapií 18,9 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,021);

- významné

snížení

absolutního

rizika

infarktu

myokardu:

metformin

-

11 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta - 18 případů/ 1000 pacientů/rok (p = 0,01).

Při podávání metformin hydrochloridu jako léku druhé volby v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebyl přínos vzhledem ke klinickým výsledkům pozorován. U diabetu typu 1 byla kombinace metformin hydrochloridu a inzulínu použita u vybraných pacientů. Klinické přínosy této kombinace však nebyly formálně potvrzeny.

Kontrolované jednoroční klinické studie na omezeném počtu pacientů ve věku 10 až 16 let prokázaly podobný vliv na úpravu hladiny glukózy v krvi jako u dospělých.

5.2. Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcePo perorálním podání metformin hydrochloridu je Tmax dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost z tablet s obsahem 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50 – 60 %. Po perorálním podání bylo ve stolici zjištěno 20-30 % neabsorbovaného léčiva.Po perorálním podání je absorpce metformin hydrochloridu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární.Při běžných dávkách metforminu a obvyklém dávkovacím schématu je rovnovážné koncentrace v plasmě dosaženo v průběhu 24 až 48 hodin a tato koncentrace obecně nepřevyšuje hodnotu 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřevyšovaly maximální hladiny metforminu v plazmě (Cmax) 4 µg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava snižuje míru absorpce metforminu a také ji mírně prodlužuje. Po podání dávky 850 mg metformin hydrochloridu byla zjištěna o 40% nižší maximální koncentrace v plasmě; pozorováno bylo také snížení AUC (plocha pod křivkou) o 25 % a prodloužení doby pro dosažení maximální koncentrace v plazmě o 35 minut. Klinický význam tohoto poklesu není znám.

DistribuceVazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je jí dosaženo přibližně ve stejném čase. Červené krvinky s největší pravděpodobností vytvářejí sekundární distribuční kompartment. Průměrná hodnota Vd byla v intervalu 63 – 276 l.

MetabolismusMetformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

VylučováníRenální clearance metforminu je > 400 ml/min, což ukazuje, že metformin se vylučuje prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Po perorálním podání je terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodin.Při zhoršení funkcí ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke clearance kreatininu a poločas eliminace se tak prodlužuje, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

DětiHodnocení jednorázového podání: Po jednorázové dávce 500 mg metformin hydrochloridu byl u pediatrických pacientů prokázán stejný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.Hodnocení opakovaného podání: Po opakovaném podání 500 mg metforminu dvakrát denně po dobu sedmi dnů byla průměrná maximální koncentrace v plasmě (cmax) a systémová dostupnost (AUC) snížena o cca 33%, resp. 40% v porovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovaně 2x500 mg po dobu 14 dnů. Protože se však dávkování upravuje individuálně podle hladin glukózy v krvi, má tato informace omezenou klinickou významnost.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiObvyklé studie farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1. Seznam pomocných látekHypromelosa, povidon, magnesium-stearát, makrogol 6000, oxid titaničitý (E 171)

6.2. InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti 5 let

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost baleníPVC+PVDC/Al blistr, krabička.Balení po 30 potahovaných tabletáchBalení po 60 potahovaných tabletáchBalení po 120 potahovaných tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIBerlin-Chemie AG Glienicker Weg 12512489 Berlín, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO18/646/96-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE23.10.1996 / 3.6.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU12.1.2011