Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls104733/2010, sukls104734/2010, sukls104735/2010 a přílohy k sp.zn. sukls118355/2012, sukls118371/2012, sukls118377/2012 PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

SIMVACARD 10 SIMVACARD 20 SIMVACARD 40

(Simvastatinum)

potahované tablety

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek Simvacard a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Simvacard užívat 3. Jak se přípravek Simvacard užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Simvacard uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK SIMVACARD A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Simvacard je lékem používaným ke snížení hladin celkového cholesterolu, “špatného” cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látek nazývaných triglyceridy v krvi. Kromě toho přípravek Simvacard zvyšuje hladiny “dobrého” cholesterolu (HDL cholesterol). Během užívání tohoto léčivého přípravku musíte dodržovat dietu snižující cholesterol. Simvacard je zástupcem třídy léčiv nazývaných statiny. Simvacard se používá spolu s dietou, pokud máte:

zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolémie) nebo zvýšené

hladiny tuků v krvi (smíšená hyperlipidémie)

dědičnou chorobu (homozygotní familiární hypercholesterolémii), která zvyšuje hladinu

cholesterolu v krvi. Můžete být rovněž léčeni dalšími způsoby léčby.

ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo pokud jste vysoce ohroženi ICHS (protože

máte cukrovku nebo máte v anamnéze mrtvici nebo jinou cévní chorobu). Simvacard

může prodloužit život snížením rizika problémů se srdeční chorobou, bez ohledu na množství cholesterolu v krvi.

U většiny lidí nejsou pozorovatelné žádné bezprostřední projevy vysokého cholesterolu. Lékař může cholesterol změřit jednoduchým krevním testem. Lékaře navštěvujte pravidelně, sledujte svůj cholesterol a své cíle probírejte se svým lékařem. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SIMVACARD UŽÍVAT Neužívejte přípravek Simvacard -

jestliže jste alergický/á ( přecitlivělý/á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

-

jestliže máte v současnosti problémy s játry,

-

jestliže jste těhotná nebo kojíte,

-

jestliže užíváte jeden či více následujících léků současně:

o

itrakonazol, ketokonazol nebo posakonazol (léky proti houbovým infekcím),

o

erytromycin, klarithromycin nebo telithromycin (antibiotika proti infekcím),

o

inhibitory HIV protézy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir

(inhibitory HIV protézy se používají k léčbě infekcí HIV),

o

nefazodon (lék proti depresi).

Ženy fertilního věku by měly užívat Simvacard jen v případě, že je velmi

nepravděpodobné, že otěhotní. Pokud otěhotníte během užívání Simvacardu, přestaňte jej užívat a ihned se spojte s lékařem. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Simvacard se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Informujte svého lékaře o všech zdravotních problémech, které máte nebo jste měl/a,

včetně alergií.

Informujte svého lékaře, jestliže požíváte velká množství alkoholu. Informujte svého lékaře, jestliže jste někdy v minulosti měl/a onemocnění jater.

Přípravek Simvacard pro Vás nemusí být vhodný.

Informujte svého lékaře, pokud se u Vás plánuje operace. Může být potřeba, abyste

užívání přípravku Simvacard na krátký čas vysadil/a.

Lékař musí provést krevní test předtím, než začnete přípravek Simvacard užívat. Tento

test je určen ke kontrole funkce jater.

Lékař rovněž může chtít, abyste podstoupil/a krevní testy ke kontrole, jak Vaše játra

fungují poté, co začnete přípravek Simvacard užívat.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte těžkou plicní chorobou.

Pokud se u Vás vyskytne nevysvětlitelná bolest svalů, citlivost svalů nebo svalová slabost, ihned se obraťte na svého lékaře. To proto, že ve vzácných případech mohou být problémy se svaly závažné, včetně rozpadu svalů vedoucímu k poškození ledvin; přičemž velmi vzácně došlo k úmrtím. Riziko rozpadu svalů je větší při vyšších dávkách přípravku Simvacard a je větší u určitých pacientů. Pokud se na Vás vztahuje některá z následujících záležitostí, proberte je se svým lékařem: -

je Vám 65 let a více

-

pokud jste žena

-

máte problémy s ledvinami

-

máte problémy se štítnou žlázou

-

Vy nebo Váš blízký příbuzný máte dědičnou chorobu svalů

-

kdykoli v minulosti jste měl/a během léčby léky snižujícími cholesterol nazývanými statiny nebo fibráty problémy se svaly

-

požíváte velká množství alkoholu.

V průběhu léčby přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Další léčivé přípravky a Simvacard Prosím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Užívání přípravku Simvacard s kterýmkoli z těchto léků může zvýšit riziko svalových problémů. Je obzvlášť důležité, aby Váš lékař věděl, že užíváte: -

cyklosporin (lék často používaný u pacientů s transplantovaným orgánem)

-

danazol (umělý hormon používaný k léčbě endometriózy)

-

léky jako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol (léky proti houbovým infekcím)

-

fibráty jako je gemfibrozil a bezafibrát (léky snižující cholesterol)

-

erythromycin, klarithromycin a telithromycin nebo kyselina fusidová (léky k léčbě bakteriálních infekcí)

-

inhibitory HIV protézy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (léky proti AIDS)

-

nefazodon (lék proti depresi)

-

verapamil, diltiazem nebo amlodipin (léky na vysoký krevní tlak, bolest na hrudi související se srdeční chorobou nebo jinými srdečními stavy)

-

amiodaron (lék k léčbě nepravidelného tepu)

-

kolchicin (lék k léčbě dny).

Stejně jako u výše uvedených léků svého lékaře nebo lékárníka informujte, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval/a jakékoli jiné léky, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména svého lékaře informujte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:

léky k zabránění srážení krve, jako je warfarin, fenprokumon nebo acenokumarol

(antikoagulancia)

fenofibrát (další lék ke snížení cholesterolu) niacin (další lék ke snížení cholesterolu) rifampicin (lék používaný k léčbě tuberkulózy).

Rovněž informujte svého lékaře v případě užívání niacinu (kyseliny nikotinové) nebo produktů, které obsahují kyselinu nikotinovou, pokud jste čínské národnosti. Simvacard s jídlem a pitím Současný příjem potravy neovlivňuje vstřebávání simvastatinu.

Grepová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které mění metabolismus některých léků včetně přípravku Simvacard. Proto je nutno vyvarovat se konzumace grepové šťávy. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek se nemá užívat během těhotenství a kojení.

Ženy fertilního věku by měly užívat Simvacard jen v případě, že je velmi nepravděpodobné, že otěhotní. Když otěhotníte během užívání Simvacardu, přestaňte jej užívat a ihned se spojte s lékařem. Simvacard neužívejte, pokud kojíte, protože není známo, zda se tento lék nevylučuje do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Děti Bezpečnost a účinnost byla studována na chlapcích ve věku 10 až 17 let a na dívkách, které již alespoň jeden rok menstruují (viz Jak se přípravek Simvacard užívá). Přípravek Simvacard nebyl hodnocen na dětech mladších 10 let věku. Více informací Vám poskytne Váš lékař. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Simvacard nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však zaznamenány vzácné případy závratí vyvolaných simvastatinem. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba tento fakt vzít v úvahu. Simvacard obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK SIMVACARD UŽÍVÁ Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á) poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Během užívání Simvacardu musíte dále dodržovat dietu snižující cholesterol. Dávka je 1 tableta přípravku Simvacard 10 mg, 20 mg nebo 40 mg denně požitá ústy. U dětí (10 až 17 let věku) je obvyklá doporučená zahajovací dávka 10 mg za den podávaná večer. Maximální doporučená dávka je 40 mg za den. 80 mg dávka se doporučuje pouze dospělým pacientům s velmi vysokými hladinami cholesterolu a s vysokým rizikem problémů se srdeční chorobou. Ošetřující lékař stanoví příslušnou sílu tablet, a to v závislosti na Vašem stavu, současné léčbě a osobním stavu rizika. Simvacard užívejte večer. Můžete jej užívat s jídlem nebo bez jídla. Obvyklá zahajovací dávka je 10, 20 nebo v některých případech 40 mg denně. Lékař může dávku upravit nejméně po 4 týdnech na maximálně 80 mg denně. Neužívejte více než 80 mg denně. Lékař může

předepsat nižší dávky, zejména pokud užíváte některý z léčivých přípravků uvedených výše nebo pokud máte určité onemocnění ledvin. Simvacard užívejte, dokud Vám lékař neřekne, že máte léčbu ukončit. Pokud lékař předepsal Simvacard spolu s jakýmkoli sekvestrantem žlučových kyselin (léky snižující cholesterol), musíte Simvacard užívat alespoň 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlučových kyselin. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Simvacard je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Jestliže jste užil(a) více přípravku Simvacard než jste měl(a) Při podezření na předávkování nebo náhodném požití přípravku dítětem vyhledejte lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Simvacard Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Dále pokračujte podle obvyklého plánu. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Simvacard Pokračujte v užívání Simvacardu, dokud Vám lékař neřekne, že máte lék vysadit. Když přestanete Simvacard užívat, může Vám hladina cholesterolu opět stoupnout. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Následující pojmy se používají k popisu četnosti hlášení nežádoucích účinků:

vzácné (vyskytují se u 1 až 10 pacientů z 10 000 léčených pacientů) velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 léčených pacientů) není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Byly hlášeny následující vzácné závažné nežádoucí účinky. Pokud se vyskytne kterýkoli z těchto závažných nežádoucích účinků, přestaňte tento lék užívat a ihned se obraťte na svého lékaře nebo jděte na pohotovost nejbližší nemocnice. -

svalová bolest, citlivost svalů, slabost svalů nebo svalové křeče Ve vzácných případech mohou tyto problémy se svaly být závažné, včetně rozpadu svalů vedoucího k poškození ledvin, přičemž velmi vzácně došlo k úmrtím.

-

hypersenzitivní (alergické) reakce včetně:

o

otoku obličeje, jazyka a hrdla, což může způsobit potíže při dýchání

o

silné bolesti svalů, obvykle v ramenou a kyčlích

o

vyrážky se slabostí v končetinách a svalech krku

o

bolesti nebo zánětu kloubů

o

zánětu cév

o

neobvyklé tvorby modřin, kožních vyrážek a otoku kůže, kopřivky, citlivosti kůže na slunce, horečky, zarudnutí

o

dušnosti a pocitu nevolnosti

o

obrazu choroby připomínající lupus (včetně vyrážky, poruch kloubů a účinků na krvinky)

-

zánět jater se zežloutnutím kůže a bělma očí, svěděním, tmavě zbarvenou močí nebo světlou stolicí, selháním jater (velmi vzácné)

-

zánět slinivky břišní často s těžkými bolestmi břicha.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny vzácně: -

nízký počet červených krvinek (anémie)

-

necitlivost nebo slabost v pažích a nohou

-

bolest hlavy, pocity brnění, závrať, periferní neuropatie (nezánětlivé onemocnění nervu)

poruchy trávení (zácpa, bolest břicha, plynatost, poruchy trávení, průjem, pocit nevolnosti či zvracení) -

vyrážka, svědění, vypadávání vlasů

-

celková slabost

-

zvýšení hodnot jaterních testů, zvýšení hladin kreatinkinázy (CK) v krvi

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny velmi vzácně: -

nespavost

-

poruchy paměti

Frekvence není známa u následujících nežádoucích účinků: -

deprese

-

zánět plic vedoucí k problémům s dýcháním včetně trvalého kašle a/nebo dušnosti či horečky

-

onemocnění šlach

-

poruchy erekce

Další možné nežádoucí účinky u některých statinů: -

Poruchy spánku včetně nočních můr

-

Ztráta paměti

-

Sexuální potíže

-

Cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

Laboratorní hodnoty Byla pozorována zvýšení určitých laboratorních krevních testů na posouzení jaterní funkce a svalového enzymu (kreatinkináza). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5. JAK PŘÍPRAVEK SIMVACARD UCHOVÁVAT Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Simvacard obsahuje Léčivou látkou je Simvacard 10: Simvastatinum 10 mg v 1 potahované tabletě. Simvacard 20: Simvastatinum 20 mg v 1 potahované tabletě. Simvacard 40: Simvastatinum 40 mg v 1 potahované tabletě. Pomocnými látkami jsou Simvacard 10, 20, 40: Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza, laktóza, předbobtnalý

kukuřičný škrob, butylhydroxyanisol, magnesium-stearát, mastek

Potahová vrstva: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), mastek

Jak přípravek Simvacard vypadá a co obsahuje toto balení Popis přípravku: Simvacard 10 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 10“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Simvacard 20 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 20“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Simvacard 40 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 40“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Velikost balení: Simvacard 10: 28 potahovaných tablet

Simvacard 20,40: 28 a 84 potahovaných tablet

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Zentiva k.s., Praha, Česká republika Tato příbalová informace byla naposledy revidována 6.6.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls104733/2010, sukls104734/2010, sukls104735/2010 a přílohy k sp.zn. sukls118355/2012, sukls118371/2012, sukls118377/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Simvacard 10 Simvacard 20 Simvacard 40 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 10 mg simvastatinu. Jedna tableta obsahuje 20 mg simvastatinu. Jedna tableta obsahuje 40 mg simvastatinu. Pomocná látka se známým účinkem: laktóza Simvacard 10 mg potahované tablety obsahuje 74,50 mg laktózy. Simvacard 20 mg potahované tablety obsahuje 149,00 mg laktózy. Simvacard 40 mg potahované tablety obsahuje 298,00 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Popis přípravku: Simvacard 10 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 10“ na jedné straně Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Simvacard 20 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 20“ na jedné straně Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. Simvacard 40 – bílé, oválné, potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a značením „SVT 40“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolémie Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipoproteinémie, jako doplněk diety, pokud odpověď na dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce váhy) není dostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie, jako doplněk diety a jiných metod snižování hladin lipidů (např. LDL aferézy), nebo jestliže takové metody nejsou vhodné. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým onemocněním kardiovaskulárního systému nebo s diabetem, při normálních nebo zvýšených hladinách cholesterolu, jako doplněk ke korekci dalších rizikových faktorů a další kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování se pohybuje v rozmezí 5-80 mg denně, podávaných perorálně v jedné dávce ve večerních hodinách. Změna dávkování se vždy provádí s minimálně čtyřtýdenním odstupem od předchozí úpravy dávky, maximální dávka je 80 mg jednou denně večer. Dávka 80 mg denně je vhodná pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli cílů léčby při nižší dávce a u nichž očekávaný přínos převažuje nad riziky (viz bod 4.4). Hypercholesterolémie Pacient má být převeden na standardní dietu pro snížení cholesterolu a dodržovat ji i během léčby Simvacardem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg jednou denně večer. U pacientů, kterým je třeba výrazně snížit hladiny LDL-cholesterolu (o více než 45%), je možné začít dávkou 20-40 mg jednou denně večer. Úprava dávkování se řídí pravidly uvedenými výše. Homozygotní familiární hypercholesterolémie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená denní dávka 40 mg Simvacardu večer nebo 80 mg rozdělených do tří dílčích dávek 20 mg ráno, 20 mg v poledne a 40 mg večer. Simvacard se používá jako doplněk dalších metod snižování hladin lipidů (např. LDL aferézy), nebo jestliže takové metody nejsou dostupné. Kardiovaskulární prevence Pacientům s vysokým rizikem onemocnění koronárních artérií (ICHS s přítomností nebo bez přítomnosti hyperlipidémie) se obvykle podává dávka 20-40 mg Simvacardu jednou denně večer. Farmakologickou léčbu je možné zahájit současně s dietou a cvičením. Případná úprava dávkování se řídí pravidly uvedenými výše. Souběžná léčba Simvacard je účinný v monoterapii nebo v kombinaci se sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřicemi). Při kombinační léčbě se Simvacard podává nejpozději 2 hodiny před podáním nebo nejdříve 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících současně se Simvacardem cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (s výjimkou fenofibrátu) nemá denní dávka Simvacardu překročit 10 mg. U pacientů užívajících současně se Simvacardem amiodaron nebo verapamil nemá denní dávka Simvacardu překročit 20 mg. U pacientů s přípravkem Simvacard současně užívajících diltiazem nebo amlodipin nesmí dávka Simvacardu přesáhnout 40 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Dávkování při renální insuficienci U pacientů se středně závažnou insuficiencí ledvin není třeba dávkování nijak upravovat. Pacientům s těžkou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) se nedoporučuje

podávat dávky nad 10 mg denně. Vyšší dávky je třeba v případě nutnosti podávat s maximální opatrností. Použití u starších pacientů Žádná úprava dávkování není nutná. Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolémií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem. Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších. Zkušenosti s přípravkem Simvacard u prepubertálních dětí jsou omezené. 4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1.

- Aktivní jaterní onemocnění nebo přetrvávající zvýšení sérových transamináz bez

známé příčiny

- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6) - Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu,

posakonazolu, inhibitorů HIV proteázy (např. nelfinaviru), erythromycinu, clarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu, viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Myopatie a rhabdomyolýza Simvastatin, podobně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, někdy způsobuje myopatii, projevující se bolestí svalů, citlivostí nebo slabostí a zvýšením hladin kreatinkinázy (CK) až na desetinásobek normálních hodnot. Myopatie se může manifestovat ve formě rhabdomyolýzy, provázené i renálním selháním následkem myoglobinurie, velmi zřídka s fatálním zakončením. Riziko myopatie se zvyšuje při vysoké aktivitě inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě. Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie a rhabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo simvastatinem léčeno 41 413 pacientů, z nichž 24 747 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03% při denní dávce 20 mg, 0,08% při 40 mg a 0,61% při 80 mg. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny. V klinické studii, ve které byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem 80 mg denně (střední doba sledování 6,7 roku), byl výskyt myopatie přibližně 1% ve srovnání

s 0,02% u pacientů užívajících 20 mg denně. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého dalšího roku léčby byl přibližně 0,1% (viz bod 4.8). Měření kreatinkinázy Hodnoty kreatinkinázy (CK) není vhodné měřit po namáhavém cvičení nebo pokud existuje nějaký jiný důvod možného zvýšení kreatinkinázy, protože potom je interpretace výsledků obtížná. Jestliže jsou hodnoty kreatinkinázy výrazně zvýšené nad normál (více než 5krát), je vhodné měření opakovat po 5 – 7 dnech pro potvrzení výsledků. Před zahájením léčby Před zahájením léčby nebo při zvýšení dávky simvastatinu by všichni pacienti měli být informováni o riziku myopatie a o tom, aby ihned informovali lékaře, jestliže se objeví bolest svalů, citlivost nebo slabost bez jasné příčiny. Zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Pro stanovení referenční výchozí hodnoty je vhodné před zahájením léčby změřit hladinu kreatinkinázy v těchto případech:

- U starších pacientů (≥ 65 let) - U pacientů ženského pohlaví - Při postižení ledvin - Při neléčené hypotyreóze - Při osobní nebo rodinné anamnéze dědičného postižení svalů - Při předchozím výskytu muskulární toxicity následkem užívání statinu nebo fibrátu - Při abúzu alkoholu.

V těchto případech je třeba zvážit poměr mezi možným rizikem léčby a prospěchem pro pacienta. Při léčbě je vhodné sledovat pacientův klinický stav. Jestliže pacient již dříve zaznamenal projevy myopatie během užívání fibrátu nebo statinu, léčba jinou látkou ze stejné skupiny má být zahájena s maximální opatrností. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené nad normál (více než 5krát), nemá se léčba zahajovat. Během léčby Pokud se u pacienta během léčby statinem objeví bolesti svalů, slabost nebo křeče, je nutno vyšetřit hodnoty kreatinkinázy. Jestliže je hladina kreatinkinázy bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšena (na více než 5násobek normálních hodnot), léčba má být přerušena. Jestliže jsou svalové problémy závažné a komplikují normální život, i pokud je hodnota kreatinkinázy nižší než 5násobek normálních hodnot, je nutné zvážit přerušení léčby. Při podezření na myopatii vyvolanou jakoukoli jinou příčinou má být léčba přerušena. Jestliže příznaky ustoupí a hodnoty CK se vrátí k normálu, je možné zvážit znovuzahájení léčby nejnižší dávkou simvastatinu nebo nebo jiného statinu za pečlivého sledování pacienta. Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů, u nichž byla dávka zvýšena na 80 mg. Doporučuje se pravidelné měření kreatinkinázy, jelikož může být užitečné pro identifikaci subklinických případů myopatie. Nicméně záruka, že toto sledování zabrání myopatii, neexistuje. Terapie simvastatinem se má dočasně přerušit několik dní před plánovanou závažnější operací nebo pokud se objeví jakékoli vážnější zdravotní komplikace.

Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakce s jinými léčivými přípravky (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje při současném podávání simvastatinu a silných inhibitorů CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon), gemfibrozilu, cyklosporinu a danazolu (viz bod 4.2). Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšené také při současném podávání vysokých dávek simvastatinu s fibráty, amiodaronem nebo verapamilem (viz body 4.2 a 4.5). Riziko se také mírně zvyšuje při podávání denní dávky 80 mg simvastatinu současně s diltiazemem nebo amlodipinem (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statinem (viz bod 4.5). Z výše uvedených důvodů (týkajících se inhibitorů CYP3A4) je kontraindikováno současné podávání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, clarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem (viz body 4.3 a 4.5). Jestliže je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, clarithromycinem nebo telithromycinem nutná, musí být během ní podávání simvastatinu přerušeno. Opatrnosti je také třeba při současném podávání simvastatinu s některými slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Při užívání simvastatinu není vhodné pít grapefruitovou šťávu. Při současném podávání s cyklosporinem, danazolem nebo gemfibrozilem nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně. Simvastatin by se neměl podávat současně s gemfibrozilem, pokud předpokládaný přínos léčby nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. Přínos ze současného podávání denní dávky 10 mg simvastatinu s dalšími fibráty (s výjimkou fenofibrátu), cyklosporinem nebo danazolem musí být pečlivě zvážen proti potenciálnímu riziku této lékové kombinace (viz body 4.2 a 4.5). Opatrnosti je třeba při současném podávání fenofibrátu a simvastatinu, protože každá z těchto látek může vyvolat myopatii při samostatném podávání. Simvastatin v dávkách nad 20 mg denně by se neměl podávat současně s amiodaronem nebo verapamilem, pokud předpokládaný přínos léčby nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyvarovat současného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s diltiazemem nebo amlodipinem, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Vzácné případy myopatie a rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (kyselina nikotinová), z nichž každý samostatně může způsobit myopatii. Lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (kyselina nikotinová), nebo produktů obsahujících niacin, by měli pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a pečlivě u pacientů sledovat projevy a symptomy svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, zvláště během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli léčivého přípravku.

V průběžné analýze probíhající klinické studie nezávislý bezpečnostní monitorovací výbor identifikoval vyšší než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a nikotinovou kyselinu/laropiprant 2000 mg/40 mg. Proto je třeba opatrnosti při léčbě čínských pacientů simvastatinem (zvláště dávky 40 mg nebo vyšší) spolu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo produktů obsahujících niacin. Vzhledem k tomu, že riziko vzniku myopatie se statiny je závislé na dávce, použití simvastatinu 80 mg s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo produktů obsahujících niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Není známo, zda existuje zvýšené riziko myopatie u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem spolu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo produktů obsahujících niacin. Je-li použití kombinace nutné, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může být zváženo dočasné vysazení simvastatinu. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Účinky na játra Během klinických studií se u několika dospělých pacientů objevilo přetrvávající zvýšení transamináz (na více než 3násobek normálních hodnot). Po přerušení léčby simvastatinem obvykle u těchto pacientů transaminázy postupně klesaly k hodnotám před léčbou. Před zahájením léčby a potom v indikovaných případech je vhodné vyšetřit jaterní testy. U pacientů, kteří mají užívat dávku 80 mg, je vhodné navíc vyšetřit jaterní testy před zahájením podávání dávky 80 mg, potom za 3 měsíce a dále v pravidelných intervalech (např. jednou za půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení sérových transamináz. U těchto pacientů je vhodné vyšetření zopakovat a potom provádět častěji. Jestliže transaminázy nadále stoupají, zejména pokud se zvýší na 3násobek normálních hodnot a zvýšení přetrvává, simvastatin má být vysazen. Opatrnosti je třeba při užívání přípravku u pacientů konzumujících významné množství alkoholu. Stejně jako u dalších hypolipidemik bylo při léčbě simvastatinem popsáno středně závažné zvýšení sérových transamináz (na méně než 3 násobek normálních hodnot). Tyto změny se obvykle objevily krátce po zahájení léčby, byly většinou přechodné, nebyly provázeny žádnými příznaky a léčbu nebylo nutno přerušovat. Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik

intersticiálního plicního onemocnění u pacienta. Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek. (Viz body 4.2 a 4.8). Dospívající dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení >48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, dědičným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, je zvýšené při současném podávání simvastatinu s fibráty. Navíc existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu s fenofibrátem nepřesahuje celkové riziko součet jednotlivých rizik obou látek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici relevantní farmakovigilanční a farmakokinetická data. Vzácné případy myopatie a rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním simvastatinu a lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g denně) niacinu (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Předepsaná doporučení pro interagující léčiva jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem

myopatie/rhabdomyolýzy

Interagující léčiva

Předepsaná doporučení

Účinné inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory proteáz HIV (např. nelfinavir) Nefazodon

Kontraindikováno

podávání

se

simvastatinem

Gemfibrozil

Vyvarovat se podávání, ale pokud je to nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně

Cyklosporin Danazol Další fibráty (kromě fenofibrátu)

Nepřekročit

dávku

10 mg

simvastatinu denně

Amiodaron Verapamil

Nepřekročit

dávku

20 mg

simvastatinu denně

Diltiazem Amlodipin

Nepřekročit

dávku

40 mg

simvastatinu denně

Kyselina fusidová

Pacienti musí být pečlivě sledováni. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

Grepová šťáva

Vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání simvastatinu

Účinky dalších léčivých přípravků na simvastatin Interakce na CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory CYP3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšením inhibice HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice simvastatinové kyselině (aktivnímu beta-hydroxy metabolitu). Telithromycin způsobil 11násobné zvýšení expozice simvastatinové kyselině. Z výše uvedených důvodů je současné podávání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, clarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno. Jestliže je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, clarithromycinem nebo telithromycinem nutná, musí být během ní podávání simvastatinu přerušeno. Opatrnosti je také třeba při současném podávání simvastatinu s některými slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, cyklosporinem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4). Flukonazol Byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy spojené se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu (viz bod 4.4).

Cyklosporin Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu a simvastatinu, zejména při vyšších dávkách simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto by denní dávka simvastatinu u osob léčených současně cyklosporinem neměla překročit 10 mg. Přestože mechanizmus není ještě zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Danazol Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu s vyššími dávkami simvastatinu zvýšeno (viz body 4.2 a 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, pravděpodobně inhibicí glukuronidační dráhy (viz body 4.2 a 4.4). Amiodaron Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících amiodaron, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Blokátory kalciových kanálů

Verapamil

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem ke 2,3 násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, částečně pravděpodobně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících verapamil, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Diltiazem

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání diltiazemu se simvastatinem 80 mg (viz bod 4.4). Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg nebylo zvýšeno při současném užívání diltiazemu (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu ke 2,7 násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 40 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Amlodipin

Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem 80 mg mají zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg nebylo zvýšeno při současném užívání amlodipinu. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání amlodipinu k 1,6 násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 40 mg denně u pacientů současně užívajících amlodipin, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Niacin (kyselina nikotinová) Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se současným užíváním simvastatinu a lipidy modifikujících dávek ( 1 g denně) niacinu (kyselina nikotinová). Ve farmakokinetické studii současné podání jedné dávky (2 g) kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním se simvastatinem v dávce 20 mg mělo za následek mírné zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax kyseliny simvastatinové v plazmě. Kyselina fusidová Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Grapefruitová šťáva Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem velkého množství grapefruitové šťávy (přes 1 litr denně) a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice simvastatinové kyselině. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a dávky simvastatinu večer vedl rovněž k 1,9násobnému zvýšení. Proto není vhodné při užívání simvastatinu pít grapefruitovou šťávu. Kolchicin Při současném podání kolchicinu a simvastatinu u pacientů s renální insuficiencí byl hlášen výskyt myopatie a rhabdomyolýzy. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacientů užívajících tuto kombinaci. Rifampicin Vzhledem k tomu, že rifampicin je silný induktor CYP3A4, může u pacientů užívajících rifampicin dlouhodobě (např. při léčbě tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) simvastatinové kyseliny snížena o 93% při současném podávání rifampicinu. Účinek simvastatinu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se nepředpokládá, že by ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4. Perorální antikoagulancia Účinek simvastatinu na perorální antikoagulancia byl sledován ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s hypercholesterolemickými pacienty. Simvastatin v dávce 20-40 mg denně mírně zesílil účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 u zdravých dobrovolníků a z výchozí hodnoty 2,6 na 3 u hypercholesterolemických pacientů. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup

opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří neužívali antikoagulancia. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Užívání Simvacardu během těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Bezpečnost při podávání Simvacardu těhotným ženám nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Při analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž byl v prvním trimestru podáván simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy, byl však výskyt vrozených anomálií srovnatelný s běžnou populací. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií oproti běžnému výskytu. I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomků pacientek užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišil od výskytu v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit u plodu koncentrace mevalonátu, prekurzoru biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a za normálních okolností by vysazení hypolipidemik během těhotenství mělo mít jen malý dopad na dlouhodobé riziko související s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se Simvacard nesmí podávat těhotným ženám, dále ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu Simvacardem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se simvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že do mateřského mléka se vylučuje mnoho léčivých přípravků a vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků ženy užívající Simvacard nesmí kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Simvacard nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V postmarketingových sledováních však byly zaznamenány vzácné případy závratí vyvolaných simvastatinem. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba tento fakt vzít v úvahu. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucích účinky, zaznamenané během klinických studií nebo postmarketingových sledování, jsou zařazeny do kategorií na základě hodnocení četnosti jejich výskytu v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem-kontrolovaných studiích: studie HPS provedené na 20 536 pacientech a studie 4S, do které bylo zařazeno 4 444 pacientů (viz bod 5.1). Ve studii HPS byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky, myalgie a zvýšení sérových transamináz a CK. Ve studii 4S byly zjištěny všechny nežádoucí účinky uvedené níže. Pokud byla v těchto studiích incidence nežádoucích účinků po simvastatinu nižší než po placebu (nebo podobná) a byla zaznamenána spontánní hlášení podobných nežádoucích účinků s reálnou pravděpodobností kauzality, byly tyto nežádoucí účinky kategorizovány jako "vzácné".

Ve studii HPS (viz bod 5.1), do které bylo zařazeno 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg denně (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267), byl bezpečnostní profil u pacientů léčených simvastatinem a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu trvání studie 5 let podobný. Četnost vysazení kvůli nežádoucím účinkům byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu vs. 5,1% u pacientů užívajících placebo). Výskyt myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byl < 0,1%. Ke zvýšení transamináz (nad 3násobek normálních hodnot potvrzený opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu a 0,09% (n = 9) pacientů užívajících placebo. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny do následujících kategorií: velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie. Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: insomnie Není známo: deprese. Poruchy nervového systému Vzácné: bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie Velmi vzácné: poruchy paměti. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: selhání jater. Poruchy kůže a podkoží Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myopatie* (včetně myozitidy), rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), bolest svalů, svalové křeče * V klinické studii, byla myopatie hlášena často u pacientů léčených simvastatinem 80 mg denně ve srovnání s pacienty léčenými 20 mg denně (1,0% oproti 0,02%, v uvedeném pořadí). Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou. Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: erektilní dysfunkce. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: astenie.

Vzácně byl hlášen hypersenzitivní syndrom s některými z těchto příznaků: angioedém, "lupus-like" syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie, zvýšená sedimentace, artritida, artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dušnost a malátnost. Vyšetření: Vzácně: zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST, GMT) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení ALP; zvýšení sérových hladin CK (viz bod 4.4). V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

· Poruchy spánku, včetně nočních můr · Ztráta paměti · Sexuální dysfunkce · Diabetes mellitus: Frekvence závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových

faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšená hladina triglyceridů, hypertenze v anamnéze).

Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci), 10 až 17 let věku s heterozygotní familární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici žádné údaje. (viz body 4.2 a 4.4) 4.9 Předávkování Do současné doby bylo hlášeno jen málo případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Specifická léčba předávkování neexistuje. Při případném předávkování se provádí léčba symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01 Po perorálním podání je simvastatin, inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou aktivní formu beta-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3hydroxy-3methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát; konverze je časným a rychlost určujícím krokem v biosyntéze cholesterolu. Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se tvoří z lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-snižujícího účinku simvastatinu spočívá jak ve snižování hladin VLDL-cholesterolu, tak v indukci LDL receptoru vedoucí ke snížení tvorby a zvýšení katabolizmu LDL-cholesterolu. Během léčby simvastatinem dochází i k výraznému snížení apolipoproteinu B. Mimo to simvastatin zvyšuje

HDL-cholesterol a snižuje plazmatické hladiny triglyceridů. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu. Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již přítomná ICHS Ve studii Heart Protection Study (HPS) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidémií nebo bez hyperlipidémie, kteří měli v anamnéze ischemickou chorobou srdeční, jiné okluzivní arteriální onemocnění nebo diabetes mellitus. V této studii bylo 10 267 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 pacientů (33%) hladiny LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 pacientů (25%) mělo hladiny mezi 3,0 a 3,5 mmol/l (116 – 135 mg/dl) a u 8 680 pacientů (42%) byly hladiny vyšší než 3,5 mmol/l (135 mg/dl). Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den významně snížila oproti placebu riziko celkové mortality (1328 [12,9%] pacientů léčených simvastatinem vs. 1507 [14,7%] pacientů na placebu; p=0,0003) díky 18% poklesu koronární mortality (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutní snížení rizika bylo 1,2%). Pokles úmrtí na jiné než vaskulární onemocnění nebyl statisticky signifikatní. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (jako souhrnného hodnoceného parametru zahrnujícího nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27% (p<0,0001). Léčba simvastatinem vedla ke snížení nutnosti provedení koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30% (p<0,0001) a revaskularizačních výkonů na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16% (p=0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod (CMP) o 25% (p<0,0001); to je přisuzováno 30% snížení ischemických CMP (p<0,0001). Ve skupině pacientů s diabetem simvastatin také snížil riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21% (p=0,0293). Relativní snížení četnosti příhod bylo srovnatelné ve všech hodnocených podskupinách pacientů včetně skupiny pacientů bez koronárního onemocnění, kteří měli cerebrovaskulární nebo periferní arteriální onemocnění, mužů i žen, pacientů ve věku do 70 let nebo starších při vstupu do studie, pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze a především pacientů s LDL-cholesterolem nižším než 3,0 mmol/l při zařazení do studie. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u 4 444 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli výchozí hodnotu celkového cholesterolu 5,5-8,0 mmol/l (212 – 309 mg/dl). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a simvastatinem v dávce 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika = 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42% (absolutní snížení rizika = 3,5%). Léčba simvastatinem vedla ke snížení rizika závažných koronárních příhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34%. Simvastatin také významně snížil riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda, transitorní ischemická ataka) o 28%. Mezi skupinami pacientů nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě. Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg/den, 20 mg/den, 40 mg/den a 80 mg/den bylo zaznamenáno průměrné snížení LDL-cholesterolu o 30% při podávání dávky 10 mg/den, o 38% po dávce 20 mg/den, o 41% po dávce 40 mg/den a o 47% po dávce 80 mg/den. Ve studiích provedených na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin v denní dávce 40 mg nebo 80 mg, byla střední hodnota snížení triglyceridů 28% při dávce 40 mg/den a 33% při dávce 80 mg/den (2% u placeba); průměrné zvýšení HDL-cholesterolu bylo 13% po dávce 40 mg/den a 16% po dávce 80 mg/den (3% u placeba). Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku) Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo. Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem. Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy. Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; hydrolýza v lidské plazmě je velmi pomalá. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici. Absorpce U člověka se simvastatin velmi dobře absorbuje a podléhá významnému first-pass efektu v játrech. Extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémové cirkulaci po perorálním podání simvastatinu je nižší než 5% dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivních inhibitorů

je dosažena přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci simvastatinu. Farmakokinetické studie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách potvrdily, že nedochází ke kumulaci simvastatinu po aplikaci více dávek. Distribuce Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na plazmatické bílkoviny je > 95%. Eliminace Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu, které se nacházejí v lidské plazmě, jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. U člověka bylo po perorálním podání dávky radioaktivně značeného simvastatinu zjištěno 13% radioaktivity v moči a 60% ve stolici během 96 hodin. Množství, které se objevilo ve stolici, představuje absorbovaný přípravek vyloučený žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu beta-hydroxykyseliny byl průměrný biologický poločas 1,9 hodiny. Pouze 0,3% (průměrně) i.v. dávky bylo vyloučeno močí v aktivní formě. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádná jiná rizika pro člověka než ta, která mohou být způsobená farmakologickým účinkem léčivé látky. V maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka simvastatin nevyvolal malformace plodu a neměl žádný negativní vliv na fertilitu, reprodukční funkce nebo neonatální vývoj. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Simvacard 10, 20, 40: Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza, laktóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, butylhydroxyanisol, magnesium-stearát, mastek Potahová vrstva: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Při teplotě do 25°C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: Simvacard 10: 28 potahovaných tablet Simvacard 20, 40: 28 a 84 potahovaných tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k.s., Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Simvacard 10: 31/516/00-C Simvacard 20: 31/517/00-C Simvacard 40: 31/518/00-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.10.2000 / 6.6.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.6.2012

OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SIMVACARD 10 potahované tablety Simvastatinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Simvastatinum 10 mg v 1 potahované tabletě 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K perorálnímu podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25oC v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí! 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.: 31/516/00-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU SIMVACARD 10 (jen na vnějším obalu)

MINIMÁLNÍ

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

BLISTRECH

NEBO

STRIPECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SIMVACARD 10 potahované tablety Simvastatinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

JINÉ