Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls3884/2007, sukls3885/2007 sukls3887/2007

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: Informace pro uživatele

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co jsou přípravky SIMVAX 10, SIMVAX 20, SIMVAX 40 a k čemu se používají

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravky SIMVAX 10, SIMVAX 20 nebo SIMVAX 40 užívat

3.

Jak se přípravky SIMVAX 10, SIMVAX 20 a SIMVAX 40 užívají

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Uchovávání přípravků SIMVAX 10, SIMVAX 20 a SIMVAX 40

6.

Další informace

SIMVAX 10SIMVAX 20SIMVAX 40

potahované tablety(Simvastatinum)

Léčivou látkou je:SIMVAX 10: simvastatinum (simvastatin), 10 mg v jedné potahované tabletě SIMVAX 20: simvastatinum (simvastatin), 20 mg v jedné potahované tabletě SIMVAX 40: simvastatinum (simvastatin), 40 mg v jedné potahované tabletě

Pomocné látky: Všechny síly potahovaných tablet obsahují:

Předbobtnalý kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, mikrokrystalickou celulosu, butyrylhydroxyanisol (E 320), kyselinu askorbovou, monohydrát kyseliny citronové, magnesium-stearát, hypromelosu 2506/5, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý.

Mimoto jednotlivé síly potahovaných tablet obsahují:

SIMVAX 10: Žlutý oxid železitý, červený oxid železitý

SIMVAX 20: Žlutý oxid železitý, červený oxid železitý

SIMVAX 40: Červený oxid železitý

Držitel registračního rozhodnutí

Kdo je odpovědný za prodej přípravku SIMVAX?

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen , Německo

Výrobce

Kdo je odpovědný za výrobu přípravku SIMVAX?

SIMVAX 10, SIMVAX 20:

HEXAL A/S, Kanalholmen 8-12, 2650 Hvidovre, Dánsko

Salutas Pharma GmbH, Barleben, Německo

SIMVAX 40:

HEXAL A/S, Kanalholmen 8-12, 2650 Hvidovre, Dánsko

Salutas Pharma GmbH, Barleben, Německo

LEK S.A., Ul. Domaniewska 50 C, 02-672 Varšava, Polsko

1.

CO JE PŘÍPRAVEK SIMVAX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek SIMVAX je hypolipidemikum, inhibitor HMG-CoA reduktázy. Snižuje tvorbu cholesterolu a tím i hladinu cholesterolu v krevní plazmě; tak pomáhá ochraňovat cévy před aterosklerotickými změnami.

Používá se k léčbě zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (primární hyperchlesterolemie a kombinované dyslipidemie, a také homozygotní familiární hypercholesterolemie) jako doplněk diety, pokud se nepodařilo dosáhnout přiměřeného zlepšení dietou a jinými opatřeními (např. tělesným cvičením a snížením hmotnosti).

Dále se jako doplněk dietních opatření používá k prevenci poruch srdečních a cévních při ischemické chorobě srdeční a při ateroskleróze u pacientů s aterosklerotickým onemocněním srdce a cév anebo s diabetem, ať již s normálními anebo zvýšenými koncentracemi cholesterolu v krevní plazmě.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SIMVAX UŽÍVAT

Neužívejte přípravek SIMVAX

-

jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku SIMVAX .

-

jestliže trpíte jaterním onemocněním v aktivní fázi anebo máte setrvalé zvýšení hodnot sérových aminotransferáz nevyjasněného původu.

-

jestliže jste těhotná anebo kojíte.

-

jestliže právě užíváte některý z léků, které silně tlumí účinnost enzymu CYP 3A4 – jde např. o itrakonazol, ketonazol, inhibitory HIV-proteázy, erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku SIMVAX je zapotřebí

-

jestliže je Vám více než 70 let.

-

jestliže trpíte poruchou činnosti ledvin.

-

jestliže trpíte dosud plně nezvládnutým snížením činnosti štítné žlázy.

-

jestliže Vy anebo členové Vaší rodiny trpíte anebo jste trpěli dědičným onemocněním svalů.

-

jestliže jste někdy dříve utrpěl(a) poškození svalové činnosti při užívání léků ze skupiny statinů nebo fibrátů.

-

jestliže požíváte větší množství alkoholu.

-

jestliže trpíte těmito dědičnými poruchami látkové přeměny: nesnášenlivostí glukózy, deficitem Lapp-laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí.

-

přípravek SIMVAX se nesmí podávat dětem do 10 let věku.

Jestliže je Vám známo, že se Vás týká kterýkoli z těchto bodů anebo kterákoli skutečnost uvedená výše v odstavci „Neužívejte přípravek SIMVAX“, oznamte to, prosím, svému lékaři dříve, než přípravek začnete užívat.

Dále v průběhu léčby je zvýšené opatrnosti třeba

-

jestliže se u Vás objeví svalové bolesti, pocity citlivosti svalů, slabost svalů nebo křeče.

-

jestliže se objeví nutnost většího chirurgického výkonu.

-

jestliže se ukáže nutnost, abyste z nějakého důvodu podstoupil(a) větší chirurgický výkon.

-

jestliže máte užívat některý z léků, uvedených níže v odstavci „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky“.

Jakmile byste zjistil(a), že se Vás kterýkoli z těchto bodů týká, oznamte to, prosím, neprodleně svému lékaři!

Děti a dospívající (věk 10 – 17 let) Bezpečnost a účinnost byla hodnocena u chlapců a dívek, které začaly menstruovat nejméně před rokem, ve věku 10 – 17 let (viz „Jak přípravek Simvastatin 20 mg potahované tablety užívat“). Přípravek Simvastatin 20 mg potahované tablety nebyl zkoušen u dětí mladších než 10 let. O více informací můžete požádat svého lékaře.

Užívání přípravku SIMVAX s jídlem a pitímPotahované tablety přípravku SIMVAX polykejte celé, nerozkousané, spolu s přiměřeným množstvím vody. Přípravek můžete užívat jak nalačno, tak i po jídle.

TěhotenstvíPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Přípravek SIMVAX se v těhotenství užívat nesmí.

KojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Žena, která užívá přípravek SIMVAX, nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůSchopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje simvastatin neovlivňuje vůbec anebo jen zanedbatelně. Jen vzácně se při užívání přípravku SIMVAX mohou objevit závratě; pokud by je přípravek vyvolal i u Vás, nemůžete ovšem uvedené činnosti vykonávat.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Jiná hyhoplipidemika, a to ze skupiny fibrátů, např. gemfibrozil (ale s výjimkou fenofibrátu) anebo kyselina nikotinová v dávkách 1 g denně a vyšších zvyšují možnost poškození svalů (myopatie, rabdomyolýzy) a případně i ledvin. Při současné léčbě těmito látkami nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně.Některá antibiotika (erythromycin, klarithromycin, telithromycin) a chemoterapeutika itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV-proteázy) další látky (psychofarmakum nefazodon) mohou v blokádou látkové přeměny simvastatinu při současném podávání se simvastatinem nebezpečí vzniku myopatie silně a rabdomyolýzy silně zvýšit.Také grapefruitová šťáva, zejména ve větších množstvích, může tato nebezpečí silně zvýšit.Antibiotikum cyklosporin, psychofarmakum danazol zvyšují hladiny si možnost nežádoucích účinků simvastatinu; při současné léčbě cyklosporinem nebo danazolem nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně. Blokátor vápníkových kanálů verapamil a prostředek proti srdečním arytmiím amiodaron zvyšují hladiny i možnost nežádoucích účinků simvastatinu o něco slaběji; pokud jsou kombinace s nimi nutné, nemá denní dávka simvastatinu překročit 20 mg. Při kombinaci s blokátorem vápníkových kanálů diltiazemem je vhodné nedosáhnout dávek 80 mg simvastatinu denně.Simvastatim mírně zesiluje účinky perorálních antikoagulancií (prostředků užívaných ke snížení srážlivosti krve např. při trombózách) typu warfarinu a Pelentanu., a taková kombinace vyžaduje zvýšenou kontrolu srážlivosti krve.

Při současné léčbě přípravky, zvyšujícími sekreci žluči, je třeba podávat simvastatin buď více než 2 hodiny před těmito léčivy anebo více než 4 hodiny po nich.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK SIMVAX UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek SIMVAX přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Během léčby přípravkem SIMVAX musíte nadále pokračovat v dietě určené ke snížení hladiny cholesterolu.Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Dávky simvastatinu se podle povahy onemocnění pohybují od 5 mg do 80 mg denně, a to obvykle v jediné denní dávce, podané večer.Dávka 80mg je doporučována

pouze u dospělých pacientů s velmi vysokými hladinami

cholesterolu a vysokým rizikem komplikací srdečních onemocnění. Denní dávka 80 mg simvastatinu představuje nejvyšší doporučené dávkování, které se rozhodně nemá překročit.Pokud je třeba v průběhu léčby dávkování měnit kterýmkoli směrem, nemají být časové odstupy mezi změnami dávek kratší než 4 týdny.

Protože se dávkování simvastatinu pohybuje v rozmezí 5 – 80 mg, uvádíme v tabulce přehled, kolik tablet kterého ze tří přípravků (SIMVAX 10, SIMVAX 20 a SIMVAX 40) odpovídá kolika miligramům simvastatinu. V první vodorovné řádce tabulky si najdete počet miligramů simvastatinu, které máte užít; v příslušném svislém sloupci pod touto dávkou najdete odpovídající počet tablet příslušného přípravku, který užíváte. (Jednotlivé přípravky jsou uvedeny v levém sloupci tabulky.)

Dávka v mg →

5 mg 10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

50 mg

60 mg

70 mg

80 mg

SIMVAX 10

1/2

1

2

3

4

5

6

7

8

SIMVAX 20

1/2

1

1a1/2

2

2a1/2

3

3a1/2

4

SIMVAX 40

1/4

1/2 3/4

1

1a1/4

1a1/2

1a3/4

2

Přípravek SIMVAX se obvykle užívá takto:Hypercholesterolemie (tj. zvýšená hladina cholesterolu v krvi): Léčba se zahajuje převedením na standardní dietu udržující nízký přívod cholesterolu; je důležité, abyste tuto dietu pečlivě dodržoval (a) po celou dobu léčení. Obvyklá denní dávka simvastatinu je pak 10 – 20 mg simvastatinu denně (k tomu jsou vhodné jiné přípravky s nižším dávkováním simvastatinu). Pokud Vaše onemocnění vyžaduje vyšší dávkování, zahajovací dávky bývají 20- 40 mg denně, a v případě nutnosti lze vystoupit až na 80 mg denně, jednou denně večer.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie: Obvyklé dávkování je buď 40 mg simvastatinu jednou denně večer, anebo 80 mg simvastatinu denně, rozděleně do tří dávek: 20 mg ráno, 20mg v poledne, 40mg večer. I při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie se doporučuje, kombinovat užívání simvastatinu s dalšími léčebnými postupy.

Prevence poruch srdečních a cévních: Obvyklá dávka simvastatinu je 20 mg až 40 mg jednou denně večer, pokud je u Vás vyšší riziko ischemické choroby srdeční – a to nezávisle na tom, jestli máte anebo nemáte vysokou hladinu cholesterolu v krvi. Pokud je nutné v průběhu léčení měnit dávkování simvastatinu, je opět třeba dodržovat alespoň čtyřtýdenní odstupy mezi změnami dávek.

Dávkování při poruše činnosti ledvin: Až při těžké poruše činnosti ledvin – při kreatininové clearanci nižší než 30 ml/min – je třeba dávkování simvastatinu značně snížit a dávku 10 mg denně překračovat jen v mimořádně nutných případech.

Dávkování pacientům vyššího věku: stejné jako u pacientů středního věku.

Děti a dospívající (věk 10 – 17 let): U dětí a dospívajících (ve věku 10 – 17 let) je obvyklá úvodní dávka 10 mg podávaná jednou denně večer. Nejvyšší doporučená dávka je 40 mg denně.

Podávání simvastatinu dětem a mladistvým do 18 let se nedoporučuje.

Jestliže máte pocit, že účinek přípravku SIMVAX je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Jestliže jste užil(a) více přípravku SIMVAX než jste měl(a)V takovém případě o tom informujte svého lékaře a poraďte se s ním o dalším postupu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek SIMVAXNezdvojujte následující dávku ve snaze nahradit dávku vynechanou. Užijte příští obvyklou dávku v příští obvyklou dobu.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek SIMVAX nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejzávažnější poruchu představuje postižení svalstva, kdy se vzácně (v méně než 0.1% případů) může objevit tzv. myopatie se zvýšenou svalovou citlivostí, bolestivostí a slabostí, a není-li včas podávání simvastatinu ukončeno, může se případně vyvinout až rabdomyolýza s těžkým poškozením svalů a možným poškozením ledvin, a velmi vzácně i smrtícím. Proto je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s predisponujícími faktory vůči rabdomyolýze; ty jsou uvedeny výše v první části odstavce „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku SIMVAX je zapotřebí“. Jakmile byste při léčbě simvastatinem pocítil(a) zvýšenou citlivost nebo bolestivost svalů, svalovou slabost anebo křeče, ihned o tom, prosím, informujte svého lékaře, který rozhodne o dalším postupu.

Některé laboratorní změny se mohou objevit jako „neobvyklé“ (tj. u méně než 1% léčených pacientů, ale u více než 0,1%) až „vzácné“ (u méně než 0,1% pacientů, ale u více než 0,1‰ pacientů): Zvýšení laboratorních hodnot jaterních funkčních testů, tj. aktivity jaterních enzymů aminotransferáz, zvýšení aktivity γ-glutamylpeptidyltransferázy, dále alkalické fosfatázy, svalové kreatinkinázy.

Vzácně, tj. v méně než 0,1 % případů, ale častěji než v 0,1 ‰, se mohou objevit tyto nežádoucí účinky:Poruchy krve a lymfatického systému: Chudokrevnost.Poruchy nervového systému: Bolesti hlavy, mravenčení, neuropatie periferních nervů, závratě. Poruchy trávicího ústrojí: Zácpa, bolesti v břiše, nadýmání, nechutenství, nevolnost, zvracení, zánět břišní slinivky.Poruchy jater a žlučových cest: Žloutenka, zánět jater.Poruchy kůže a podkožní tkáně: Zarudnutí, svědění, vypadávání vlasů.Poruchy kosterního svalstva, pojiva a kostí: Bolesti svalů, myopatie, rabdomyolýza, křeče.Celkové poruchy a poruchy v místě podání: Slabost.

Jestliže zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek – i takový, který není uveden v této příbalové informaci,oznamte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU SIMVAX

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek SIMVAX uchovávejte při teplotách do 30o C.

Pokud máte balení v blistrech, uchovávejte tablety v blistru a krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pokud máte balení v polyetylénových lahvičkách, uchovávejte tablety v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Velikost balení v blistrech i v lahvičkách: 28, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny druhy balení.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci Sandoz s.r.o., Praha, office@sandoz.com.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:7.4. 2010

Máte-li jakékoliv další otázky, poraďte se, prosím, se svým lékařem nebo lékárníkem.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls3884/2007, sukls3885/2007 sukls3887/2007

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIMVAX 10

SIMVAX 20

SIMVAX 40

Potahované tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

SIMVAX 10: Simvastatinum 10 mg v jedné potahované tabletě.

SIMVAX 20: Simvastatinum 20 mg v jedné potahované tabletě.

SIMVAX 40: Simvastatinum 40 mg v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:

SIMVAX 10: Oválné světle růžové potahované konvexní tablety, na jedné straně s půlící rýhou, na druhé straně vyraženo „SIM 10“.

SIMVAX 20: Oválné konvexní oranžové potahované tablety, na jedné straně s půlící rýhou, na druhé

straně vyraženo „SIM 20“.

SIMVAX 40: Oválné konvexní červenohnědé potahované tablety, na jedné straně podélně čtvrtící rýhy,

na druhé straně vyraženo „SIM 40“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek SIMVAX se používá k terapii některých typů hypercholesterolémie a k sekundární prevenci koronárních příhod při ischemické chorobě srdeční.

Hypercholesterolémie: Přípravek SIMVAX se používá ke snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a triacylglycerolů (triglyceridů) v séru pacientů s primární hypercholesterolémií, s heterozygotní familiární hypercholesterolémií anebo s kombinovanou hyperlipidémií, pokud dietou a jinými nemedikamentózními postupy (např. tělesným cvičením a snížením tělesné hmotnosti) nebylo dosaženo žádaného účinku. Simvastatin také zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu, takže snižuje poměr LDL/HDL a poměr celkový cholesterol/HDL-cholesterol.

Ischemická choroba srdeční: Simvastatin se používá k sekundární prevenci vážných koronárních příhod (např. fatálních i nefatálních reinfarktů) a k profylaxi koronární aterosklerózy u pacientů s infarktem myokardu a hypercholesterolémií v anamnéze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkovací rozsah je 5 – 80 mg denně, simvastatin se podává perorálně v jedné dávce denně večer. Pokud je třeba upravit dávkování, nemají být intervaly mezi změnami dávek kratší než 4 týdny, a to případně až do dávkového maxima 80 mg denně, obvykle podaného v jediné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje jenom u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.

Hypercholesterolemie: Před zahájením terapie simvastatinem je třeba pacienta převést na standardní dietu snižující hladinu cholesterolu a pacient na této dietě musí setrvat po celou dobu léčby simvastatinem.Obvyklá zahajovací dávka je 10-20 mg denně, podávaná v jedné denní dávce večer. U pacientů vyžadujících značné snížení koncentrace LDL-cholesterolu (více než 45 %) je možno zahájit dávkami 20-40mg denně, podávanými v jediné denní dávce večer. Pokud je nutné upravovat dávkování, musí se to dít podle údajů uvedených výše, tj. s odstupem minimálně čtyř týdnů mezi každou změnou dávkování.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie: Na základě výsledků kontrolované klinické studie je dávkování simvastatinu buď 40 mg, jednou denně večer, anebo 80 mg denně, a to rozděleně do tří jednotlivých dávek 20 mg, 20 mg a večer 40 mg. Simvastatin se má u těchto pacientů používat jako doplněk jiných léčebných postupů snižujících koncentrace lipidů (např. plazmaferézy LDL) anebo tam, kde takové postupy nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních poruch:

Obvyklá dávka simvastatinu je 20 až 40 mg, podávaná jednou denně večer pacientům s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS) s hyperlipidemií anebo bez ní. Současně je možné zahájit terapii dietou a cvičením. Pokud je nutné upravovat dávkování, musí se to dít podle výše uvedených údajů.

Průvodní terapie: Simvastatin je účinný samotný i v kombinaci s látkami zvyšujícími sekreci žluči. Simvastatin se podává buď více než 2 hodiny před těmito látkami nebo více než 4 hodiny po nich.U pacientů léčených cyklosporinem, danazolem, gemfibrozilem, jinými fibráty (s výjimkou fenofibrátu) nebo dávkami niacinu snižujícími lipemii (≥ 1 g niacinu denně) současně se simvastatinem, nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně.U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron nebo verapamil nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně (viz 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Porucha renálních funkcí: U pacientů se středně těžkou insuficiencí ledvin nebývá třeba upravovat dávkování. U pacientů s těžkou insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je třeba dávkování simvastatinu > 10 mg denně pečlivě rozvážit, a pokud se uznají za nezbytné, užívat opatrně.

Starší pacienti: Není třeba upravovat dávkování.

Použití u dětí: Protože bezpečnost a účinnost simvastatinu v dětském věku do 10 let dosud nebyla sledována, použití simvastatinu u dětí se nedoporučuje.

Použití u dětí a dospívajících: U dětí a dospívajících (chlapci ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejší a dívky, které mají nejméně 1 rok po začátku menstruace, ve věku 10 – 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je doporučená úvodní dávka 10 mg podávaná jednou denně večer. U dětí a dospívajících je před nasazením léčby simvastatinem nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávky je 10 – 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno určit individuálně dle doporučovaného cíle léčby na základě doporučení pro léčbu pediatrických pacientů (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávkování by měly být prováděny v intervalu 4 týdnů či delším.

Zkušenosti s léčbou simvastatinem u dětí před pubertou jsou omezené.

Způsob podání:

Potahované tablety simvastatinu se polykají nerozkousané, a zapíjejí se přiměřeným množstvím vody. Tablety je možno užívat jak nalačno, tak i po jídle)).

4.3 Kontraindikace

Přípravek SIMVAX je kontraindikován při přecitlivělosti vůči kterékoli složce přípravku; dále při aktivní jaterní chorobě anebo při nevysvětleném dlouhodobém zvýšení aktivity sérových transamináz; při myopatii; v těhotenství a v období laktace.

SIMVAX se nedoporučuje podávat dětem do 10 let.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Myopatie/rabdomyolýza

Simvastatin tak jako i jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy občas vyvolá myopatii, která se projevuje svalovými bolestmi, citlivostí nebo slabostí svalů a silně zvýšenou hladinou kreatinkinázy (CK) na více než desetinásobek horní hranice normy (ULN, upper limit of normal). Myopatie se někdy projeví jako rabdomyolýza s akutním selháním ledvin následkem myoglobinurie anebo i bez akutního selhání ledvin., a velmi vzácně došlo k úmrtí. Nebezpečí vzniku myopatie je zvýšeno při vysoké inhibiční plazmatické aktivitě vůči HMG-CoA reduktáze.

Riziko vzniku myopatie je závislé na dávce. V klinických studiích, v nichž byli pacienti pečlivě sledováni a v nichž byly vyloučeno užívání některých přípravků vyvolávajících interakce, byla incidence myopatie přibližně 0,03% při denní dávce 20 mg simvastatinu, 0,08% při dávce 40 mg a 0,4% při dávce 80 mg.

Stanovování kreatinkinázyKreatinkináza (CK) se nesmí stanovovat po vyčerpávajícím cvičení anebo za jakékoli jiné situace, která by mohla vyvolat zvýšení hodnot CK, protože pak se ztěžuje hodnocení nalezených výsledků. Jestliže jsou bazální hodnoty CK významně zvýšeny (> 5 x ULN), je třeba pro ověření výsledku opakovat měření po pěti až sedmi dnech.

Před zahájením léčby

Všechny pacienty je před zahájením léčby nebo před zvýšením dávky třeba informovat o riziku myopatie a poučit je, že mají urychleně ohlásit jakoukoli neočekávanou bolestivost, citlivost nebo slabost svalů.

Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory vůči rabdomyolýze. Aby se stanovila referenční bazální hodnota, je nutno před zahájením léčby změřit hladinu CK v těchto případech:



U starších pacientů (> 70 let)



Při poruše renálních funkcí



Při nekompenzované hypotyreóze



Při hereditárních svalových onemocněních v osobní nebo rodinné anamnéze



Při toxickém poškození svalů statinem nebo fibrátem v anamnéze



Při abúzu alkoholu

V těchto případech je třeba uvážit míru rizika terapie a očekávaného prospěchu, a doporučuje se klinické monitorování. Jestliže se u pacienta již dříve objevilo postižení svalů při terapii fibrátem nebo statinem, je třeba léčbu jiným členem skupiny zahájit jen s opatrností. Jestliže jsou významně zvýšeny bazální hodnoty CK (> 5x ULN), terapie se nezahájí.

V průběhu léčby

Jestliže se vyvinou svalové bolesti, slabosti nebo křeče v době, kdy pacient užívá statin, je třeba změřit hladinu CK. Jestliže se bez předchozí usilovné svalové činnosti najde významně zvýšené hodnoty (> 5 x ULN), je třeba terapii ukončit. Jestliže svalové příznaky jsou těžké a působí každodenní obtíže, třebaže hladiny CK < 5 x ULN, je třeba uvážit přerušení léčby. Léčbu je také nutno přerušit, jestliže je podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu.

Jestliže příznaky ustoupí a hladiny CK se navrátí k normě, je možné uvažovat o opětném zahájení léčby tímtéž nebo jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého monitorování.

Léčbu simvastatinem je třeba dočasně přerušit několik málo dní před plánovaným větším chirurgickým výkonem, anebo objeví-li se náhle významnější okolnost vyžadující chirurgický nebo jiný lékařský zásah.

Opatření snižující riziko myopatie, vyvolané interakcemi s jinými léčivy ( viz také 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je významně zvýšeno při užívání simvastatinu současně se silnými inhibitory CYP3A4 (jako např. itrakonazolem, ketokonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, inhibitory HIV-proteázy, nefazodonem) a stejně i gemfibrozilem a cyklosporinem (viz 4.2, Dávkování a způsob podání).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je také zvýšeno při současném užívání jiných fibrátů, nebo při užívání niacinu v dávkách snižujících lipemii (> 1g denně) anebo při užívání amiodaronu nebo verapamilu současně s vyššími dávkami simvastatinu (viz 4.2, Dávkování a způsob podání, a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Riziko je mírně zvýšeno také při současném užívání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg.

Pokud jde o inhibitory CYP3A4, je proto současné použití itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů HIV-proteázy, erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu společně se simvastatinem kontraindikováno (viz 4.3, Kontraindikace a 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Jestliže je terapie itrakonazolem, ketokonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je třeba léčbu simvastatinem na dobu podávání těchto látek přerušit. Mimoto je nutná opatrnost při kombinaci simvastatinu s jinými, méně mohutnými inhibitory CYP 3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz 4.2, Dávkování a způsob podání, a 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem, protože vyvolat myopatii může každá z těchto látek i podána samotná.

Kombinovanému podávání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je třeba se vyhnout, pokud by nebylo pravděpodobné, že klinický prospěch převáží nad rizikem myopatie (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Ovlivnění jater: V klinických studiích se objevilo setrvávající zvýšení sérových aminotransferáz (na > 3 x ULN) u několika dospělých pacientů, kteří užívali simvastatin. Po přerušení nebo ukončení aplikace simvastatinu se koncentrace aminotransferáz u těchto pacientů pomalu navrátily k výchozím hodnotám před zahájením terapie.

Doporučuje se provést jaterní funkční testy před zahájením terapie, a potom kdykoli to je klinicky indikováno. U pacientů, kteří postupně vystupují až na dávku 80 mg simvastatinu, se má provést další testy ještě před začátkem zvyšování dávek, pak za 3 měsíce po dosažení dávky 80 mg, a potom pravidelně (např. pololetně) po první rok terapie. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž

došlo ke zvýšení hodnot sérových aminotransferáz; u těchto pacientů je třeba měření urychleně zopakovat a pak provádět v krátkých intervalech. Jestliže aktivita aminotransferáz má tendenci se zvyšovat, a zejména zvýší-li se na 3 x ULN a setrvává vysoká, je nutno léčbu simvastatinem přerušit.

Přípravek je třeba používat opatrně u pacientů, konzumujících podstatná množství alkoholu.

Tak jako po terapii jinými hypolipidemiky, byly popsány případy středně výrazného zvýšení sérových aminotransferáz (< 3 x ULN) také po léčbě simvastatinem. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby simvastatinem, byly často přechodné, nebyly provázeny žádnými dalšími příznaky a nebylo třeba terapii přerušit.

Pacienti s hereditárními problémy intolerance galaktózy, deficitem Lapp-laktázy anebo s glukózo-galaktózovou malabsorpcí tento přípravek užívat nemají.

Použití u dětí a dospívajících (ve věku 10 – 17 let)Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 – 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejších a dívek, které měly nejméně 1 rok po zahájení menstruace. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný jako pacienti léčení placebem. V této populaci nebyly zkoušeny dávky nad 40 mg. V této omezené kontrolované studii nebyl zjištěn účinek na růst či sexuální dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám by měla být doporučena vhodná antikoncepční metoda po dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů do 18 let nebyla účinnost a bezpečnost sledována po dobu delší než 48 týdnů a dlouhodobé účinky na tělesné, intelektuální a sexuální zrání nejsou tudíž známy. Simvastatin nebyl hodnocen u pacientů do 10 let a u dětí před pubertou a dívek, které dosud nemenstruují.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce

Farmakodynamické interakce

Interakce s takovými hypolipidemiky, která sama mohou vyvolat myopatii.Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšeno v průběhu současného podávání simvastatinu s fibráty a niacinem (nikotinovou kyselinou) (≥1 g denně). Mimoto existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení koncentrací simvastatinu v plazmě (viz níže, Farmakokinetické interakce, a 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Jestliže se podávají společně simvastatin a fenofibrát, nejsou podklady pro závěr, že by riziko myopatie překročilo součet míry rizik obou látek podávaných samostatně. Pro kombinace s jinými fibráty nejsou k dispozici údaje o farmakovigilanci ani o farmakokinetice. Farmakokinetické interakceÚčinky jiných přípravků na simvastatinInterakce se vztahem k CYP3A4Simvastatin je substrát pro cytochrom P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že v průběhu terapie simvastatinem zvýšením jeho koncentrace v plazmě zvyšují inhibiční aktivitu plazmy vůči HMG-CoA-reduktáze. Takové inhibitory P540 3A4 jsou např. itrakonazol, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy a nefazodon. Současná aplikace itrakonazolu desetinásobně zvýšila expozici simvastatinové kyselině (aktivnímu beta-hydroxylovanému metabolitu simvastatinu). Telithromycin ji zvýšil jedenáctinásobně. Proto jsou kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory HIV-proteázy, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikovány. Jestliže je terapie itrakonazolem, ketokonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, musí se léčba simvastatinem v po dobu aplikace kterékoli z těchto látek přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: s cyklosporinem, verapamilem,

diltiazemem, (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). CyklosporinRiziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). U pacientů léčených cyklosporinem proto denní dávka simvastatinu nemá překročit 10 mg. Cyklosporin zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny zčásti asi inhibicí CYP3A4, mechanismus interakce však dosud není plně objasněn.DanazolRiziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu zejména s vyššími dávkami simvastatinu (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). GemfibrozilGemfibrozil zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny zhruba 1,9-násobně, a to pravděpodobně inhibicí glukuronidace (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Amiodaron a verapamilRiziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšeno současným podáváním simvastatinu s amiodaronem nebo verapamilem při vyšším dávkování simvastatinu (viz 4.2, Dávkování a způsob podání a 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). V dosud pokračující klinické studii se myopatie objevila u 6 % pacientů, kteří dostávali 80 mg simvastatinu a amiodaron.Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% incidenci myopatie u pacientů léčených simvastatinem v dávkách 40 mg a 80 mg spolu s verapamilem. V jedné farmakokinetické studii současné podávání simvastatinu s verapamilem zvýšilo expozici simvastatinové kyselině 2-3násobně, a to –pravděpodobně alespoň zčásti – inhibicí CYP3A4. U pacientů léčených současně amiodaronem nebo verapamilem proto denní dávka simvastatinu nemá překročit 20 mg, pokud očekávaný klinický prospěch nepřeváží nad rizikem myopatie a rabdomyolýzy.DiltiazemAnalýza dostupných klinických studií ukázala 1% incidenci myopatie u pacientů, kteří dostávali 80 mg simvastatinu denně a současně diltiazem. U pacientů, kteří užívali 40 mg simvastatinu denně, riziko myopatie současným užíváním diltiazemu zvýšeno nebylo (viz 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Ve farmakokinetické studii vyvolalo současné podávání diltiazemu 2,7-násobné zvýšení expozici simvastatinové kyselině, a to pravděpodobně inhibicí CYP3A4. U pacientů léčených současně diltiazemem proto denní dávka simvastatinu nemá překročit 40 mg, pokud očekávaný klinický prospěch nepřeváží nad rizikem myopatie a rabdomyolýzy.Grapefruitová šťávaGrapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Pití velkých dávek (více než 1 l denně) grapefruitové šťávy při současném užívání simvastatinu vyvolalo sedminásobné zvýšení expozice simvastatinové kyselině. Pití 240 ml grapefruitové šťávy způsobilo 1,9-násobné zvýšení. U pacientů léčených simvastatinem je proto třeba vyhnout se grapefruitové šťávě. Perorální antikoagulanciaVe dvou studiích – jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s hypercholesterolemickými pacienty –simvastatin v dávkách 20- 40 mg denně mírně zesiloval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas hodnocený jako INR (International Normalized Ratio) se zvýšil ze základních hodnot u zdravých dobrovolníků z 1,7 na 1,8 a u pacientů z 2,6 na 3,4. Případy zvýšení INR byly popsány jen velice vzácně. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je třeba stanovit protrombinový čas před zahájením terapie simvastatinem, a potom v průběhu terapie dostatečně často, aby se zajistilo, že se nevyvine významná alterace protrombinového času. Když se již podařilo dokumentovat stabilní protrombinový čas, je možné provádět jeho další monitorování v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia. Jestliže se dávkování simvastatinu mění anebo

přerušuje, je třeba opakovat tentýž postup. U pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, nebyla terapie simvastatinem spojena s krvácením ani s e změnami protrombinového času.Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných přípravkůSimvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto není pravděpodobné, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek, metabolizovaných cytochromem P450 3A4.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství: Simvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz 4.3, Kontraindikace)

Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen neproběhly žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Existují vzácné údaje o kongenitálních abnormalitách po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, vystavených v prvním trimestru simvastatinu anebo jinému blízce příbuznému inhibitoru HMG-CoA reduktázy, však incidence kongenitálních abnormalit byla srovnatelná s hodnotami, pozorovanými u běžné populace. Počet těhotenství byl statisticky dostačující, že dokázal vyloučit zvýšení výskytu kongenitálních abnormalit na 2-6násobek obvyklé incidence anebo výše.

Ačkoli nejsou doklady, že by se incidence kongenitálních abnormalit dětí pacientek, užívajících simvastatin anebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG-CoA reduktázy, lišila od incidence v běžné populaci, může léčení matky simvastatinem snížit v plodu hladiny mevalonátu, který je prekurzorem při biosyntéze cholesterolu.

Ateroskleróza představuje chronický proces, a přerušení léčby hypolipidemiky v době těhotenství by mělo mít obvykle jen malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií. Proto se simvastatin nemá podávat ani ženám těhotným, ani ženám, které si otěhotnět přejí, ani ženám, u nichž je těhotenství suspektní. Terapii simvastatinem je třeba přerušit po dobu těhotenství anebo do doby, kdy se prokáže, že žena těhotná není (viz 4.3, Kontraindikace).

Kojení: Není známo, zda se simvastatin anebo jeho metabolity vylučují mateřským mlékem. Protože mnoho léčiv se mateřským mlékem vylučuje a protože by mohly nastat vážné nežádoucí účinky, ženy užívající simvastatin nesmějí kojit (viz 4.2, Kontraindikace).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje simvastatin neovlivňuje vůbec anebo jen zanedbatelně. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je však třeba mít na mysli, že postmarketingové zkušenosti vzácně referovaly o výskytu závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků, uváděných níže, vychází z údajů ohlášených v průběhu klinických studiía/nebo postmarketingového používání a uvádí se v kategoriích podle četnosti jejich výskytu rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studií včetně studií „HPS“ a „4S“ s 20.536 a 4.444 pacienty. Ve studii HPS se zaznamenávaly pouze závažné nežádoucí účinky a myalgie, zvýšení aktivity sérových aminotransferáz a CK. Ve studii 4S se zaznamenávaly veškeré nežádoucí účinky uváděné níže. Jestliže v těchto studiích byla míra incidence nežádoucího účinku po simvastatinu nižší než po placebu anebo podobná jako po placebu, a jestliže přitom existovaly podobné i spontánní údaje o nežádoucích účincích s logicky zdůvodněnou příčinnou souvislostí s léčením, pak se tyto nežádoucí účinky klasifikovaly jako „vzácné“.

Ve studii HPS (viz 5.1, Farmakodynamické vlastnosti) s 20.536 pacienty, kterým se podával buď simvastatin v denní dávce 40 mg (n = 10.269) anebo přípravek placeba (n = 10.267) byly po celou střední dobu sledování, tj. po 5 let, bezpečnostní profily u pacientů se 40 mg simvastatinu srovnatelné

s profily u pacientů, kteří dostávali placebo. Podíl přerušení léčby pro nežádoucí účinky byl srovnatelný (4,8 % u pacientů se 40 mg simvastatinu a 5,1 % u pacientů s placebem). Incidence myopatie byla u pacientů léčených 40 mg simvastatinu < 0,1 %. Zvýšení aktivity aminotransferáz (> 3 x ULN, potvrzeno opakovaným stanovením) se objevilo u 0,21 % (n = 21) pacientů léčených 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů, kteří dostávali placebo.

VZÁCNĚ (> 1/10.000, < 1/1.000)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Parestézie

Periferní neuropatie

Závratě

Poruchy trávicího ústrojí

Obstipace

Bolesti v břiše

Flatulence

Dyspepsie

Nauzea

Zvracení

Pankreatitida

Hepatobiliární poruchy

Ikterus

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Rash

Pruritus

Alopecie

Poruchy kosterního svalstva, pojiva a kostí

Myopatie

Rabdomyolýza (viz 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití)

Myalgie

Křeče

Celkové poruchy a poruchy v místě podání

Astenie

Laboratorní změny

Zvýšení aktivity sérových aminotransferáz (alaninaminotransferázy, ALT, aspartátaminotransferázy, AST, γ-glutamyl-peptidyltransferázy)(viz 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití, Ovlivnění jater)

Zvýšení aktivity alkalické fosfatázy

Zvýšení aktivity CK v séru (viz 4.4, Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití)

Vzácně byl popsán zřetelný projev přecitlivělosti. Byl spojen s těmito příznaky: angioneurotický edém, „lupus-like“ syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, urtikarie, fotosenzitivita, horečka, flush, dyspnea a malátnost.

Děti a dospívající (ve věku 10 – 17 let)V 48týdenní studii zahrnující děti a dospívající (chlapci ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejší a dívky, které mají nejméně 1 rok po začátku menstruace) ve věku 10 – 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil nežádoucích účinků ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný jako ve skupině léčené placebem.Dlouhodobé účinky na tělesné, intelektuální a sexuální zrání nejsou známy. V současné době nejsou k dispozici údaje o léčbě delší než jeden rok (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.9 Předávkování

Dosud bylo popsáno jen málo případů předávkování; nejvyšší požitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se bez následků zotavili. Specifická terapie předávkování není známa. Při předávkování je třeba použít symptomatickou a podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10 A A01

Inaktivní lakton simvastatin se po perorálním požití v játrech hydrolyzuje na příslušnou aktivní beta-hydroxykyselinu, která je velmi účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG CoA na mevalonát, časný limitující stupeň v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální, tak i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL (lipoproteiny s nízkou denzitou) se tvoří z VLDL (lipoproteinů s velmi nízkou denzitou) a katabolizují se převážně působením vysoce účinných LDL-receptorů. Mechanismus účinku, jímž simvastatin snižuje koncentrace LDL, snad zahrnuje jak snížení koncentrace VLDL-cholesterolu, tak indukci tvorby LDL-receptorů, takže snižuje produkci a zvyšuje katabolismus LDL-cholesterolu. Při terapii simvastatinem podstatně klesá i koncentrace apolipoproteinu C. Mimoto simvastatin mírně zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu a snižuje hladinu plazmatických triacylglycerolů. V důsledku těchto změn se snižují podíly celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.

Zvýšené riziko vzniku ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo zhoršení stávající koronární insuficience

Studie „HPS“ (Heart Protection Study) sledovala účinky terapie simvastatinem u 20.536 pacientů (věku 40-80 let), s hyperlipidemií anebo bez ní, a s ischemickou chorobou srdeční, s jinými okluzivními chorobami arterií anebo s diabetem. V této studii bylo 10.269 pacientů léčeno simvastatinem v denní dávce 40 mg a 10.267 pacientů dostávalo placebo, střední doba trvání studie byla 5 let. Na začátku studie 6.793 pacienti (33 %) mělo LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml); 5.063 pacienti (25 %) mělo hladiny mezi 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml) a 3,5 mmlo/l (135 mg/100 ml) a 8.680 pacientů (42 %) mělo hladiny vyšší než 3,5 mmol/l (135 mg/100 ml).

Terapie simvastatinem v dávkách 40 mg denně ve srovnání s placebem významně snížila riziko všech příčin mortality (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem, oproti 1507 [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003); to bylo dáno 18% snížením úmrtnosti způsobené koronární smrtí (587 [5,7 %]

oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní riziko se snížilo o 1,2 %). Snížení úmrtnosti z příčin jiných než cévních nedosáhlo statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko významných koronárních příhod (celkové konečné hodnoty nesmrtících infarktů myokardu nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p = 0,0001). Simvastatin snížil nutnost podstoupit koronární revaskularizační postupy (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferní a jiné revaskularizační procedury o 30 % (p = 0,0001) resp. o 16 % (p = 0,006). Simvastatin snížil riziko iktu o 25 % ( p < 0,001), což se dá přičíst třicetiprocentnímu snížení incidence iktu z ischemie (p < 0,0001). Mimoto ve skupině diabetiků simvastatin snížil riziko vzniku makrovaskulárních komplikací, včetně nutnosti periferních revaskularizačních výkonů (chirurgických nebo angioplastických)), amputací dolních končetin, anebo vředů dolních končetin o 21 % (p = 0,0293). Poměr snížení incidencí jednotlivých typů příhod byl podobný ve všech podskupinách sledovaných pacientů, včetně těch, kteří netrpěli koronárním onemocněním, ale onemocněním mozkových anebo periferních cév, mužů i žen, včetně pacientů mladších i starších než 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí anebo bez ní, a – což zaslouží upozornění – i těch, kteří při zahájení studie měli hladinu LDL nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/100 ml).Ve studii 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) se účinek terapie simvastatinem na celkovou mortalitu sledoval u 4.444 pacientů s ICHS a s koncentrací celkového cholesterolu 212-309 mg/100 ml (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii pacienti s anginou pektoris nebo předchozím infarktem myokardu (IM) byli léčeni dietou, standardní péčí, a dostávali buď simvastatin v dávce 20-40 mg denně (n = 2.221) anebo placebo (n = 2.223) po střední dobu sledování 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin také snížil riziko vzniku významných koronárních příhod (úmrtí na ICHS plus v nemocnici potvrzené němé nesmrtící IM) o 34 %. Nadto simvastatin významně snížil riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (iktu a transientních ischemických atak, TIA) o 28 %. Pokud jde o mortalitu nikoli kardiovaskulární, nebyly mezi skupinami statisticky významné rozdíly.Primární hypercholesterolemie a kombinovaná dyslipidemieVe studiích sledujících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií byla průměrná snížení LDL-cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou hyperlipidemií léčenými simvastatinem v dávkách 40 mg a 80 mg byla tato průměrná snížení 28 % a 33 % (po placebu 2 %). , a průměrný vzestup koncentrace HDL-cholesterolu byl 13 % a 16 % (po placebu 3 %).

Klinické studie u dětí a dospívajících (ve věku 10 – 17 let)Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců ve II. stádiu dle Tannera a vyspělejších a 76 dívek, které měly nejméně 1 rok po začátku menstruace) ve věku 10 – 17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií randomizováno k léčbě simvastatinem či placebem na dobu 24 týdnů (základní studie). K zařazení do studie byla vyžadována hladina LDL-C 160 až 400 mg/dl a nejméně u jednoho rodiče hladina LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatinu (podávaná jednou denně večer) byla 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů, a dále 40 mg. Během 24týdenního prodloužení se 144 pacientů rozhodlo pokračovat v léčbě a užívat simvastatin v dávce 40 mg nebo placebo.Simvastatin signifikantně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo-B. Výsledky z prodloužení studie po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky pozorovanými v základní studii. Po 24 týdnech léčby byly průměrné dosažené hladiny LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí 64,0 – 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg se srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí 128,0 – 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkami zvyšujícími se od 10, 20 až do 40 mg v 8týdenních intervalech) simvastatin snížil průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo: zvýšení o 1,1 % proti počátku), hladinu Apo-B o 32,4 % (placebo o 0,5 %) a průměrné hladiny TG o 7,9 % (placebo o 3,2 %), a zvýšil průměrné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo o 3,6 %). Dlouhodobé účinky simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je farmakodynamicky inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, která je mohutný inbitor HMG-CoA reduktázy, Hydrolýza probíhá hlavně v játrech; hydrolýza v lidské plazmě je velice pomalá. Farmakokinetické vlastnosti byly zjišťovány u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

Absorpce: U člověka se simvastatin dobře absorbuje a podléhá rozsáhlé first-pass extrakci v játrech. Tato extrakce v játrech je závislá na průtoku krve játry. Játra představují primární místo účinku aktivní formy simvastatinu. Bylo zjištěno, že biologická dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémové cirkulaci v poměru k podané perorální dávce simvastatinu je nižší než 5 %. Maximální koncentrace aktivního inhibitoru v plazmě je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy absorpci neovlivňuje.

Farmakokinetické studie po jednorázovém a opakovaném podání simvastatinu ukázaly, že po opakovaném podávání nedochází ke kumulaci přípravku.

Distribuce: Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je > 90 %.

Eliminace: Simvastatin je substrát izoenzymu CYP3A4 (viz 4.3, Kontraindikace, a 4.5, Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Hlavní metabolity simvastatinu přítomné v lidské plazmě jsou odpovídající beta-hydroxykyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorálním podání radioaktivně značeného simvastatinu člověku se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí během 96 hodin. Množství nalezené ve stolici reprezentuje absorbované množství látky vyloučené žlučí i neabsorbovaný podíl látky. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas metabolitu v průměru 1.9 hodin. Průměrně jenom 1.3 % i.v. podané dávky se vyloučilo močí ve formě inhibitorů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě konvenčních studií, provedených na zvířatech o farmakodynamice, toxicitě při opakovaném podávání, genotoxicitě a karcinogenitě je možné uzavřít, že nejsou pro pacienty jiná rizika než ta, která lze očekávat na základě farmakodynamického mechanismu účinku. Při maximálně snášených dávkách nezpůsobil simvastatin ani u krys, ani u králíků fetální malformace a neovlivnil fertilitu, reprodukční funkce ani neonatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Všechny síly potahovaných tablet obsahují:

Předbobtnalý škrob, monohydrát laktosy, mikrokrystalickou celulosu, butylhydroxyanisol, kyselinu askorbovou, monohydrát kyseliny citrónové, magnesium-stearát, hypromelosu 2506/5, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý.

Mimoto jednotlivé síly potahovaných tablet obsahují:

SIMVAX 10 mg: Žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

SIMVAX 20 mg: Žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

SIMVAX 40 mg: Červený oxid železitý.

6.2 Inkompatibility

Bezvýznamné.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotách do 30o C.

Blistry: potahované tablety uchovávejte v blistru a krabičce.

PE lahvičky: potahované tablety uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Pro všechny síly:

Obal:

a/ Al/PVC blistry, krabička.

b/ PE lahvička uvnitř s odtržitelným krytem, PE šroubovací uzávěr, krabička.

Balení:

V blistrech i lahvičkách: 28, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Perorální podání.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

SIMVAX 10: 31/011/02-C

SIMVAX 20: 31/012/02-C

SIMVAX 40: 31/013/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.7.2002 / 7.4. 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

7.4. 2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SIMVAX 40

Potahované tablety Simvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Simvastatinum 40 mg v jedné potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

mikrokrystalická celulosa, butylhydroxyanisol

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

Blistry: 28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

PE lahvičky :28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotách do 30o C.

Blistry: potahované tablety uchovávejte v blistru a krabičce.

PE lahvičky: potahované tablety uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen , Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

31/013/02-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

SIMVAX 40

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

PE LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SIMVAX 40

Potahované tablety Simvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Simvastatinum 40 mg v jedné potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

mikrokrystalická celulosa, butylhydroxyanisol

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety 28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotách do 30o C.

Blistry: potahované tablety uchovávejte v blistru a krabičce.

PE lahvičky: potahované tablety uchovávejte v původním obalu.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen , Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

31/013/02-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SIMVAX 40

Potahované tablety Simvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Německo

3.

POUŽITELNOST

Exp.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ