1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls110571/2011, sukls110598/2011, sukls110605/2011, sukls110627/2011a příloha k sp.zn. sukls223635/2009, sukls223636/2009, sukls223637/2009, sukls223638/2009, sukls94144/2008, sukls219258/2012, sukls219276/2012, sukls219295/2012sukls94143/2008, sukls218627/2012, sukls218768/2012, sukls218760/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Simvastatin Accord 10 mg potahované tabletySimvastatin Accord 20 mg potahované tabletySimvastatin Accord 40 mg potahované tablety

Simvastatin Accord 80 mg potahované tablety

Simvastatinum

Přečtete si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.

Co je Simvastatin Accord a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Simvastatin Accord užívat

3.

Jak se Simvastatin Accord užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Simvastatin Accord uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE SIMVASTATIN ACCORD A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Simvastatin Accord je lék používaný ke snížení hladiny celkového cholesterolu, “špatného” cholesterolu (tzn. LDL cholesterolu) a obsahu mastných látek v krvi nazývaných triglyceridy. Kromě toho přípravek Simvastatin Accord zvyšuje hladiny “dobrého” cholesterolu (tzn. HDL cholesterolu). I při užívání tohoto léku dodržujte dietu snižující hladiny cholesterolu. Simvastatin patří do skupiny léků, které se nazývají statiny.

Současně s dietou se Simvastatin Accord užívá, jestliže máte:



Zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolemie) nebo zvýšené hladiny tuků v krvi (smíšená hyperlipidemie)



Dědičné onemocnění (homozygotní familiární hypercholesterolemii) zvyšující hladiny cholesterolu v krvi. Mohou se uplatňovat i jiné typy léčení.



Ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo zvýšené riziko jejího výskytu (v důsledku diabetu, v důsledku podělané mrtvice či jiného cévního onemocnění). Simvastatin Accord prodlužuje život tím, že snižuje riziko srdečního onemocnění, a to bez ohledu na hladinu cholesterolu v krvi.

2

U většiny lidí nemá vysoký cholesterol žádné bezprostřední symptomy. Nicméně lékař může hladinu cholesterolu změřit pomocí jednoduchého krevního testu. Proto choďte na pravidelné lékařské kontroly, sledujte své hladiny cholesterolu a konzultujte si své cílové hodnoty se svým lékařem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE

SIMVASTATIN

ACCORD UŽÍVAT

NEUŽÍVEJTE Simvastatin Accord:

 jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na simvastatin nebo kteroukoli další složku

přípravku Simvastatin Accord (uvedenou v bodě 6. Obsah balení a další informace)



jestliže v současnosti máte problémy s játry



jestliže jste těhotná nebo kojíte



jestliže užíváte jeden nebo více z následujících léků souačasně:

-

itrakonazol ,ketokonazol nebo posakonazol ( léky proti plísňovým infekcím)

-

erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin ( antibiotika proti infekcím)

-

inhibitory HIV proteázy jako indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir

(inhibitory HIV proteázy se užívají k léčbě HIV infekce)

-

nefazodon ( lék proti depresi)

Upozornění a opatření



Informujte svého lékaře o svém celkovém zdravotním stavu včetně alergií



Informujte svého lékaře, jestliže pijete velké množství alkoholu.



Informujte svého lékaře, jestliže jste někdy v minulosti měl(a) onemocnění jater.

Simvastatin nemusí být pro Vás vhodný.



Informujte svého lékaře o případné plánované operaci. Možná budete muset na krátkou

dobu přerušit užívání tablet simvastatinu.



Váš lékař má provést krevní testy, než začnete užívat Simvastatin Accord. Je to proto, aby

se zjistilo, jak pracují Vaše játra.



Váš lékař může rovněž provést kontrolu krevních testů, aby se zjistilo, jak Vaše játra

pracují poté, co začnete užívat Simvastatin Accord.



Informujte svého lékaře, jestliže trpíte závažným plicním onemocněním

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Kontaktujte svého lékaře okamžitě, jakmile zjistíte neobjasněné svalové bolesti, svalovou citlivost nebo svalovou slabost. Ve vzácných situacích se vyskytují svalové problémy, kterémohou být závažné, včetně rozpadu svalů, která může vyústit až v selhání ledvin; velmi vzácnědošlo k úmrtí.

Riziko rozpadu svalů je větší při vyšších dávkách simvastatinu a je vyšší u určitých pacientů. Řekněte svému lékaři, jestliže se Vás týká následující:

-

konzumujete velké množství alkoholu

-

máte problémy s ledvinami

-

máte problémy se štítnou žlázou

-

je Vám 65 let nebo více

-

jste žena

-

jestliže jste měl(a) svalové problémy při užívání léků na snižování cholesterolu (statinů) nebo fibrátů

-

Vy nebo Váš blízký příbuzný máte dědičnou chorobu svalů

3

DětiBezpečnost a účinnost byla studována u chlapců ve věku 10-17 let a u dívek, které začaly menstruovat nejméně jeden rok předtím (viz. Jak se Simvastatin Accord užívá). Užívání přípravku Simvastatin Accord nebylo studováno u dětí mladších než 10 let. Pro více informací kontaktujte svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyJe zvláště důležité informovat svého ošetřujícího lékaře, pokud užíváte některý z dále uvedenýchléčivých přípravků. Užívání přípravku Simvastatin Accord s některým z těchto léků může zvyšovat riziko svalových potíží (některé s nich již byly zmíněny v předchozí kapitole “Neužívejte Simvastatin Accord”).



cyklosporin (lék používaný často u pacientů po transplantaci orgánů)



danazol ( syntetickýhormon užívaný k léčbě endometriózy)



léky jako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol (léky proti plísňovým

infekcím)



fibráty jako gemfibrozil a bezafibrát (léky na snížení hladiny cholesterolu)



erythromycin, klarithromycin, telithromycin nebo kyselina fusidová (léky proti

bakteriálním infekcím)



inhibitory HIV proteáz jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (léky na léčení

AIDS)



nefazodon (lék proti depresi)



amiodaron (lék užívaný k léčbě nepravidelného srdečního rytmu)



verapamil, diltiazem nebo amlodipin (léky na vysoký krevní tlak, bolest na hrud

související se srdečním onemocněním nebo jiným onemocněním srdce)



kolchicin (lék používaný k léčbě dny)

Stejně jako u výše uvedených léků, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,

které užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a), včetně léků dostupných bez lékařskéhopředpisu. Zejména svého lékaře informujte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:



léky k zabránění tvorby krevních sraženin jako warfarin, fenprokumon nebo

acenokumarol (léky proti srážlivosti krve neboli antikoagulancia),



fenofibrát (jiný lék ke snižení hladiny cholesterolu).



niacin (jiný lék ke snížení hladiny cholesterolu).



rifampicin ( k léčbě tuberkulózy)



Také informujte svého lékaře, jestliže užíváte niacin ( kyselinu nikotinovou) nebo léky

obsahující niacin a jste čínské národnosti.

Simvastatin Accord s jídlem a pitím a alkoholemGrapefruitová šťáva obsahuje jednu až několik složek, které mění využití některých léčivých přípravků, včetně simvastatinu. Proto se nemá při jeho užívání grapefruitová šťáva konzumovat.

Těhotenství, kojení a fertilitaSimvastatin Accord nesmí užívat těhotné ženy, ženy, které chtějí otěhotnět, nebo ženy, které otěhotnébýt mohou. Pokud otěhotníte při užívání přípravku Simvastatin Accord, okamžitě užívání přerušte a obraťte se na svého lékaře. Přípravek Simvastatin Accord neužívejte, jestliže kojíte, neboť není známo, zda nepřechází do mateřského mléka.Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNejsou k dispozici žádné informace, které by svědčily o tom, že Simvastatin Accord ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Je však třeba vzít v úvahu, že někteří lidé mohou mít po užití simvastatinu závrať.

4

Simvastatin Accord obsahuje laktózu

Přípravek Simvastatin Accord (tablety) obsahuje cukr (laktózu) Pokud Vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí cukrů, poraďte se s ním, prosím, než začnete Simvastatin Accord užívat.

3.

JAK SE SIMVASTATIN ACCORD UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Během užívání simvastatinu máte pokračovat v dodržování nízkocholesterolové diety.Dávka je 1 tableta simvastatinu 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg jednou denně perorálně.Pro děti ( 10-17 let)je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg denně, užívaná večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg denně.

Dávka 80 mg se doporučuje pouze u dospělých pacientů s výrazným zvýšením hladiny cholesterolu (hypercholesterolemie) a s vysokým rizikem problémů se srdeční chorobou, kteří nedosáhli cílových hladin cholesterolu pomocí nižších dávek. Váš lékař určí správnou sílu přípravku přesně pro Vás, v závislosti na Vašem stavu, současné léčbě a po vyhodnocení Vašich osobních rizik.

Užívejte simvastatin večer. Můžete ho užívat s jídlem i bez jídla. Obvyklá počáteční dávka je 10, 20 nebo v některých případech 40 mg denně. Lékař Vám může dávkování upravit minimálně po 4 týdnech na maximálně 80 mg denně. Neužívejte více než 80 mg denně. Lékař může předepsat nižší dávky, zejména jestliže užíváte některý z léků jmenovaných výše nebo jestliže máte určité onemocnění ledvin.

Užívejte Simvastatin Accord, dokud Vám lékař sám neřekne, že máte léčbu ukončit.

Jestliže Vám lékař předepsal Simvastatin Accord současně s jakýmkoli sekvestrantem žlučových kyselin ( léky na snížení cholesterolu), máte užívat simvastatin nejméně 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití tohoto léku.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Simvastatin Accord, než jste měl(a)

Prosím kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Simvastatin Accord Neužívejte dodatečnou dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. Prostě další den užijte obvyklé množství přípravku Simvastatin Accord v obvyklém čase.

Jestliže jste přestal(a) užívat Simvastatin Accord Při vysazení tohoto přípravku se mohou hladiny cholesterolu opět zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníkanebo zdravotní sestry.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pro označení frekvence výskytu nežádoucích účinků se používají následující termíny:

Vzácné: vyskytují se u více než 1 z 10000 léčených pacientů a méně než 1 z 1000 těchto pacientů Velmi vzácné: vyskytují se u méně než 1 z 10000 léčených pacientů.

5

Hlášeny byly následující vzácné závažné nežádoucí účinky.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, přestaňte prosím lék užívat a sdělte to okamžitě svému ošetřujícímu lékaři, nebo navštivte nejbližší pohotovost či nemocniční zařízení.



Svalová bolest, citlivost, slabost nebo křeče. Ve vzácných případech mohou být uvedené

svalové potíže závažné, a to včetně rozpadu svalů vedoucí až k poškození ledvin; a velmi vzácně dochází dokonce k úmrtí.



Reakce z přecitlivělosti (alergie) zahrnující:



Otok obličeje, jazyka a hrdla, který může vyvolat ztížené dýchání



Závažná svalová bolest – obvykle v oblasti ramenou a kyčlí



Vyrážka se slabostí svalů končetin a krku



Bolest nebo zánět kloubů



Zánět cév



Nezvyklá tvorba modřin, kožních vyrážek a otoků, kopřivka, citlivost pokožky

na sluneční záření, horečka, zrudnutí



Potíže s dýcháním a celková nevolnost



Lupusu podobný obraz onemocnění (včetně vyrážky, postižení kloubů a vlivu

na krevní obraz)



Zánět jater se zežloutnutím pokožky a očí, svěděním, tmavě zbarvenou močí nebo světle

zbarvenou stolicí, jaterním selháním (velmi vzácně)



Zánět slinivky břišní - často se silnými bolestmi v oblasti břicha.

Vzácně se také vyskytovaly následující nežádoucí účinky:

Snížený počet červených krvinek (anémie)



Pocit necitlivosti nebo slabosti horních a dolních končetin



Bolesti hlavy, pocit mravenčení, závrať



Poruchy trávení (bolesti v oblasti břicha, zácpa, nadýmání, špatné trávení, průjem,

nevolnost, zvracení)



Vyrážka, svědění, vypadávání vlasů



Slabost.



Neklidný spánek ( velmi vzácně)



Špatná paměť ( velmi vzácně)

Následující nežádoucí učínky byly zaznamenány, ale jejich četnost výskytu nelze odhadnouz dostupných informací (Frekvence výskytu neznámá).



Poruchy erekce



Deprese



Potíže se šlachami



Zápal plic způsobující problémy s dýcháním včetně trvalého kašle a/nebo dušnosti nebo

horečky

Dalšímožné nežádoucí účinky hlašené při užívání některých statiny:



Poruchy spánku včetně nočních můr



Ztráta paměti



Sexuální potíže



Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi,

nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Laboratorní hodnotyVyskytovaly se zvýšené hladiny některých laboratorních hodnot jaterních testů krve a svalového enzymu (kreatinkinázy).

6

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

JAK SIMVASTATIN ACCORD UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za použitelné do (EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího dopadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co obsahují tablety přípravku Simvastatin Accord Léčivou látkou je: simvastatinum ( 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg)Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg simvastatinum.

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:Butylhydroxyanisol (E 320) Kyselina askorbová (E 300) Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Mikrokrystalická celulóza (E 460a) Předbobtnalý kukuřičný škrob Monohydrát laktózyMagnesium-stearát (E 470B)

Potahová vrstva:Hypromelóza (E464)Hyprolóza(E463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b).Žlutý oxid železitý (E 172) – (pro 10/20 mg)Červený oxid železitý (E 172) – (pro 10/20/40/80 mg)

Jak Simvastatin Accord vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety Simvastatin Accord 10 mg Potahované tablety:Světle růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CS“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 20 mg Potahované tablety:

7

Světle růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CT“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 40 mg Potahované tablety:Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CU“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 80 mg Potahované tablety:Růžové, tvaru tobolky, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CV“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 10, 20 , 40 a 80 mg potahované tablety se prodávají v blistrových baleních po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceAccord Healthcare Limited Sage House , 319 Pinner Road , North Harrow ,Middlesex , HA1 4HF , Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu

Název léčivého přípravku

Velká Británie

Simvastatin 10 / 20 / 40 / 80 mg Film-coated Tablets

Belgie

Simvastatin Accord Healthcare 10 / 20 / 40 / 80 mg comprimes pellicules/ filmomhulde tabletten/ Filmtabletten

Francie

Simvastatin Accord Healthcare 10 / 20 / 40 / 80 mg comprimé pelliculé

Německo

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg Filmtabletten

Estonsko

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Litva

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg apvalkotās tabletes

Polsko

Simvastatinum Accord

Rumunsko

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg comprimate filmate

Bulharsko

Симвастатин Акорд 10/ 20/ 40/ 80 mg, филмирани таблетки

Česká republika

Simvastatin Accord 10 / 20 / 40 / 80 mg potahované tablety

Portugalsko

Sinvastatina Accord

Nizozemsko

Simvastatine Accord 10 /20 /40 /80 mg Tabletten

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 28.11.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls110571/2011, sukls110598/2011, sukls110605/2011, sukls110627/2011a příloha k sp.zn. sukls223635/2009, sukls223636/2009, sukls223637/2009, sukls223638/2009, sukls55043/2012, sukls94144/2008, sukls219258/2012, sukls219276/2012, sukls219295/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Simvastatin Accord 10 mg potahované tabletySimvastatin Accord 20 mg potahované tabletySimvastatin Accord 40 mg potahované tabletySimvastatin Accord 80 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 80 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:Jedna potahovaná tableta obsahuje 70 mg monohydrátu laktózy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 140 mg monohydrátu laktózy.Jedna potahovaná tableta obsahuje 280 mg monohydrátu laktózy.Jedna potahovaná tableta obsahuje 560 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Simvastatin Accord 10 mg Potahované tablety:Světle růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CS“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 20 mg Potahované tablety:Světle růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CT“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 40 mg Potahované tablety:Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CU“, na druhé straně hladké

Simvastatin Accord 80 mg Potahované tablety:Růžové, tvaru tobolky, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně s vyraženým nápisem „CV“, na druhé straně hladké

2

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk k dietě v případech, kdy odpověď na dietu a jiná nefarmakologická opatření (např. cvičení, redukcihmotnosti).

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk k dietě a jiných forem hypolipidemické léčby (např. LDL-aferéza) nebo případy, kdy takové léčení není vhodné.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníSnižování kardiovaskulární úmrtnosti a nemocnosti u pacientů s manifestní aterosklerózou kardiovaskulárního systému nebo s diabetem mellitus, s normální nebo zvýšenou hladinou cholesterolu, jako doplněk za účelem korekce rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapie (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování se pohybuje v rozmezí 5-80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úprava dávkování se v případě potřeby provádí v intervalech minimálně 4 týdnů, n maximální hodnotu 80 mg/denně, které se užívají v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých se nedosáhlo léčebného výsledku s nižšími dávkami a kde přínos léčby převáží nad potencionálními riziky ( viz bod 4.4 a 5.1) .

HypercholesterolémiePacientům se ordinuje standardní dieta na snížení hladiny cholesterolu, která se dodržuje i během celé léčby přípravkem Simvastatin Accord. Obvyklá zahajovací dávka je 10-20 mg denně podávaných v jedné dávce večer. Pacienti vyžadující velké snížení LDC-C (převyšující 45%) mohou začít užívat 20-40-mg/den v jedné dávce podávané večer. Úprava dávkování se v případě potřeby provádí dle výše uvedeného návodu.

Homozygotní familiární hypercholesterolemieNa základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučovaná dávka simvastatinu 40 mg/den podávaných večer nebo 80 mg/den podávaných rozděleně ve 3 dílčích dávkách 20 mg, 20 mg, a večer dávka 40 mg. Simvastatin Accord se u těchto pacientů užívá jako doplněk k jiným formám hypolipidemické léčby (např. LDL-aferéza) nebo v případě, že taková opatření nejsou k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních onemocněníObvyklá dávka přípravku Simvastatin Accord je u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií či bez ní) 20 až 40 mg/den podávaných v jedné dávce večer. Medikamentózní léčbu lze zahájit současně s dietou a cvičením. Úprava dávkování se v případě potřeby provádí dle výše uvedeného návodu.

Souběžná léčbaSimvastatin Accord je účinný v monoterapii i v kombinaci se sekvestranty kyseliny žlučové. Dávka přípravku se podává buď > 2 hodiny před podáním sekvestrantu kyseliny žlučové nebo > 4 hodiny po takovém podání.

U pacientů užívajících souběžně s přípravkem Simvastatin Accord cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (s výjimkou fenofibrátu) nemá dávka přípravku Simvastatin Accord přesáhnout 10 mg/den. U pacientů užívajících souběžně s přípravkem Simvastatin

3

Accord amiodaron nebo verapamil nemá dávka přípravku Simvastatin Accord přesáhnout 20 mg/den. U pacientů, kteří souběžně se simvastatinem užívají diltiazem nebo amlodipin, nemádávka simvastatinu překročit 40 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování při ledvinové nedostatečnostiU pacientů se středně závažnou ledvinovou nedostatečností nemusí být žádná úpravadávkování nutná.

U pacientů s těžkou nedostatečností ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se důkladně zvažuje dávkování vyšší než 10 mg/den. A považuje-li se toto dávkování za nezbytné, podává se s opatrností.

Použití u starších pacientůŽádná úprava dávkování není nutná.

Použití u dětí a dospívajících (10- 17 let)U dětí a dospívajících (chlapci dle Tannera stupeň II a výše a dívky alespoň jeden rok po menarche, 10 - 17 let věku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená obvyklá počáteční dávka 10 mg jednou denně večer. Před zahájením léčby má být u dětí a dospívajících zahájena standardní dieta ke snížení hladin cholesterolu; tato dieta mápokračovat v průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 – 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky mají být přizpůsobeny jednotlivým pacientům na základě doporučeného cíle léčby podle pediatrických léčebných doporučení (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek mají být provedeny v intervalech 4 týdnů a více.

Existují jen omezené zkušenosti s podáváním přípravku Simvastatin Accord dětem před dosažením puberty.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšené hladiny sérových transamináz



Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)



Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, inhibitory proteázy HIV (např. nelfinavir), erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) - viz bod 4.5

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/RabdomyolýzaPodobně jako ostatní inhibitory reduktázy HMG-CoA může občas simvastatin vést k myopatii projevující se svalovými bolestmi, svalovou citlivostí nebo slabostí, a to při hodnotách kreatinkinázy (CK) více než desetinásobek horní hranice normálu (ULN). Někdy má myopatie formu rabdomyolýzy s akutním ledvinovým selháním jako sekundárním projevem myoglobinurie nebo bez něj. A velmi vzácně bylo hlášeno i úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje inhibiční aktivitou vysokých hladin reduktázy HMG-CoA v plazmě.

Stejně tak jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy souvisí riziko myopatie či rabdomyolýzy s velikostí dávky. V databázi klinických studií, v jejichž rámci sesimvastatinem léčilo 41 413 pacientů, z čehož 24 747 (tzn. přibližně 60 %) bylo zařazeno do studie s mediánem doby sledování minimálně 4 let, dosahoval výskyt myopatie přibližně 0,03 % pro dávkování 20 mg/den, 0,08 % pro dávkování 40 mg/den respektive 0,61 % pro 80

4

mg/den. V uvedených studiích se pacienti pečlivě monitorovali a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.V klinické studii, ve které byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem 80 mg/den (průměrná doba sledování 6,7 let), byla průměrná incidence myopatie 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů, kteří užívali 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila v průběhu prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého následujícího roku byla přibližně 0,1 %. (Viz bod 4.8 a 5.1.)

Měření hladin kreatinkinázy Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nemá měřit po silné námaze nebo při přítomnosti jakékoliv možné alternativní příčiny zvýšení CK, neboť to znesnadňuje interpretaci hodnot. Při významném zvýšení výchozích hladin CK (> 5x ULN) je třeba hladiny znovu přeměřit po uplynutí 5 až 7 dní, abychom výsledky potvrdili.

Před léčbouVšichni pacienti mají být při zahájení terapie simvastatinem nebo při zvyšování jeho dávky informováni o případném riziku myopatie a o tom, že musejí okamžitě hlásit jakoukoliv nevysvětlitelnou svalovou bolest, svalovou citlivost na dotek nebo slabost.

Opatrnost je nutná u pacientů s faktory predispozice k rabdomyolýze. Pro stanovení referenční výchozí hodnoty CK je nutné provést před zahájením léčby její změření v následujících případech:



Starší pacienti (věk nad 65 let)



Ženské pohlaví



Porucha funkce ledvin



Nekompenzovaná snížená činnost štítné žlázy (hypotyreóza)



Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových chorob



Předchozí svalová toxicita v anamnéze vyvolaná statinem nebo fibrátem



Alkoholizmus.

Za výše uvedených okolností je nutné zvážit poměr prospěchu léčby k jeho riziku a doporučuje se klinické monitorování. Jestliže se u pacienta dříve po podání statinu nebofibrátu vyskytla svalová porucha, zahajuje se léčení podáním jiného zástupce z dané třídy jen velmi opatrně. Jestliže jsou výchozí hodnoty hladin CK významně zvýšeny (více než 5x ULN), neměla by se léčba zahajovat vůbec.

Průběh léčbyPokud se u pacienta léčeného statinem objeví během terapie svalová bolest, slabost nebo křeče, je třeba provést měření hladin CK. Zjistí-li se, že jsou tyto hladiny při absenci fyzické zátěže významně zvýšené (>5x ULN), léčba se ukončí. Pokud jsou svalové symptomy závažného charakteru a vedou k problémům při každodenní činnosti, a to dokonce při hladinách CK < 5x ULN, lze uvažovat o vysazení léčby. Léčba se má vysadit dokonce i v případě, že existuje podezření na jinou příčinu myopatie.

Při ústupu symptomů a návratu hladin CK k normálu je možné zvážit opětovné podávání statinu nebo použití alternativního statinu v nejnižší dávce a při pečlivém monitorování.

Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů, u nichž byla dávka vytitrována na 80 mg (viz bod 5.1). Doporučována jsou pravidelná měření CK, neboť mohou být užitečná při odhalování subklinických případů myopatie. Není však zaručeno, že takové pravidelné měření CK povede k prevenci myopatie.

5

Terapie simvastatinem se dočasně vysazuje několik dní před elektivním větším chirurgickým zákrokem či pokud se náhle vyskytne nějaká zásadní zdravotní nebo chirurgická komplikace.

Opatření ke snížení rizika myopatie vyvolané lékovými interakcemi (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se značně zvyšuje při souběžném podávání simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteáz [např. nelfinavir], nefazodon), jakož i s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se také zvyšuje při souběžném podávání jiných fibrátů nebo souběžným užíváním amiodaronu nebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod4.2 a 4.5).

Riziko se zvyšuje při současném podávání diltiazemu nebo amlodipinu se simvastatinem v dávce 80 mg (viz bod 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rabdomylózy, se také může zvyšovat při souběžném podávání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5).

V důsledku toho je z hlediska inhibitorů CYP3A4 použití simvastatinu souběžně s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteáz (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.5).

Jestliže je léčení itrakonazolem, ketokonazolem,

posakonazolem,

erythromycinem,

klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelné, pak je nutné podávání simvastatinu během takové léčby pozastavit. Navíc je nutná opatrnost při kombinování simvastatinu s některými méně silnými inhibitory CYP3A4 jako je flukonazol, cyklosporin, verapamil nebo diltiazem (viz bod 4.2 a 4.5).

Při užívání simvastatinu se nemá konzumovat grapefruitová šťáva.

U pacientů léčených souběžným podáváním cyklosporinu, danazolu nebo gemfibrozilu nemádávka simvastatinu překročit 10 mg denně. Kombinované užívání simvastatinu s gemfibrozilem není vhodné, pokud není pravděpodobné, že přínos takového užívání převáží nad zvýšeným rizikem kombinace těchto látek. Přínos kombinovaného užití simvastatinu v denní dávce 10 mg s jinými fibráty (kromě fenofibrátu), s cyklosporinem nebo danazolem se musí pečlivě posoudit z hlediska potenciálních rizik těchto kombinací (viz bod 4.2 a 4.5).

Opatrnost je nutná při předepisování fenofibrátu se simvastatinem, neboť obě tyto látky mohou při podávání v rámci monoterapie vyvolávat myopatii.

Kombinovanému užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos použití nepřeváží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz odstavec 4.2 a 4.5).

Kombinovanému podávání simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s diltiazemem nebo amlodipinem se vyhýbáme, pokud se nedá předpokládat, že klinický přínos tohoto použití převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz bod 4.2 a 4.5).

Kombinované podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy a niacinem (kyselina nikotinová) v hypolipidemických dávkách (≥

1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy

myopatie/rabdomylózy, přičemž každá z těchto látek může vést k myopatiím i při samostatném podání.

6

Lékaři, kteří zvažují kombinovanou terapii simvastatinem a hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravky obsahujícími niacin mají pečlivě zvážit potenciální přínos a rizika a mají u pacienta pečlivě sledovat případné projevy a příznaky svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, obzvláště během úvodních měsíců léčby a v situacích, kdy dojde ke zvýšení dávky kteréhokoli z obou léků.

Při průběžné analýze probíhající klinické studie hodnotící výsledky léčby, identifikovala nezávislá komise sledující bezpečnost vyšší incidenci myopatie než bylo očekáváno u pacientů čínského původu, kteří užívali 40 mg simvastatinu a 2000 mg/40 mg kyseliny nikotinové/laropiprantu. Opatrnosti je proto třeba, pokud jsou pacienti čínského původu léčeni simvastatinem (obzvláště v dávkách 40 mg a více) podávaným společně s hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravky obsahujícími niacin. Vzhledem k tomu, že riziko myopatie je závislé na dávce, použití simvastatinu 80 mg shypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravky obsahujícími niacin není u pacientů čínského původu doporučováno. Není známo, zda je riziko myopatie vyšší i u ostatních asijských pacientů léčených simvastatinem v kombinacis hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo přípravky obsahujícími niacin.

Pokud se použití kombinace jeví jako nezbytné, je třeba zajistit pečlivé monitorování pacientů užívajících kyselinu fusidovou se simvastatinem (viz bod 4.5). Lze posoudit možnost dočasného přerušení léčby simvastatinem.

Diabetes MellitusNěkteré důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárníhorizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení triglyceridů v krvi,

hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Účinky na játraV klinických studiích se u některých dospělých pacientů užívajících simvastatin objevovalo přetrvávající zvýšení hodnot sérových transamináz (až > 3x ULN). Při přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem docházelo u těchto pacientů obvykle k pomalému poklesu hladin transamináz až na hodnoty před zahájením léčby.

Před zahájením léčby a dále v případě klinické potřeby se doporučuje provést jaterní testy ověřující funkci jater. U pacientů s titrací dávky 80 mg by má v prvním roce léčby provést před zahájením takové titrace další test, který se má opakovat 3 měsíce po titraci na dávku 80 mg a dále periodicky (např. v půlročních odstupech). Pacientům, u nichž dojde ke zvýšení sérových hladin transamináz, se má věnovat zvláštní pozornost. Měření se u nich má okamžitě zopakovat a dále pak provádět častěji. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, a to zvláště pokud se zvýší na trojnásobek ULN a přetrvávají, má se simvastatin přestat podávat.

Tento přípravek je nutné používat s velkou opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako u jiných látek snižujících hladiny lipidů se po podávání simvastatinu vyskytovalo mírné (< 3x ULN) zvýšení sérových transamináz. K těmto změnám docházelo brzy po zahájení léčby simvastatinem, často byly přechodného charakteru, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a nevyžadovaly přerušení léčby.

7

Intersticiální onemocnění plicV souvislosti s některými statiny, včetně simvastatinu a obzvláště v souvislosti s dlouhodobou terapií, byly hlášeny případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Pokud existuje podezření, že u pacienta došlo k rozvoji intersticiálního onemocnění plic, má být léčba statiny ukončena.

Užití u dětí a dospívajících (10 – 17 let)Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 - 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, byla zhodnocena v kontrolované klinické studii s dospívajícími chlapci stupně II a výše dle Tannera a dívkami alespoň jeden rok po menarche. U pacientů léčených simvastatinem byl profil nežádoucích reakcí obecně podobný profilu pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii, nebyl u dospívajících chlapců ani dívek zjištěn žádný vliv na růst nebo sexuální dospívání ani žádný vliv na délku menstruační cyklu u dívek. (Viz bod 4.2, 4.8 a 5.1) Dospívající dívky mají být poučeny o antikoncepčních metodách, jejichž použití je vhodné v průběhu terapie simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku < 18 let nebyla účinnost a bezpečnost léčby trvající > 48 týdnů studována a dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální dospívání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let ani u pacientů, kteří nedosáhli puberty a dívek před menarche.

Pomocná látkaTento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakceInterakce s léčivy snižujícími hladiny lipidů, které mohou v monoterapii vyvolávat myopatii

Riziko myopatie, a to včetně rabdomyolýzy, se zvyšuje při souběžném podávání s fibráty. Dále dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, což vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám simvastatinu (viz dále odstavec Farmakokinetické interakce a bod 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu nebylo prokázáno, že by riziko myopatie bylo vyšší než souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. U dalších fibrátů nejsou odpovídající informace ohledně farmakovigilance a farmakokinetiky k dispozici. Kombinované podávání simvastatinu s niacinem (kyselina nikotinová) v hypolipidemických dávkách (≥1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rabdomylózy (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakceNíže uvedená tabulka uvádí soubor doporučení pro předepisování látek s interakcemi (další podrobnosti jsou uvedeny dále v textu; viz též bod 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie nebo rabdomyolýzyLátky vyvolávající interakce

Preskripční doporučení

Silné inhibitory CYP3A4: ItrakonazolKetokonazolPosakonazolErythromycinKlarithromycin

Podávání se simvastatinem je kontraindikováno

8

TelithromycinInhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir)NefazodonGemfibrozil

Podávání se obecně nedoporučuje, ale v případě nutnosti se nesmí překročit dávka 10 mg simvastatinu denně

CyklosporinDanazolJiné fibráty (kromě fenofibrátu)

Nesmí se překročit dávka 10 mg simvastatinu denně

AmiodaronVerapamil

Nesmí se překročit dávka 20 mg simvastatinu denně

DiltiazemAmlodipin

Nesmí se překročit dávka 40 mg simvastatin denně

Kyselina fusidová

Pacienti se musí pečlivě monitorovat. Může se zvážit dočasné přerušení léčení simvastatinem.

Grapefruitová šťáva

Při užívání simvastatinu se nedoporučuje konzumovat grapefruitovou šťávu.

Vliv jiných léčivých přípravků na simvastatin

Interakce související s inhibitory CYP3A4

Simvastatin je substrát cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, neboť během léčby simvastatinem zvyšují koncentraci HMG-CoA reduktázy a tím i inhibiční aktivitu v plazmě. Tyto inhibitory zahrnují itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteáz (např. nelfinavir) a nefazodon. Souběžné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin vyvolal jedenáctinásobné zvýšení expozice kyselině simvastatinu.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteáz (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem je tedy kontraindikována. Jestliže je ovšem léčení itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelné, musí se užívání simvastatinu během terapie pozastavit. Opatrnost je nutná při kombinování simvastatinu s některými jinými ne tak silnými inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz bod 4.2 a 4.4).

FlukonazolByly hlášený vzácné případy rabdomyolýzy spojené se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu. (viz bod 4.4)

CyklosporinRiziko myopatie nebo rabdomyolýzy se se souběžným podáváním cyklosporinu zvyšuje, a to zvláště v případě vyšších dávek simvastatinu (viz bod 4.2 a 4.4). Proto dávka simvastatinu u pacientů léčených současně cyklosporinem nemá překročit 10 mg denně. Přesný mechanismus účinku není sice zcela jasný, nicméně bylo prokázáno, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení AUC u kyseliny simvastatinu je nejpravděpodobněji vyvoláno částečnou inhibicí CYP3A4.

DanazolRiziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním danazolu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 a 4.4).

9

GemfibrozilGemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9násobně, což je možná způsobeno inhibicí glukuronidační cesty (viz bod 4.2 a 4.4).

AmiodaronRiziko myopatie a rabdomyolýzy je vyšší při souběžném podávání amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů, kterým podávali simvastatin v dávce 80 mg společně s amiodaronem. U pacientů, kteří současně užívají přípravky s amiodaronem nemá proto dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně, s výjimkou situací kdy by klinický přínos pravděpodobně převážil zvýšené riziko myopatie nebo rabdomylózy.

Blokátory kalciových kanálů



Verapamil

U pacientů, kteří současně užívají verapamil a simvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomylózy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, asi částečně díky inhibici CYP3A4. Dávka simvastatinu tudíž nemá u pacientů se souběžnou medikamentózní léčbou amiodaronem či verapamilem přesáhnout 20 mg denně. Nedodržení této zásady je možné pouze za předpokladu, že klinický prospěch převáží nad rizikem myopatie nebo rabdomyolýzy.



Diltiazem

U pacientů, kteří současně užívají diltiazem a simvastatin v dávce 80 mg existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomylózy (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu se v důsledku souběžného podávání diltiazemu nezvyšovalo (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání diltiazemu k 2,7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, a to pravděpodobně díky inhibici CYP3A4. Dávka simvastatinu tudíž nemá u pacientů léčených souběžně diltiazemem přesáhnout 40 mg, pokud nepřeváží předpokládaná klinická prospěšnost takového podávání nad zvýšeným rizikem myopatie a rabdomyolýzy.



Amlodipin

U pacientů, kteří současně užívají amlodipin a simvastatin 80 mg, existuje zvýšené riziko myopatie. U pacientů, kteří současně s amlodipinem užívali simvastatin 40 mg, riziko myopatie zvýšeno nebylo. Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s amlodipinem k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. U pacientů, kteří současně užívají přípravky s amlodipinem proto dávka simvastatinu nemá přesáhnout 40 mg denně, s výjimkou situací kdy by klinický přínos pravděpodobně převážil zvýšené riziko myopatie nebo rabdomylózy.

Niacin (kyselina nikotinová)Kombinované podávání simvastatinu s niacinem (kyselina nikotinová) v hypolipidemických dávkách (≥ 1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie/rabdomylózy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podání jedné dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním v dávce 2 g se simvastatinem 20 mg k mírnému zvětšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinu a zvýšení Cmax kyseliny simvastatinu v plasmě.

Kyselina fusidováRiziko myopatie se může souběžným podáváním kyseliny fusidové se statiny zvyšovat, a to včetně simvastatinu. Při podávání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy výskytu rabdomyolýzy. V této souvislosti lze uvažovat o dočasném přerušení léčby simvastatinem.

10

V případě nutnosti se doporučuje pacienty užívající kyselinu fusidovou a simvastatin pečlivě monitorovat (viz bod 4.4).

Grapefruitová šťávaGrapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Souběžné užívání velkého množství grapefruitové šťávy (více než 1 litr denně) spolu se simvastatinem vedlo k sedminásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer vedl také k 1,9-násobnému zvýšení. Proto je nutno se příjmu grapefruitové šťávy během léčby simvastatinem vyvarovat.

KolchicinPři současném podávání kolchicinu a simvastatinu byly hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy, u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Pacienty s takovou lékovou interakcí je vhodné podrobit pečlivému klinickému sledování.

RifampicinVzhledem k tomu, že je rifampicin silným CYP3A4 induktorem , může u pacientů na dlouhodobé léčbě rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících, byla při současném podávání rifampicinu plocha pod křivkou (AUC) pro plasmatické koncentrace kyseliny simvastatinu zmenšena o 93%.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravkůSimvastatin nemá inhibiční účinky na cytochrom P450 3A4. Z toho důvodu se neočekává, že by ovlivňoval plasmatické koncentrace látek, které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulanciaVe dvou klinických studiích – v jedné s normálními dobrovolníky a v druhé s pacienty trpícími hypercholesterolemií – potencoval simvastatin 20-40 mg/den mírně účinek kumarinových látek proti srážlivosti krve: protrombinový čas uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio = INR) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 u dobrovolníků a z 2,6 na 3,4 u pacientů. Zvýšené hodnoty INR se vyskytovaly velmi vzácně. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia se má protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a stanovení se doporučuje opakovat v dostatečné frekvenci v průběhu terapie, aby bylo jasné, že nedochází k žádné výrazné změně protrombinového času. Po zjištění ustáleného protrombinového času ho lze monitorovat v intervalech, které se obvykle doporučují u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia. Jestliže se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, opakuje se stejný postup. U pacientů, kteří antikoagulancia neužívali, nevedla léčba simvastatinem ani ke krvácení, ani ke změnám protrombinového času.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíPřípravek Simvastatin Accord je v průběhu těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Bezpečnost jeho užívání u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po nitroděložní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Avšak analýzou podávání simvastatinu nebo jiného velmi podobného inhibitoru HMG-CoA reduktázy byla v přibližně 200 případech těhotenství sledovaných prospektivně v průběhu prvního trimestru prokázána incidence vrozených anomálií srovnatelná s incidencí prokázanou u celkové populace. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostačující pro vyloučení 2,5-násobného nebo ještě vyššího nárůstu vrozených anomálií oproti výchozí incidenci.

11

Neexistuje sice žádný důkaz, že by se incidence vrozených anomálií potomstva pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišila od incidence zjišťované u celkové populace, avšak léčba matky simvastatinem může snižovat plodové hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu.

Ateroskleróza je chronický proces a běžné vysazení léčivých přípravků na snižování lipidů v průběhu těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko související s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se přípravek Simvastatin Accord u těhotných žen, u žen usilujících o otěhotnění nebo u těch, které se domnívají, že jsou těhotné, nesmí užívat. Léčbu přípravkem Simvastatin Accord je nutné po dobu těhotenství, nebo dokud se případné těhotenství nevyloučí, přerušit (viz bod 4.3 a 5.3).

KojeníNení známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Ovšem vzhledem k tomu, že mnoho léčivých přípravků do mateřského mléka přechází, a vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům matky užívající přípravek Simvastatin Accord nesmí své děti kojit (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu, že se při sledování přípravku po jeho zavedení na trh vzácně vyskytovaly závratě.

4.8

Nežádoucí účinky

Frekvence následujících nežádoucích příhod hlášených v průběhu klinických studií a/nebo při používání přípravku po jeho zavedení na trh se klasifikuje podle míry jejich výskytu v rozsáhlých dlouhodobých placebem kontrolovaných klinických studií včetně studie HPS a 4S s 20 536 respektive 4 444 pacienty (viz bod 5.1). V případě HPS byly hlášeny pouze závažné nežádoucí příhody, myalgie, zvýšené hodnoty sérových transamináz a CK. V případě 4S byly zaznamenány všechny níže uváděné nežádoucí příhody. Jestliže byla míra jejich výskytu v těchto sledováních při užívání simvastatinu menší nebo podobná jako u placeba a pokud byly kauzální příhody podobně spontánně hlášeny, jsou tyto příhody klasifikovány jako“vzácné”.

V případě HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů léčených 40 mg simvastatinu denně (n = 10 269) nebo placebem (n = 10 267) byly bezpečnostní profily pacientů léčených simvastatinem 40 mg a pacientů léčených placebem během pětiletého sledování srovnatelné. Srovnatelná byla i míra vysazení z důvodu vedlejších účinků (4,8 % u pacientů léčených simvastatinem 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů léčených placebem). U pacientů léčených simvastatinem 40 mg byla incidence myopatie < 0,1 %. Zvýšené hodnoty transamináz (> 3x ULN potvrzené opakovaným testem) se vyskytovaly u 0,21 % (n = 21) pacientů léčených simvastatinem 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) u pacientů léčených placebem.

Frekvence nežádoucích účinků jsou řazeny následujícím způsobem: Velmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100a ž <1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

12

Poruchy krve a lymfatického systému:Vzácné: Anémie

Psychiatrické poruchy:Velmi vzácné: nespavostNeznámé: deprese

Poruchy nervového systému:Vzácné: Bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatieVelmi vzácné: poruchy paměti

Respirační, hrudní a mediastinální potíže

Neznámé: intestinální onemocnění plic (viz bod 4.4.)

Gastrointestinální poruchy:Vzácné: Zácpa, bolesti v oblasti břicha, nadýmání, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest:Vzácné: Hepatitida/žloutenkaVelmi vzácné: Jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně:Vzácné: Vyrážka, svědění, vypadávání vlasů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:Vzácné: Myopatie* (včetně myozitidy), rabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání(viz bod 4.4), myalgie, svalové křečeNeznámé: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou

* V klinické studii se u pacientů léčených simvastatinem v dávce > 80 mg/den myopatie objevila často ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % resp. 0,02%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu:Neznámé: erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:Vzácné: Astenie

Zjevný syndrom přecitlivělosti se vyskytoval vzácně a zahrnoval některé z následujících: angioedém, syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšené hodnoty sedimentace (ESR), artritida a artralgie, kopřivka, citlivost na světlo, horečka, zrudnutí/návaly, dyspnoe a malátnost.

Vyšetření:Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartáminotransferáza, gama glutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšení sérové hladiny CK (viz bod 4.4).

Následující nežádoucí příhody byly nahlášeny u některých statinů:



Poruchy spánku, včetně nočních můr



Ztráta paměti



Sexuální dysfunkce

13



Diabetes Mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m

2, zvýšení

triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze)

Děti a dospívající (10 – 17 let)Ve 48týdenní studii s dětmi a dospívajícími (chlapci stupeň II a výše dle Tannera a dívky alespoň jeden rok po menarche) ve věku 10 – 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem podobný profilu bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině s placebem. Dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální dozrávání nejsou známy. V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě delší než jeden rok. (Viz bod 4.2, 4.4 a 5.1)

4.9

Předávkování

Dosud bylo hlášeno jen několik případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se vyléčili bez následků. V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Doporučuje se uplatnit symptomatická a podpůrná opatření.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA-reduktázy

ATC kód: C10A A01

Po perorálním užití se simvastatin, což je neaktivní lakton, hydrolyzuje v játrech na příslušnou formu aktivní beta-hydroxy kyseliny, která je vysoce účinná při inhibici HMG-CoA reduktázy (3 hydroxy – 3 metylglutaryl-CoA-reduktáza). Tento enzym je katalyzátorem přeměny HMG-CoA na mevalonát. Jde o ranný krok limitující biosyntézu cholesterolu.

Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL se tvoří z proteinu velmi nízké hustoty (VLDL) a je katabolizován především LDL receptorem s vysokou afinitou LDL. V mechanizmu účinku simvastatinu snižujícího LDL se může uplatňovat jak snižování koncentrace VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak indukce receptoru LDL, což vede ke snížení produkce a ke zvýšení katabolizmu LDL-C. Také apolipoprotein B klesá významně při léčení simvastatinem. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje HDL-C a snižuje TG plazmy. V důsledku těchto změn se snižují poměry koncentrace celkového k HDL-C a LDL- k HDL-C.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již existující ischemická choroba srdečníVe studii HPS (The Heart Protection Study) - vliv léčby simvastatinem se posuzoval u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzním arteriálním onemocněním nebo s diabetem mellitus. V této studii se po dobu průměrně 5 let léčilo 10 269 pacientů simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů placebem. Ve výchozím stavu mělo 6 793 pacientů (33 %) hladiny LDL-C do 116 mg/dl; 5063 pacientů (25 %) mělo hladiny mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl; u 8 680 pacientů (42 %) byly hladiny vyšší než 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snižovala riziko všech příčin úmrtnosti (1328 [12,9 %] ve prospěch pacientů léčených simvastatinem ve

14

srovnání s 1507 [14,7 %] u pacientů, kterým podávali placebo; p = 0,0003), a to díky 18% snížení úmrtnosti na koronární choroby (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní redukce rizika činila 1,2 %). Snížení úmrtnosti v důsledku nevaskulární choroby nedosáhlo statistické průkaznosti. Simvastatin také snižoval riziko rozsáhlých koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr zahrnoval nefatální IM nebo úmrtnost v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snižoval nutnost uplatnit koronární revaskularizační postupy (a to včetně provedení přemostění věnčité tepny /koronární bypass/ pomocí štěpu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferní či jiné nekoronární revaskularizační postupy o 30 % (p < 0,0001) respektive 16 % (p = 0,006). Simvastatin snižoval riziko mrtvice o 25 % (p < 0,0001), a to díky 30% redukci mrtvice v důsledku nedokrvení (p < 0,0001). Kromě toho u podskupiny pacientů s diabetem snižoval simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně nutnosti uplatnění periferních revaskularizačních technik (chirurgický zákrok nebo angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředových onemocnění dolních končetin o 21 % (p = 0,0293). Pokud jde o proporcionalitu snížení výskytu příhod, ta byla ve všech podskupinách sledovaných pacientů podobná, a to včetně těch, kteří neměli ischemickou chorobu srdeční, ale trpěli chorobami cerebrovaskulárníminebo onemocněními periferních artérií, mužů a žen, věku při vstupu do studie buď do 70 let nebo starších, přítomnosti či absence vysokého krevního tlaku a zvláště pacientů, jejichž hladina LDL cholesterolu při zařazení do studie činila méně než 3,0 mmol/l.

Studie 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) - vliv léčby simvastatinem na celkovou úmrtnost se posuzoval u 4 444 pacientů s ICHS a výchozími hodnotami celkového cholesterolu pohybujícími se od 212 do 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem byli pacienti s angínou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) na dietě, měli standardní péči a užívali buď simvastatin v dávkách 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebo (n = 2 223) po dobu průměrně 5,4 let. Simvastatin snižoval riziko úmrtí o 30 % (absolutní redukce rizika byla 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS se snižovalo o 42 % (absolutní redukce rizika byla 3,5 %). Simvastatin také snižoval riziko vzniku závažných koronárních příhod (úmrtnost na ICHS plus IM ověřený při hospitalizaci a němý nefatální IM) o 34 %. Dále simvastatin signifikantně snižoval riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodné ischemické ataky) o 28 %. Z hlediska nekardiovaskulární úmrtnosti nebyl mezi skupinami zjištěn žádný statisticky průkazný rozdíl.

SEARCH studie (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) hodnotila vliv léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby sledování 6,7 let) na velké cévní příhody (VCP; definované jako fatální chronická ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda, nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. Mezi oběma skupinami nebyl významný rozdíl v incidenci VCP: Simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) v porovnání se simvastatinem 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi oběma skupinami v průběhu studie byl 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily obou léčených skupin byly podobné s výjimkou výskytu myopatie, která byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem 80 mg ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila v průběhu prvního roku léčby. Incidence myopatie každý následující rok léčby byla přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemieVe studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií dosahovalo průměrné snížení hodnot LDL-C 30, 38, 41 a 47 %. Ve studiích u pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií léčenou simvastatinem 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28 respektive 33 % (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C dosahovalo hodnot 13 respektive 16 % (v případě placeba: 3 %).

15

Klinické studie u dětí a dospívajících (10 – 17 let)Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, bylo 175 pacientů (99 chlapců stupeň II a výše dle Tannera a 76 dívek alespoň jeden rok po menarche) 10 – 17 let věku (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). K zařazení do studie byla vyžadována výchozí hladina LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jeden rodič s LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg v průběhu druhých 8 týdnů a poté 40 mg. 144 pacientů, kteří se rozhodli pokračovat v léčbě ve 24týdenní pokračovací studii, dostávalo 40 mg simvastatinu nebo placebo.Simvastatin významně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z pokračovací studie po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie.Po 24 týdnech léčby byla průměrná dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí: 64,0 -289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem 40 mg ve srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí128,0 – 334,0 mg/dl) ve skupině s placebem.Po 24 týdnech léčby simvastatinem (dávky zvyšovány z 10, 20 na 40 mg denně v 8týdenních intervalech), snížil simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % zvýšení oproti výchozí hodnotě), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %), a medián hladiny TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil průměrné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobý přínos simvastatinu s ohledem na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH není znám. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií studována. Dlouhodobý vliv léčby dětských pacientů simvastatinem na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyl stanoven.

5.2

Farmakokinetické vlastností

Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo rychle hydrolyzuje na příslušnou beta-hydroxy kyselinu, což je silný inhibitor HMG-CoA-reduktázy. Hydrolýza probíhá hlavně v játrech a její průběh v plazmě člověka je velmi pomalý. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

AbsorpceU člověka se simvastatin vstřebává dobře a při prvním průchodu játry dochází k jeho vysoké extrakci. Tato extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem působení účinné formy. Bylo zjištěno, že dostupnost beta-hydroxy kyseliny v systémovémoběhu po perorální dávce simvastatinu nedosahuje ani 5 % podané dávky. Maximální plazmatická koncentrace účinných inhibitorů je dosažena přibližně do 1-2 hodin po podání simvastatinu. Souběžný příjem potravy nemá na vstřebávání žádný vliv.

Farmakokinetika jednorázového podání a opakovaných dávek simvastatinu prokázala, že po opakovaných dávkách nedochází k žádné akumulaci léčivého přípravku.

Distribuce v organismuVazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je > 95%.

EliminaceSimvastatin je substrát CYP3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavní metabolity simvastatinu přítomné v plazmě člověka jsou beta-hydroxy kyselina a čtyři další účinné metabolity. Po perorálním podání radioaktivně značeného simvastatinu u člověka se do 96 hodin 13 % této radioaktivity vyloučilo močí, zatímco 60 % odešlo se stolicí. Množství ve stolici odpovídá vstřebanému léčivému přípravku vyloučenému žlučí a nevstřebanému přípravku. Po nitrožilní injekci metabolitu beta-hydroxy kyseliny se poločas pohyboval v průměru okolo 1,9 hodiny. Močí se ve formě inhibitorů vyloučilo průměrně pouze 0,3 % nitrožilně podané dávky.

16

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Na základě konvenčních studií u zvířat zahrnujících farmakodynamiku, toxicitu opakovaných dávek, genotoxicitu a karcinogenitu nebyla zjištěna žádná jiná rizika pro pacienta než ta, která lze očekávat na základě farmakologického mechanizmu. U nejvyšších tolerovaných dávek podaných potkanům a králíkům nevykazoval simvastatin žádné malformace plodů a neměl ani žádný vliv na plodnost, reprodukční funkce či neonatální vývoj.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Butylhydroxyanisol (E 320) Kyselina askorbová (E 300) Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Mikrokrystalická celulóza (E 460a) Předbobtnalý kukuřičný škrob Monohydrát laktózyMagnesium-stearát (E 470B)

Potahová vrstva:Hypromelóza (E464)Hyprolóza (E 463)Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b).Žlutý oxid železitý (E 172) – (pro 10/20 mg)Červený oxid železitý (E 172) – (pro 10/20/40/80 mg)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v blistrech z PVC/PE/PVdC/Al nebo PVC/PVdC/Al po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

17

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex,HA1 4HFVelká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Simvastatin Accord 10 mg potahované tablety: 31/360/09 - CSimvastatin Accord 20 mg potahované tablety: 31/361/09 - CSimvastatin Accord 40 mg potahované tablety: 31/362/09 - CSimvastatin Accord 80 mg potahované tablety: 31/363/09 - C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22/04/2009 / 26.4.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

28.11.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Simvastatin Accord 10 mg potahované tablety Simvastatinum

Simvastatin Accord 20 mg potahované tabletySimvastatinum

Simvastatin Accord 40 mg potahované tabletySimvastatinum

Simvastatin Accord 80 mg potahované tabletySimvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg simvastatinum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg simvastatinum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu, aj. Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet56 potahovaných tablet84 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

-------

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

-------

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage house , 319 Pinner Road , North Harrow , Middlesex HA1 4HFVelká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Simvastatin Accord 10 mg potahované tablety: 31/360/09-CSimvastatin Accord 20 mg potahované tablety: 31/361/09-CSimvastatin Accord 40 mg potahované tablety: 31/362/09-CSimvastatin Accord 80 mg potahované tablety: 31/363/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

------

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Simvastatin 10 mg tabletySimvastatin 20 mg tabletySimvastatin 40 mg tabletySimvastatin 40 mg tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Simvastatin Accord 10 mg potahované tablety Simvastatinum

Simvastatin Accord 20 mg potahované tabletySimvastatinum

Simvastatin Accord 40 mg potahované tabletySimvastatinum

Simvastatin Accord 80 mg potahované tabletySimvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord

3.

POUŽITELNOST

Exp:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot.:

5.

JINÉ

------