1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls103020/2010 a příloha ke sp.zn sukls178695-98/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Simvastatin Orion 10 mgSimvastatin Orion 20 mgSimvastatin Orion 40 mgSimvastatin Orion 80 mg

potahované tablety

simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Simvastatin Orion a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Simvastatin Orion užívat

3.

Jak se Simvastatin Orion používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Simvastatin Orion uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK SIMVASTATIN ORION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Simvastatin Orion obsahuje léčivou látku simvastatin. Simvastatin tlumí tvorbu cholesterolu v játrech a tím snižuje hladinu cholesterolu v krvi.

Vysoká hladina cholesterolu v krvi zvyšuje riziko srdečních a cévních onemocnění. Cholesterol se může hromadit ve stěně cév a tak tvořit překážku v průtoku krve a nakonec cévu zablokovat.

Simvastatin Orion se užívá z následujících důvodů:- ke snížení hladiny cholesterolu a dalších tuků (triglyceridů) v krvi spolu s dodržováním diety- ke snížení rizika onemocnění věnčitých tepen v srdci u pacientů s vysokou hladinou cholesterolu, jestliže dieta, tělesné cvičení a snížení tělesné hmotnosti nejsou nedostatečné.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SIMVASTATIN ORION UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Simvastatin Orion- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku přípravku.- jestliže máte závažné problémy s játry nebo máte z neznámých příčin vysokou hladinu jaterních enzymů.- užíváte ketokonazol, flukonazol, posakonazol nebo itrakonazol (léky proti plísňovým onemocněním), erytromycin, klaritromycin nebo telitromycin (antibiotika), nefazodon (lék na depresi) nebo léky na infekci HIV (např. nelfinavir).- jestliže jste těhotná nebo plánujete těhotenství. Ženy v reprodukčním věku musejí užívat spolehlivé

2

antikoncepční metody. Pokud se během užívání přípravku těhotenství potvrdí nebo je předpokládáno, okamžitě přestaňte přípravek Simvastatin Orion užívat.- máte těžké respirační (dechové) selhávání.- kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Simvastatin Orion je zapotřebíInformujte lékaře pokud:-

je vám více než 70 let

-

trpíte problémy s ledvinami

-

máte sníženou činnost štítné žlázy

-

Vy nebo některý blízký příbuzný trpíte dědičnou svalovou poruchou

-

v minulosti jste měl/a svalové obtíže během léčby přípravky snižujícími hladinu cholesterolu

(statiny nebo fibráty)-

jste trpěl/a někdy problémy s játry

-

pijete nebo jste v minulosti pil/a velké množství alkoholu (alkoholová závislost).

Informujte svého lékaře také, pokud trpíte jiným onemocněním nebo alergiemi.

DětiBezpečnost a účinnost byla studována u chlapců a dívek menstruujících nejméně 1 rok, ve věku 10 – 17 let (viz „Jak se přípravek Simvastatin Orion užívá?“). Simvastatin nebyl studován u dětí do 10 let. O další informace požádejte svého lékaře.

Pamatujte: Okamžitě informujte lékaře, pokud:zaznamenáte při užívání přípravku Simvastatin Orion přetrvávající bolest ve svalech, svalové křeče nebo svalovou slabost.

Pokud máte podstoupit chirurgický zákrokInformujte svého lékaře, pokud Vás čeká chirurgický zákrok. Je možné, že Vám lékař přípravek Simvastatin Orion krátkodobě vysadí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech dalších lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Simvastatin Orion se nesmí užívat současně s následujícími přípravky:- některé léky proti plísňovým onemocněním (ketokonazol, flukonazol, posakonazol nebo itrakonazol)- nefazodon (lék na depresi)- erytromycin, klaritromycin, telitromycin (léky na bakteriální infekce)- léky na HIV infekci (např. nelfinavir).

Informujte lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Lékař může změnit Vaše léky nebopokyny k dávkování.- amiodaron, lék používaný při nepravidelné srdeční činnosti (antiarytmikum)- verapamil, amlodipin a diltiazem (léky používané na srdeční a cévní onemocnění)- cyklosporin (lék používané k potlačení imunitního systému)- warfarin (lék proti srážení krve zabraňující vzniku krevních sraženin)- danazol (derivát hormonu testosteronu)- gemfibrozil a další fibráty (léky na snížení hladiny cholesterolu a tuků)- kyselina fusidová (lék na bakteriální infekce)- kolchicin (lék na dnu)- rifampicin (lék na tuberkulózu)- niacin (lék snižující hladinu cholesterolu a tuků).

Při současném používání může být účinek těchto léků změněn, nebo tyto léky mohou změnit účinek přípravku Simvastatin Orion, nebo se mohou projevit nežádoucí účinky.Užívání přípravku Simvastatin Orion s jídlem a pitím

3

AlkoholPři užívání přípravku Simvastatin Orion nesmíte konzumovat velké množství alkoholu. Informujte svého lékaře ještě před zahájením užívání přípravku, pokud často nebo ve velkém množství pijete alkohol.

Grapefruitový džusPři léčbě přípravkem Simvastatin Orion nepijte grapefruitový džus.

Těhotenství a kojeníPřípravek Simvastatin Orion se nesmí užívat v těhotenství.

Pokud přípravek Simvastatin Orion užívají ženy v plodném věku, musejí používat spolehlivou metodu antikoncepce.

Pokud se během užívání přípravku těhotenství potvrdí, je předpokládáno nebo pokud těhotenství plánujete, přestaňte přípravek Simvastatin Orion užívat. Informujte lékaře, který rozhodne o Vaší další léčbě.

Neužívejte přípravek Simvastatin Orion pokud kojíte. Pokud se chystáte kojit, přerušte užívání přípravkuSimvastatin Orion. Informujte lékaře, který rozhodne o Vaší další léčbě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůSimvastatin Orion nemá většinou žádný vliv na schopnost řídit či obsluhovat stroje, ale ve vzácných případech se mohou objevit závratě. To je nutné brát v úvahu, pokud se chystáte řídit nebo ovládat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Simvastatin OrionPřípravek Simvastatin Orion obsahuje laktózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí vůči některým cukrům, prosím, kontaktujte lékaře, dříve než začnete užívat tento lék. 10 mg tablety obsahují přibližně 70 mg laktózy, 20 mg tablety 140 mg, 40 mg tablety 280 mg a 80 mg tablety 560 mg laktózy.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK SIMVASTATIN ORION UŽÍVÁ

Vždy používejte přípravek Simvastatin Orion přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Při užívání přípravku Simvastatin Orion musíte dodržovat cholesterol snižující dietu.

Dávka přípravku Simvastatin Orion může být 5 – 80 mg jednou denně, užívaná ústy.V případě potřeby může lékař vaši dávku zvýšit nebo snížit.

Pro děti (10 – 17 let) je doporučena obvyklá zahajovací dávka 10 mg denně, večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg denně.

Dávka 80 mg je doporučena pouze pro dospělé pacienty s velmi vysokou hladinou cholesterolu a s vysokým rizikem srdečního onemocnění.

Dávkování u vrozených genetických poruch, které způsobují zvýšenou hladinu cholesterolu (homozygótní familiární hypercholesterolémie):Doporučená dávka může být užívána ve 3 dílčích dávkách.

Dávkování při současné léčbě dalšími léky:Simvastatin Orion musí být užíván 2 hodiny před dalšími léky nebo 4 hodiny po užití kolestipolu nebo cholestyraminu (léky snižující hladinu cholesterolu).

Důležité!Simvastatin Orion musí být užíván večer, aby účinkoval během noci, kdy organizmus vytváří nejvíce

4

cholesterolu.

Při léčbě přípravkem Simvastatin Orion mohou laboratorní testy kontrolovat účinnost a bezpečnostpřípravku. Je důležité se všem laboratorním testům podrobit.

Jestliže jste užil/a více přípravku Simvastatin Orion, než jste měl/aIhned kontaktujte lékaře nebo lékařskou pohotovost, pokud Vy nebo někdo jiný užijete příliš mnoho přípravku.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Simvastatin OrionZapomenutou dávku vynechejte a vezměte si další dávku v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Simvastatin Orion nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přerušte užívání přípravku a okamžitě vyhledejte lékaře, jestliže zaznamenáte:- Bolest, citlivost, slabost či křeče ve svalech. Ve vzácných případech mohou být svalové problémy závažné, včetně poškození svalů a následného poškození ledvin.- Příznaky jako je otok pokožky obličeje, končetin nebo sliznice v ústech, hrdla a jazyka, bolest svalů a kloubů, zánět cév, snížený počet krevních destiček a zvýšená tvorba pohmožděnin, horečka, návaly horka, kožní vyrážka nebo přecitlivělost na světlo, dušnost nebo malátnost (hlášeno jako vzácné nežádoucí účinky).

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné a vyskytují se u méně než 1 pacienta z 1 000:- anémie (chudokrevnost), - bolest hlavy, závratě, poruchy čití (např. píchání nebo svědění rukou nebo nohou), nebo periferní neurologické poruchy (snížená citlivost nebo bolest v končetinách)- poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr- ztráta paměti- deprese- dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka- zácpa, bolest břicha, plynatost, zažívací obtíže, průjem, nevolnost, zvracení- zánět jater s příznaky jako zežloutnutím očí a/nebo kůže, svědění, tmavá moč a světlá stolice- selhání jater- zánět slinivky břišní se silnou bolestí břicha - vyrážka, svědění, vypadávání vlasů- slabost- sexuální potíže- změny laboratorních hodnot: zvýšení hladiny jaterních enzymů (SGOT, SGPT, GGT), alkalické fosfatázy a kreatininkinázy.

Pokud se u Vás vyskytnou obtížné nebo silné nežádoucí účinky, informujte lékaře.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK SIMVASTATIN ORION UCHOVÁVAT

5

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte přípravek Simvastatin Orion mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Simvastatin Orion nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Simvastatin Orion obsahuje:-

Léčivou látkou je: simvastatin. Jedna potahovaná tableta přípravku Simvastatin Orion obsahuje

-

10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg simvastatinu.

-

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: kyselina askorbová, monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát, monohydrát kyseliny citronové, butylhydroxyanisol (E320)

Potahová vrstva tablety: hyprolosa, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, červený oxid železitý(E172). Žlutý oxid železitý (E172) obsahují jen 10 mg a 20 mg tablety. 40 a 80 mg tablety obsahují stejné složky kromě žlutého oxidu železitého.

Jak přípravek Simvastatin Orion vypadá a co obsahuje toto balení

10 mg tablety jsou světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „01“ na druhé straně.20 mg tablety jsou světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straněa „02“ na druhé straně.40 mg tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „03“ na druhé straně.80 mg tablety jsou růžové, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „04“ na druhé straně.

Velikost balení: 28 a 98 tabletNe všechny velikosti balení musí být na trhu.

Držitel rozhodnutí o registraciOrion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Výrobce Orion Corporation, Orion PharmaOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.7.2010

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls103020/2010 a příloha ke sp.zn. sukls178695-98/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Simvastatin Orion 10 mgSimvastatin Orion 20 mgSimvastatin Orion 40 mgSimvastatin Orion 80 mg

potahované tablety

simvastatinum

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg.

Pomocné látky: laktóza

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:10 mg tablety: světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „01“ na druhé straně.20 mg tablety: světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „02“ na druhé straně.40 mg tablety: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „03“ na druhé straně.80 mg tablety: růžové, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „04“ na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

HypercholesterolémieLéčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako doplňku diety v případech, kdy je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevenceSnížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích

2

cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Rozmezí dávky simvastatinu je 5 - 80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu 80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. 80mg dávka se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.

HypercholesterolémiePacient by měl být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10–20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL - C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20–40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolémieNa základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka 40 mg/den večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simvastatin je nutno u výše uvedeného typu pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

Kardiovaskulární prevenceObvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidémií nebo bez ní) je 20–40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak jeuvedeno výše.

Současná terapieSimvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) současně se simvastatinem, nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně amiodaron nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz bod 4.4 a 4.5).

Dávkování při renální insuficienciU pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky.

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a jsou - li nutné, podávat je opatrně.

Použití u starších pacientůÚprava dávky není nutná.

Použití u dětí a dospívajících jedinců (10 – 17 let)Pro děti a dospívající (chlapci od II. fáze podle Tannera a dívky, které nejméně 1 rok menstruují, věk 10 – 17 let) s heterozygotní familiární hyperchlestorolémií je obvyklá doporučená zahajovací dávka 10 mg jednou denně večer. Děti a dospívající musejí dodržovat dietní režim, zaměřený na snížení hladiny cholesterolu, před zahájením léčby simvastatinem, i během léčby.

3

Doporučené dávkovací rozmezí je 10 – 40 mg/den, maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky musejí být individuálně upraveny podle doporučeného cíle léčby, jak je doporučeno pro pediatrické pacienty (viz bod 4.4. a 5.1.). Úprava musí probíhat v intervalech nejméně 4 týdny.Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost vůči simvastatinu nebo některé z pomocných látek.



Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.



Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).



Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteáz HIV (např. nelfinaviru), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýzaSimvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG - CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti, bolestivosti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG - CoA reduktázy v plazmě.

Jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 050 pacientů simvastatinem s 24 747 (přibližně 60 %) léčenými nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,02 %, 0,08 % a 0,53 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byly pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

Měření kreatinkinázyHodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5x ULN), je nutno hodnoty po 5–7 dnech přeměřit a potvrdit tak výsledky.

Před léčbouVšechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili svému lékaři jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech:

starší pacienti (> 70 let)



omezení funkce ledvin



nekontrolovaný hypothyroidismus



dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze



předchozí zkušenost se svalovou reakcí na statin nebo fibrát



alkoholová závislost

V takových případech by měl být zvážen poměr prospěchu z léčby k jeho riziku a je doporučeno klinické sledování. Jestliže pacient měl již dříve zkušenost se svalovým onemocněním při užívání statinů

4

či fibrátů, má být zahájena léčba s jinými zástupci této skupiny se zvýšenou pozorností. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

Během léčbyJestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být změřena hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5x ULN), léčba by měla být zastavena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní diskomfort, i pokud je hodnota CK < 5x ULN, může být rozhodnuto o přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba by měla být přerušena.

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o znovuužívání statinu či zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a pod pečlivým klinickým sledováním.

Terapie simvastatinem může být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem, nebo v okamžiku kdy nastanou jakékoliv závažné léčebné nebo chirurgické okolnosti.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se výrazně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním dalších fibrátů, nebo současným užíváním amiodaronu nebo verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko se mírně zvyšuje i v případech, kdy se diltiazem podává současně se simvastatinem v dávce 80 mg. Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5).

Proto pokud se týče inhibitorů CYP3A4 je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erythromycinem,klarithromycinem nebo telithromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapiesimvastatinem. Navíc je nutná opatrnost při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grepové šťávy a simvastatinu.

Dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících cyklosporin, danazol a gemfibrozil překročit 10 mg denně. Kombinovaného užívání simvastatinu spolu s gemfibrozilem je nutno se vyvarovat, pokud přínos nejspíše nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos kombinovaného použití simvastatinu v dávce 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, s cyklosporinem nebo s danazolem je nutno důkladně zvážit ve světle možných rizik těchto kombinací (viz body 4.2 a 4.5).

Při předepisování fenofibrátu nebo niacinu (≥ 1 g / den) spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože oba přípravky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (vizbody 4.2 a 4.5).

Pokud je kombinace nutná, pacienti užívající fusidovou kyselinu a simvastatin musejí být pečlivě kontrolováni (viz bod 4.5). Je třeba uvážit dočasné přerušení terapie simvastatinem

5

Účinky na játraV klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno přetrvávající zvýšení (> 3x ULN= trojnásobek horní hranice normálu) ) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolnaklesaly na úroveň před léčbou.Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz u těchto pacientů je nutné vyšetření ihned zopakovat a častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3x ULN a přetrvávají, měl by se simvastatin vysadit.

Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální plicní onemocněníV souvislosti s užíváním statínů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Užití u dětí a dospívajících (10 – 17 let)Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 – 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla zhodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců od II. fáze podle Tannera a dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly. Profil nežádoucích účinků u pacientů léčených simvastatinem byl celkově podobný profilu pacientů užívajících placebo. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této limitované kontrolované studii nebyl pozorován účinek na růst a sexuální dospívání u dospívajících chlapců a dívek, ani vliv na délku menstruačního cyklu dívek (viz body 4.2., 4.8. a 5.1.). Dospívajícím dívkám je při léčbě simvastatinem třeba poradit vhodnou antikoncepční metodu (viz body 4.3. a 4.6.). U pacientů mladších než 18 let nebyla účinnost a bezpečnost studována při léčbě delší než 48 týdnů a tak není známý dlouhodobý účinek na fyzický, intelektuální vývoj a sexuální dospívání. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších než 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pomocná látkaTablety Simvastatinu Orion obsahují monohydrát laktózy (10 mg tablety přibližně 70 mg, 20 mg tablety 140 mg, 40 mg tablety 280 mg a 80 mg tablety 560 mg). Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo - galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.

4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatiiRiziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů a niacinu (kyselinynikotinové) (v dávce ≥ 1 g/den). Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Pokud se simvastatin a gemfibrozil podávají současně, nejsou k dispozici důkazy

6

o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky.

Farmakokinetické interakce

Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzyReagující látky

Předepsaná doporučení

Účinné inhibitory CYP3A4:ItrakonazolKetokonazolFlukonazolPosakonazolErythromycinKlarithromycinTelithromycinInhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir)Nefazodon

Kontraindikováno

podávání

se

simvastatinem

Gemfibrozil

Vyvarovat se podávání, ale pokud je tonezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

CyklosporinDanazolGemfibrozilDalší fibráty (kromě fenofibrátu)

Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

AmiodaronVerapamil

Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně

Diltiazem

Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně

Fusidová kyselina

Pacienti musí být pečlivě sledováni. Je nutné zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Grepová šťáva

Vyvarovat se požití grepové šťávyběhem podávání simvastatinu

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavirem) a nefazodonem jsou proto kontraindikovány. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii

7

simvastatinem vysadit. Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutno postupovat opatrně.

CyklosporinRiziko myopatie/rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zvláště ve spojení s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 10 mg denně u pacientů, kteří dostávají i cyklosporin. Přestože mechanismus není zcela prozkoumán, cyklosporin ukázal zvýšení hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.

DanazolRiziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).

GemfibrozilGemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4).

AmlodipinVe farmakokinetické studii způsobilo současné podávání s amlodipinem 1,4x zvýšení maximální koncentrace (cmax) a 1,3 zvýšení celkové expozice (plocha pod křivkou koncentrace – čas = AUC)aktivního metabolitu simvastatinu bez změny účinku snižujícího hladinu cholesterolu. Klinický význam této interakcde je neznámý.

Amiodaron a verapamilRiziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání amiodaronu nebo verapamilu při vyšších dávkách simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem.

Analýza dostupných údajů u klinických studií prokázala přibližně 1% incidenci myopatie u pacientů, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg a verapamil. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amiodaronem nebo verapamilem překročit 20 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

DiltiazemAnalýza dostupných údajů u klinických studií prokázala 1% incidenci myopatie u pacientů, kteří dostávali simvastatin v dávce 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebylo současným podáváním diltiazemu zvýšené (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí překročit 40 mg denně u pacientů s kombinovanou terapií diltiazemem, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Kyselina fusidováRiziko myopatie může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu. Izolované případy rhabdomyolýzy byla hlášeny při podávání simvastatinu. Je třeba uvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud je kombinace nezbytná, pacienti musejí být pozorně sledováni (viz bod 4.4).

Grepová šťávaGrepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

8

Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grepové šťávy během léčby simvastatinem.

KolchicinPři současném užívání kolchicinu a simvastatinu byla hlášena myopatie, ale údaje jsou omezené.

RifampicinJelikož rifampicin je induktor P450 3A4, u pacientů dlouhodobě užívajících rifampicin (např. při léčbě tuberkulózy) současně se simvastatinem, musí být kontrolovány plazmatické hladiny cholesterolu. K zajištění dostatečného snížení lipidové hladiny může být nutné přizpůsobit dávku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla při současném podávání rifampicinu plocha pod křivkou plazma – koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivSimvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulanciaVe dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolémií, simvastatin v dávce 20–40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky a pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat.

Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG - CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG - CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG - CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nich lze těhotenství předpokládat.Léčbu simvastatinem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3).

9

Kojení

Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce by ženy užívající simvastatin neměly své děti kojit (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh popsány závratě.

4.8

Nežádoucí účinky

Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů (4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné příhody jakož i myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než při placebu nebo stejný jako při placebu, a pokud byly kauzální příhody podobně spontánně hlášeny, jsou tyto příhody klasifikovány jako “vzácné”.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.

Děti a dospívající (10 – 17 let)Ve studii trvající 48 týdnů u dětí a dospívajících (chlapců od II. fáze podle Tannera a dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly) ve věku 10 – 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti skupiny léčené simvastatinem celkově podobný profilu pacientů užívajících placebo. Dlouhodobý účinek na fyzický, intelektuální vývoj a sexuální dospívání není známý. V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě delší než 1 rok (viz body 4.2., 4.4. a 5.1.).

Frekvence nežádoucích účinků je řazena následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), málo časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:Vzácné: anémie

Poruchy nervového systému:Vzácné: bolest hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie, periferní polyneuropatie

Méně časté: poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr, deprese, ztráta paměti

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

10

Velmi vzácné: Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4.)

Gastrointestinální poruchy:Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:Vzácné: hepatitida/žloutenkaVelmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:Vzácné: myopatie (včetně myositidy), rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče, myositida, polymyositida

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Vzácné: astenie, hypersenzitivní syndrom

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, urtikarie, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dyspnoe a malátnost.

Vyšetření:Vzácné:

zvýšení

sérových

transamináz

(alaninaminotransferáza,

aspartátaminotransferáza,

gamaglutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, zvýšení sérových koncentrací CK (viz bod 4.4).

4.9

Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG - CoA reduktázyATC kód: C10AA01

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní -hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG - CoA reduktázu (3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG - CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování

11

hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdečníVe studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40–80 let), bez hyperlipidémie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetes mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinemv dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po dobu průměrně 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 (25 %) hodnoty mezi 3,0 mmol/l a 3,5 mmol/l (116 a 135 mg/dl) a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 3,5 mmol/l (135 mg/dl).

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin [1 328 (12,9 %) u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 (14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003], a to v důsledku 18% snížení koronární smrti [587 (5,7 %) versus 707 (6,9 %); p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %]. Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatinsnížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních částech končetin o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců s ischemickou chorobou srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 5,5 –8,0 mmol/l (212 – 309 mg/dl). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20–40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.

Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémieVe studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 a 33 % (u placeba o 2 %). Průměrné zvýšení hodnot HDL-C dosáhlo 13 a 16 % (u placeba 3 %).

Klinické studie u dětí a dospívajících (10 – 17 let)

12

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 175 pacienty (99 chlapců od II. fáze podle Tannera a 76 dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly) ve věku 10 – 17 let (průměr 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) byli pacienti v základní studii trvající 24 týdnů randomizovány do skupiny užívající simvastatin a skupiny s placebem. Požadavkem zařazení do studie byla základní hodnota LDL-C mezi 4,1 a 10,3 mmol/l (160 a 400 mg/dl) a nejméně 1 rodič s hladinou LDL-C vyšší než 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg po dalších 8 týdnů a 40 mg později. Ve 24 týdenním prodloužení studie 144 vybraných pacientů v léčbě pokračovalo a užívali 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky ze 24-týdenního prodloužení byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla průměrná dosažená hodnota LDL-C 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) (rozsah 1,7 – 7,5 mmol/l = 64,0 – 289,0 mg/dl) ve skupině užívající 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (rozsah 3,3 – 8,6 mool/l = 128,0 –334,0 mg/dl) ve skupině užívající placebo.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se stoupající dávkou 10, 20 až 40 mg denně v 8-týdenních intervalech) snížil simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo 1,1 % vzestup od základní hodnoty), Apo B o 32,4 % (placebo 0,5 %), střední hladinu TG o 7,9 % (placebo 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo 3,6 %). Dlouhotrvající přínos simvastatinu u dětí s heFH na kardiovaskulární příhody není známý.Bezpečnost a účinnost denních dávek nad 40 mg simvastatinu nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobý účinek léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyl dosud určen.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG - CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetická data u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

VstřebáváníU lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem působeníaktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1–2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách.

DistribuceVazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.

VylučováníSimvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané člověku se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

13

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutno z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, neměl žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a vývoj novorozenců.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletykyselina askorbovámonohydrát laktózymikrokrystalická celulosapředbobtnalý kukuřičný škrobmagnesium-stearátmonohydrát kyseliny citronovébutylhydroxyanisol (E320)

Potahová vrstva tablety10 mg a 20 mg tabletyhyprolosahypromelosa oxid titaničitý (E171)mastekčervený oxid železitý (E172)žlutý oxid železitý (E172)

40 mg a 80 mg tabletyhyprolosahypromelosaoxid titaničitý (E171)mastekčervený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr

Velikost balení: 28 a 98 tablet

Ne všechny velikosti balení musí být na trhu.

14

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI 02200 EspooFinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Simvastatin Orion 10 mg: 31/201/10-CSimvastatin Orion 20 mg: 31/202/10-CSimvastatin Orion 40 mg: 31/203/10-CSimvastatin Orion 80 mg: 31/204/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.2.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.7.2010