Strana 1 z 9

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls162614/2012

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Sativex oromucosal spray

Orální sprej

100 mikrolitrů spreje obsahuje 2,7 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum a

2,5 mg cannabidiolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři , nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci..

Co naleznete v této příbalové informaci:1. Co je Sativex oromucosal spray a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Sativex oromucosal spray užívat3. Jak se Sativex oromucosal spray užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Sativex oromucosal spray uchovávat6. Obsah balení a další informace11.

Co je Sativex oromucosal spray a k čemu se používá

Co je přípravek Sativex oromucosal spray Sativex oromucosal spray je ústní sprej, který obsahuje extrakty (výtažky) z konopí setého zvané kanabinoidy.

K čemu se Sativex oromucosal spray používáSativex oromucosal spray se používá ke zlepšení příznaků spojených se svalovou ztuhlostí, rovněž nazývanou spasticita, při roztroušené skleróze (RS). Spasticita znamená, že dochází ke zvýšení ‚svalového napětí’, což způsobuje, že se svaly zdají ztuhlejší a tužší. Jinými slovy svaly při pohybu kladou větší odpor, než je obvyklé.Sativex oromucosal spray se používá, když jiné přípravky k uvolnění svalové ztuhlosti nepomohly.

Čtyřtýdenní zkušební léčba přípravkem Sativex oromucosal spray Léčbu přípravkem Sativex oromucosal spray může zahájit pouze odborný lékař. Tento lékař také občas posoudí Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda můžete v užívání přípravku pokračovat.

Než začnete Sativex oromucosal spray užívat, odborný lékař provede důkladné vyšetření ke zhodnocení spasticity a posoudí Vaši odpověď na předchozí léčbu.

Strana 2 z 9

 Poté zahájíte čtyřtýdenní zkušební léčbu přípravkem Sativex oromucosal spray ,

po které odborný lékař provede další vyšetření, aby zjistil, zda Vám Sativex oromucosal spray pomáhá.



V léčbě přípravkem Sativex oromucosal spray budete pokračovat pouze pokud sepo těchto 4 týdnech příznaky spojené se spasticitou výrazně zlepší.

Čtyřtýdenní2. Before you use 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Sativex oromucosal spray

užívat

Neužívejte přípravek Sativex oromucosal spray:

Jestliže jste alergický/á na výtažky z konopí setého nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (jejich seznam je uveden v bodě 6).



Jestliže máte, nebo kdokoli v přímém příbuzenském poměru k Vám má, duševní problémy jako je schizofrenie, psychóza či jiná závažná psychiatrická porucha. Toto se netýká deprese způsobené roztroušenou sklerózou.



Jestliže kojíte.

Neužívejte tento přípravek, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedených bodů. Jestliže si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře či lékárníka dříve, než začnete Sativex oromucosal spray užívat.

Upozornění a opatřeníPřed použitím přípravku Satives oromucosal spray se poraďte se svým lékařem či lékárníkem: Jestliže jste těhotná či těhotenství plánujete. Bez ohledu na to, zda jste muž nebo

žena, musíte při užívání tohoto léku používat spolehlivou metodu antikoncepce (viz rovněž „Těhotenství, kojení, antikoncepce“ níže).



Jestliže jste mladší 18 let.

 Jestliže trpíte epilepsií či často se opakujícími záchvaty (křečemi). Jestliže trpíte chorobou jater či ledvin. Jestliže trpíte závažnou srdeční chorobou, jako je angina pectoris, prodělaný

srdeční infarkt, špatně kontrolovaný vysoký krevní tlak nebo potížemi s tepovou frekvencí nebo srdeční akcí.

 Jestliže jste starší osoba, zejména pokud máte potíže při každodenních činnostech,

jako je příprava teplého jídla a nápojů.



Jestliže jste v minulosti užíval(a) drogy či jakékoli návykové látky.

Pokud se Vás týká kterýkoli z uvedených bodů (či pokud si nejste jistý/á), poraďte se se svým lékařem či lékárníkem dříve, než začnete Sativex oromucosal spray užívat.

Další léčivé přípravky a přípravek Sativex oromusosal sprayInformujte svého lékaře či lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Sativex oromucosal spray totiž může ovlivnit účinek jiných léčivých přípravků. Rovněž jiné léčivé přípravky mohou ovlivnit působení přípravku Sativex oromucosal spray.

Zejména byste měl(a)svému lékaři či lékárníkovi sdělit, zda užíváte některý z následujících léků:

Strana 3 z 9

 Léky ke snížení úzkosti (sedativa) nebo k navození lepšího spánku (hypnotika).

Tyto léky mohou zvyšovat nežádoucí účinky Sativexu a mohou zvyšovat riziko pádů a jiných úrazů.



Léky určené k uvolnění svalů, jako je baklofen nebo diazepam. Užívání přípravku Sativex oromucosal spray v kombinaci s těmito léky může zvyšovat riziko pádu.

Pokud se Vás týká kterýkoli z uvedených bodů (či pokud si nejste jistý/á), poraďte se se svým lékařem či lékárníkem dříve, než začnete Sativex oromucosal spray užívat.Pokud navštívíte jiného lékaře či budete hospitalizován(a), informujte zdravotnický personál o všech lécích, které užíváte.

Sativex oromucosal spray s jídlem, pitím a alkoholem

Obecně byste se měl(a) užívání alkoholických nápojů při užívání Sativexu vyvarovat, zvláště na začátku léčby a při změně dávky. Pokud pijete alkohol při užívání přípravku Sativex oromucosal spray, pamatujte, že žívání přípravku Sativex oromucosal spray v kombinaci s alkoholem může zvýšit jejich účinky(například ztráta rovnováhy nebo schopnosti rychle reagovat).



Sativex oromucosal spray lze užívat s jídlem i bez jídla (ale podívejte se na bod 3 „Jak se Sativex užívá“).

Těhotenství, kojení, antikoncepce (muži i ženy)

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Neužívejte Sativex oromucosal spray během těhotenství, pokud Vám to nedoporučil lékař.



Bez ohledu na to, zda jste muž či žena, je nezbytné, abyste v době užívání tohoto léku používal(a)spolehlivou metodu antikoncepce. V tom pokračujte ještě nejméně 3 měsíce po skončení léčby.

 Neužívejte Sativex, pokud kojíte.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, vždy se poraďte se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Když začnete poprvé užívat Sativex oromucosal spray, nesmíte řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje, a to až do doby, kdy jste dospěl(a) k ustálené denní dávce.

 Sativex oromucosal spray může způsobit pocity ospalosti či závratě, které mohou

narušit Vaši schopnost úsudku a vykonávání kvalifikovaných úkonů. Zřídka byly také zaznamenány případy krátkodobé ztráty vědomí.

 I když jste si již zvykl(a) na užívání přípravku Sativex oromucosal spray a dávky,

které užíváte, jsou ustálené, neměl(a) byste i přesto řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje, pokud po užití přípravku Sativex oromucosal spray pociťujete ospalost či závratě, jež by mohly zhoršit Vaši schopnost vykonávat tyto činnosti. Pokud si nejste jistý(á), neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Strana 4 z 9

Cesty do zahraničí a Sativex oromucosal spray

Ujistěte se, že je legální vzít tento lék s sebou do zemí, kam cestujete, i do zemí, jimiž projíždíte. Sativex oromucosal spray je na seznamu kontrolovaných léčiv a jeho právní postavení se v různých zemích liší.



Řízení dopravních prostředků po užití přípravku Sativex oromucosal spray může být v některých zemích nelegální.

Sativex oromucosal spray obsahuje etanol a propylenglykol

Sativex oromucosal spray obsahuje 50 % v/v etanolu (alkohol), tj. až 40 mg v jedné dávce. Množství alkoholu v maximální denní dávce pro většinu osob (12 střiků) se rovná přibližně dvěma čajovým lžičkám (10 ml) piva a přibližně jedné čajové lžičce (5 ml) vína. Tento přípravek může být škodlivý pro osoby trpící alkoholismem.



Sativex obsahuje propylenglykol, který může způsobovat podráždění.

3.

Jak se Sativex oromucosal spray užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně tak, jak je popsáno v této příbalové informaci, nebo podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem či lékárníkem. Používejte Sativex oromucosal spray výhradně do úst – aplikujte sprej na vnitřní stranu tváře nebo pod jazyk.



Sativex můžete užívat s jídlem i bez jídla. Užívání Sativexu s jídlem však

může ovlivnit množství, které se vstřebá do těla. Pokud to je možné, pokuste se užívat Sativex pokaždé ve stejném vztahu k jídlu, abyste pokaždé docílil(a) stejného účinku.

Otevření nádobky se sprejem a příprava pro použití1. Vyjměte nádobku se sprejem z chladničky (viz bod 5 – Důležité informace o uchovávání přípravku Sativex oromucosal spray).2. Na štítek vložený v krabičce napište datum, kdy byla nádobka se sprejem otevřena. Štítek nalepte na nádobku se sprejem, abyste si mohl(a) datum kontrolovat. Nepoužívejte sprej, pokud od doby jeho otevření uplynuly více než 4 týdny (28 dní)(sprej o objemu 5,5 ml) nebo 6 týdnů (42 dní) (sprej o objemu 10 ml). (Na trhu nemusí být všechny velikosti balení).3. Nádobku se sprejem před použitím opatrně protřepejte.4. Sejměte ochranný uzávěr.5. Uchopte nádobku se sprejem mezi palec a prostředník. Ukazovák položte na trysku.6. Držte nádobku ve svislé poloze a stříkněte dvakrát či třikrát do kapesníku, dokud se neobjeví jemná sprška tekutiny. Tyto střiky nasají léčivý přípravek do pumpičky a zajistí její správnou funkci.7. Nádobka se sprejem je nyní připravena k použití. Až do otevření nové nádobky už nebudete muset provádět nasávací střiky.

Strana 5 z 9

Jak sprej používat1. Uchopte nádobku se sprejem mezi palec a prostředník. Ukazovák položte na trysku.2. Držte nádobku ve svislé poloze a zamiřte do úst. Trysku nasměrujte pod jazyk nebo na vnitřní stranu tváře. Při každém použití zvolte pro střik jinou oblast v ústech.Předejdete tak vzniku nepříjemného pocitu na jednom místě.3. Pevně stlačte trysku. Při každém použití stlačte trysku pouze jednou, dokonce i když máte pocit, že množství spreje bylo malé.4. Uzavřete nádobku ochranným uzávěrem.

Pokud sprej náhodou vnikne do očí, vypláchněte je co nejrychleji vodou. Sprej nevdechujte.

Nepoužívejte sprej v blízkosti dětí nebo zvířat.

 Nepoužívejte sprej v blízkosti otevřeného ohně nebo tepelných zdrojů.

Jak zjistit, kolik spreje užívatPočet střiků, které každý den potřebujete, je individuální. Každý člověk potřebuje jiný počet střiků, aby bylo dosaženo co největší úlevy od svalové ztuhlosti při co nejmenším možném množství nežádoucích účinků.

 Když zahajujete užívání přípravku Sativex oromucosal spray, je třeba, abyste se

řídil(a) rozpisem dní a časů podle přiložené tabulky, dokud nezjistíte, kolik střiků je pro Vás nejvhodnějších.

 Jakmile zjistíte, jaký počet je pro Vás nejvhodnější, přestaňte množství střiků

zvyšovat. To může trvat pouze několik dní nebo až 2 týdny. Snažte se užívat tento počet střiků každý den. Poté můžete aplikaci spreje rozložit rovnoměrně do celého dne.

Strana 6 z 9

 Při každém použití aplikujte pouze jeden střik. Mezi střiky vždy ponechejte

alespoň 15minutový interval.



V prvních dvou dnech užívání přípravku Sativex oromucosal spray se nepřepínejte, dokud nezjistíte, jaké účinky na Vás Sativex oromucosal spray má.



Pokud začnete pociťovat nežádoucí účinky (obvykle závratě), užívejte o jeden střik denně méně, dokud nedosáhnete co největší úlevy od příznaků s co nejmenšími nežádoucími účinky.



Když zjistíte, jaký počet střiků je pro Vás nejlepší, snažte se jej každý den dodržovat. Poté můžete aplikaci spreje rozložit rovnoměrně do celého dne tak, jak Vám to vyhovuje. Stále dodržujte alespoň patnáctiminutové intervaly mezi jednotlivými střiky.

Počet střiků

Den

Ráno(mezi probuzením a 12. hodinou)

Večer(mezi 16. hodinou a časem uléhání ke spánku )

Celkový počet střiků každý den

1. den

0

1

1

2. den

0

1

1

3. den

0

2

2

4. den

0

2

2

5. den

1

2

3

6. den

1

3

4

7. den

1

4

5

8. den

2

4

6

9. den

2

5

7

10. den

3

5

8

11. den

3

6

9

12. den

4

6

10

13. den

4

7

11

14. den

5

7

12

Pokud po 10. dni potřebujete větší úlevu od svalové ztuhlosti, přidávejte jeden střik každý den buď ráno nebo večer. Například 11. dne byste užil(a) devět střiků, 12. dne pak deset střiků.Neměl(a) byste užívat více než 12 střiků v jednom dni, pokud Vám tak neřekl lékař.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Sativex oromucosal spray, než jste měl(a)Pokud nedopatřením užijete více tohoto léku než obvykle, můžete vidět a slyšet věci, jež nejsou skutečné (halucinace), pociťovat závratě, ospalost nebo zmatenost, pociťovat změny tepové frekvence.Pokud užijete více přípravku Sativex oromucosal spray, než jste měl(a), sdělte to, prosím, svému lékaři či lékárníkovi.

Strana 7 z 9

Jestliže jste zapomněl(a) užít Sativex oromucosal spray

Pokud zapomenete užít dávku v obvyklou dobu, aplikujte sprej ihned, jakmile si vzpomenete, nebo když cítíte, že dávku potřebujete.



Neaplikujte dva střiky najednou, abyste nahradil(a) vynechaný střik.

Jak zjistit, že nádobka se sprejem je téměř prázdnáPo 3 nasávacích střicích obsahuje nádobka se sprejem až 48 (sprej o objemu 5,5 ml) nebo 90 (sprej o objemu 10 ml) odměřených střiků. Když se nádobka vyprazdňuje, zvuk vydávaný při střiku se může změnit, stejně jako se může změnit pocit ze střiku v ústech. To je znamení, že nádobka je téměř prázdná. Když k tomu dojde, měl(a) bysteotevřít nádobku novou.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Jestliže jste přestal(a) užívat SativexPokud jste se z jakéhokoli důvodu rozhodl(a) přestat užívat Sativex oromucosal spray, měl(a) byste to sdělit svému lékaři či lékárníkovi. Pokud náhle přestanete užívat tento lék, může to na krátkou dobu ovlivnit Váš spánek, chuť k jídlu či Vaše pocity. Svalová ztuhlost se po ukončení užívání přípravku Sativex oromucosal spray obvykle postupně vrací.Máte-li jakékoli další otázky týkající se tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i Sativex oromucosal spray nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytovat u každého. Je mnohem pravděpodobnější, že se tyto účinky projeví na začátku léčby. Ve většině případů jsou nežádoucí účinky mírné a obvykle odezní během několika dní. Pokud pocítíte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, omezte počet střiků

nebo přestaňte Sativex oromucosal spray užívat, dokud se nebudete opět cítit normálně.

 Až začnete užívat léčivý přípravek znovu, vraťte se k počtu střiků, při kterém jste

nepociťoval(a) tyto nežádoucí účinky.

Velmi časté (projevující se u více než 1 z 10 osob)

Pocity závratě nebo únava.

Časté (projevující se u méně než 1 z 10 osob)

Pocity deprese či zmatenosti.

 Pocity předrážděnosti či ztráty kontaktu s realitou. Potíže s pamětí nebo koncentrací. Pocity ospalosti či závratě. Rozmazané vidění. Potíže s řečí. Konzumace většího či menšího množství jídla než je obvyklé. Změny chuti či sucho v ústech. Zácpa či průjem. Nevolnost či zvracení. Potíže s ústy, včetně pálení, bolesti nebo vředů v ústech.

Strana 8 z 9

 Nedostatek energie, pocity slabosti nebo celkové nevole.

Pocity nenormálnosti nebo opilosti.



Ztráta rovnováhy nebo pády.

Méně časté (projevující se u méně než 1 ze 100 osob)

Vidění a slyšení věcí, jež nejsou skutečné (halucinace).



Uvěření myšlenkám, jež nejsou pravdivé.



Pocity, že ostatní lidé jsou proti Vám.



Sebevražedné myšlenky.



Mdloby.



Změny pulsu, tepové frekvence či krevního tlaku.



Bolesti v krku či podráždění krku.



Bolesti břicha.



Změna barvy úst či zubů.



Podráždění v místě vstřiku přípravku Sativex oromucosal spray.



Zarudlá a oteklá ústa nebo loupající se sliznice v ústech. Nestříkejte sprej na tato místa.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak Sativex oromucosal spray uchovávat



Uchovávejte tento přípravek mimo dosah a dohled dětí.



Neužívejte tento přípravek y po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu přípravku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

 Uchovávejte neotevřené nádobky přípravku Sativex oromucosal spray ve svislé

poloze v původním obalu v chladničce (2°C až 8°C). Pokud není Sativex oromucosal spray uchováván v chladničce, stává se nestálým a pravděpodobně nebude účinkovat.



Uchovávejte otevřené nádobky přípravku Sativex oromucosal spray ve svislé poloze při teplotě do 25°C.

 Neužívejte Sativex oromucosal spray, pokud od jeho otevření uplynulo více než

28 (sprej o objemu 5,5 ml) nebo 42 dní (sprej o objemu 10 ml). (Na trhu nemusí být všechny velikosti balení).

 Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu.

Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. urther information6.

Obsah balení a další informace

Co Sativex oromucosal spray obsahujeJeden mililitr obsahuje:38-44 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum, extrahováno tekutým oxidem uhličitým35-42 g Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 25 mg cannabidiolum,extrahováno tekutým oxidem uhličitým.

Strana 9 z 9

Sto mikrolitrů spreje obsahuje 2,7 mg THC a 2,5 mg CBD.

Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou ethanol, propylenglykol a silice máty peprné.

Jak Sativex oromucosal spray vypadá a co obsahuje toto baleníSativex oromucosal spray je dodáván jako žlutohnědá tekutina ve skleněných nádobkách o objemu 5,5 ml nebo 10 ml s pumpičkou. Pumpička je chráněna uzávěrem z plastické hmoty.V nádobce o objemu 5,5 ml je až 48 odměřených střiků (po 3 nasávacích střicích), v nádobce o objemu 10 ml až 90 odměřených střiků (po 3 nasávacích střicích).

Sativex oromucosal spray je dodáván v balení po 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 nebo 12 nádobkách v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceGW Pharma Limited, Salisbury, Wiltshire, Velká Británie, SP4 0JQ

Cesty do zahraničí, pokud užíváte Sativex oromucosal sprayUjistěte se, že je legální vzít s sebou tento lék do zemí, kam cestujete, i do zemí, jimiž projíždíte. Sativex oromucosal spray je na seznamu kontrolovaných léčiv a jeho právní postavení se v různých zemích liší.Řízení dopravních prostředků po užití přípravku Sativex oromucosal spray může být v některých zemích nelegální.

Tato příbalová informace byla naposledny revidována: 7.9.2012

Strana 1 z 12

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls162614/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sativex oromucosal sprayOrální sprej

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr obsahuje:38-44 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum, extrahováno tekutým oxidem uhličitým35-42 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá

25 mg

cannabidiolum,extrahováno tekutým oxidem uhličitým.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

100 mikrolitrů spreje obsahuje:2,7 mg delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) a 2,5 mg kanabidiolu (CBD).100 mikrolitrů spreje také obsahuje až 0,04 g alkoholu.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Orální sprej.Žlutohnědý roztok v rozprašovači.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Sativex oromucosal spray je indikován jako léčba ke zlepšení symptomů u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), kteří nedostatečně reagovali na jinou léčbu spasticity, a u kterých bylo v průběhu počáteční zkušební léčby prokázáno klinicky významné zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou.

4.2

Dávkování a způsob podání

Sativex oromucosal spray je určen pouze k orálnímu podání.

Sativex je indikován k použití jako přídatná léčba k běžné léčbě spasticity.

Léčba musí být zahájena a kontrolována lékařem s odbornou specializací v léčbě těchto pacientů.

Dospělí:Nádobku se sprejem je třeba před použitím protřepat a sprej je třeba směřovat na různá místa ústní sliznice; místa aplikace se mají měnit při každém užití tohoto přípravku.Pacienty je třeba poučit, že dosažení optimální dávky může trvat až dva týdny, a že se během této doby mohou objevit nežádoucí účinky, z nichž nejčastější jsou závratě. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a odezní během několika dní. Lékař by přesto měl zvážit udržení současné dávky, snížení dávky či alespoň dočasné přerušení léčby v závislosti na závažnosti a intenzitě potíží.Aby se minimalizovala variabilita biologické dostupnosti u každého jednotlivého pacienta, je třeba podávání Sativexu standardizovat v souvislosti s příjmem potravy, jak nejlépe je to možné (viz bod

Strana 2 z 12

4.5). Kromě toho může nasazení či vysazení souběžných léčivých přípravků vyžadovat novou titraci dávky (viz bod 4.5).

Titrační období:K dosažení optimální dávky je potřebné období titrace. Počet a načasování střiků se bude u jednotlivých pacientů lišit.Počet střiků se má každý den zvyšovat podle vzorce v níže uvedené tabulce. Odpolední/večerní dávka se má aplikovat kdykoli mezi 16. hodinou a dobou, kdy jde pacient spát. Pokud se podávají ranní dávky, mají se aplikovat kdykoli mezi probuzením a polednem. Pacient může postupně dávkyzvyšovat o jeden střik denně a to až k maximálnímu počtu 12 střiků za den, dokud nedojde k dosaženíoptimální úlevy od symptomů. Mezi střiky je nutné dodržovat alespoň 15minutové intervaly.

Den

Počet

střiků

ráno

Počet

střiků

večer

(Celkový počet

střiků

za den)

1

0

1

1

2

0

1

1

3

0

2

2

4

0

2

2

5

1

2

3

6

1

3

4

7

1

4

5

8

2

4

6

9

2

5

7

10

3

5

8

11

3

6

9

12

4

6

10

13

4

7

11

14

5

7

12

Udržovací období:Po uplynutí titračního období se pacientům doporučuje dodržovat optimální dosaženou dávku. Při klinických hodnocení pacientů s roztroušenou sklerózou byla střední dávka osm střiků za den. Jakmile dojde k dosažení optimální dávky, mohou si pacienti rozložit jednotlivé dávky během dne podle své individuální odpovědi a snášenlivosti. Opakované zahájení titrace se zvýšením či snížením dávek může být vhodné, pokud dojde k jakýmkoli změnám závažnosti stavu pacienta, změnám souběžně podávaných léků či pokud se rozvinou obtěžující nežádoucí účinky. Dávky vyšší než 12 střiků za den se nedoporučují Přezkoumání lékařemPřed zahájením léčby je třeba provést důkladné posouzení závažnosti symptomů souvisejících se spasticitou a reakce na standardní léčbu spasticity. Sativex je indikován pouze u pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou, kteří nedostatečně reagovali na jinou léčbu spasticity. Odpověď pacienta na Sativex oromucosal spray by měla být znovu zhodnocena po čtyřech týdnech léčby. Pokud během této úvodní zkušební léčby nedojde ke klinicky významnému zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou, léčba by měla být zastavena. Toto zlepšení bylo v klinických hodnoceních definováno jako alespoň 20% zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou na pacientem uváděné hodnotící číselné škále od 0 do 10 (viz bod 5.1). Přínos dlouhodobé léčby je třeba pravidelně opakovaně hodnotit.

Strana 3 z 12

DětiSativex oromucosal spray se nedoporučuje k užití u dětí ani dospívajících mladších 18 let z důvodunedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti.

Starší osobyU starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie, do klinických hodnocení však byli zahrnuti pacienti do 90 let. Protože jsou však starší pacienti náchylnější k rozvoji určitých nežádoucíchúčinků na CNS, je třeba s ohledem na osobní bezpečnost (např. příprava teplého jídla a nápojů)postupovat s opatrností.

Pacienti s významnou poruchou funkce jater nebo ledvin

U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nejsou k dispozici žádné studie. U této skupiny pacientů však mohou být účinky přípravku Sativex zesílené nebo prodloužené. U této populace pacientů se doporučuje časté klinické hodnocení lékařem (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Sativex oromucosal spray je kontraindikován u pacientů/pacientek



s přecitlivělostí na kanabinoidy nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku uvedených v bodě 6.1.



s anamnézou (osobní nebo rodinnou) schizofrenie nebo s podezřením na schizofrenii či jiné psychotické onemocnění; anamnézou těžké poruchy osobnosti či jiného závažnéhopsychiatrického onemocnění

s výjimkou deprese související s jejich základním

onemocněním.



které kojí (s ohledem na značné množství kanabinoidů, které se mohou objevit v mateřskémmléku, a na možné nežádoucí účinky na vývoj kojenců).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Často jsou hlášeny mírné nebo středně těžké závratě. Ty se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby.

Sativex oromucosal spray se nedoporučuje k užití u dětí či dospívajících mladších 18 let z důvodu nedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti.

Po aplikaci úvodních dávek byly pozorovány změny tepové frekvence a krevního tlaku, proto je nezbytná opatrnost při podání úvodní titrační dávky. Při užívání přípravku Sativex oromucosal spray byly zaznamenány případy mdlob. Užívání přípravku Sativex oromucosal sprayu se nedoporučuje pacientům s těžkým kardiovaskulárním onemocněním. Když však byl Sativex oromucosal spraypodáván zdravým dobrovolníkům v dávkách dosahujících až 18 střiků dvakrát denně, neobjevily se žádné klinicky významné změny délky QTc, PR ani QRS intervalu, tepové frekvence ani krevníhotlaku.

Dokud nebudou k dispozici další informace, je třeba při léčbě pacientů s anamnézou epilepsie či opakujících se záchvatů postupovat s opatrností.

V průběhu léčby přípravkem Sativex oromucosal spray byly pozorovány psychiatrické symptomy, jako je úzkost, iluze, změny nálady a paranoidní myšlenky. Tyto jsou pravděpodobně důsledkem přechodných účinků na CNS; jejich intenzita je obecně mírná až středně těžká a jsou dobře snášeny. Je pravděpodobné, že ustoupí po snížení či přerušení léčby přípravkem Sativex oromucosal spray.

Zaznamenány byly také dezorientace (či zmatení), halucinace a bludy či přechodné psychotické poruchy a v několika případech nelze vyloučit kauzální souvislost mezi podáváním přípravku Sativex oromucosal spray a sebevražednými myšlenkami. Za takových okolností by mělo být podávání

Strana 4 z 12

přípravku Sativex oromucosal spray okamžitě zastaveno a pacient by měl být sledován, dokud uvedené symptomy zcela neodezní.

U pacientů s významnou poruchou funkce jater nebo ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie.THC a CBD jsou metabolizovány v játrech a přibližně jedna třetina původních látek a jejichmetabolitů je vylučována močí (zbytek stolicí). Několik metabolitů THC může být psychoaktivních. Systémová expozice a účinky Sativexu jsou tedy závislé na renálních i jaterních funkcích a u pacientů s významnou poruchou funkce jater nebo ledvin může být účinek Sativexu zesílen nebo prodloužen. U této populace pacientů se doporučuje časté klinické hodnocení lékařem.

Sativex oromucosal spray obsahuje přibližně 50% v/v etanolu. Při každém stříknutí je v dávceobsaženo až 0,04 g etanolu. Malá sklenice vína (125 ml) s nominálním obsahem alkoholu 12% v/v by obsahovala přibližně 12 g etanolu. Většina pacientů reaguje pozitivně na dávky do 12 střiků za den včetně, které by obsahovaly méně než 0,5 g etanolu.

U pacientů, jejichž spasticita se snížila a jejichž svalová síla nedostačuje k udržení správné pozice těla nebo chůze, existuje zvýšené riziko pádu. Kromě zvýšeného rizika pádu mohou mít nežádoucí účinky přípravku Sativex oromucosal spray na CNS, zejména u starších pacientů, dopad na různé aspekty osobní bezpečnosti, například při přípravě jídla a teplých nápojů.

Přestože existuje teoretické riziko aditivních účinků při užívání spolu s přípravky na uvolnění svalstva, jako jsou baklofen a benzodiazepiny, projevující se zvýšením rizika pádu, během klinických hodnocení přípravku Sativex oromucosal spray toto nebylo zaznamenáno. Pacienty je však třeba na tuto možnost upozornit.

Přestože nebyl zaznamenán žádný účinek na fertilitu, nezávislý výzkum provedený se zvířatyprokázal, že kanabinoidy ovlivňují spermatogenezi. Pacientky ve fertilním věku a pacienti, kteří majípartnerky ve fertilním věku, by měli zajistit, aby po celou dobu léčby a tři měsíce po jejím ukončení používali spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

Pacienti, kteří v minulosti zneužívali návykové látky, mohou být náchylnější také ke zneužití přípravku Sativex oromucosal spray (viz bod 5.1).

Náhlé ukončení dlouhodobé léčby přípravkem Sativex oromucosal spray nevedlo ke konzistentnímuvzorci ani časovému profilu abstinenčních příznaků a pravděpodobné důsledky budou u některých pacientů omezeny na přechodné poruchy spánku, emoční poruchy a poruchy chuti. Při dlouhodobém užívání nebylo zaznamenáno zvyšování denních dávek a subjektem udávaná hladina ‘intoxikace’ byla nízká. Závislost na přípravku Sativex oromucosal spray je z těchto důvodů nepravděpodobná.

Byly zaznamenány také nežádoucí účinky, které by mohly být spojeny se způsobem podávání tohoto léku. Reakce spojené s místem aplikace zahrnovaly převážně mírné až středně silné pálení v době aplikace přípravku Sativex oromucosal spray. Časté reakce spojené s místem aplikace zahrnovaly bolest v místě aplikace, bolest a dyskomfort v dutině ústní, dysgeuzii, vředy v dutině ústní a glosodynii. Byly zaznamenány dva případy možné leukoplakie, ale ani jeden nebyl potvrzen histologicky; třetí případ neměl s přípravkem Sativex oromucosal spray souvislost. Z tohoto pohledu je pacientům, kteří pozorují dyskomfort nebo vředy v místě aplikace léku, doporučováno měnit místa aplikace v dutině ústní a neaplikovat sprej na bolavou či zanícenou sliznici. Při dlouhodobém podávání se rovněž doporučují pravidelné kontroly ústní sliznice. Pokud se objeví léze nebo přetrvávající bolestivost, podávání přípravku je třeba přerušit až do úplného odeznění potíží.

Pacienty je třeba poučit, že v případě cesty do zahraničí nemusí být legální vzít si tento lék s sebou do některých zemí. Pacienty je třeba vyzvat, aby si ověřili, zda je v příslušné zemi Sativex legální dříve, než s ním do zahraničí vycestují.

Těhotenství a kojení – viz bod 4.6.

Strana 5 z 12

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dvě hlavní složky přípravku Sativex oromucosal spray, delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD), jsou metabolizovány enzymatickým systémem cytochromu P450.

Inhibiční účinky přípravku Sativex oromucosal spray na systém cytochromu P450, pozorované in vitroa u zvířecích modelů, byly zaznamenány pouze při expozicích přípravku Sativex oromucosal spraypodstatně vyšších, než byly maximální expozice pozorované v klinických hodnoceních.

Ve studii in vitro provedené s THC a CBD (látky rostlinného původu) v poměru 1:1% (v/v) nebyla při dávkách až 1µmol (314 ng/ml) zaznamenána u lidských enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 žádná významná indukce enzymů cytochromu P450 v lidských hepatocytech.

Pokud se Sativex oromucosal spray podává s jídlem, střední hodnota Cmax THC byla 1,6násobně vyšší a AUC THC pak 2,8násobně vyšší ve srovnání s hodnotami nalačno. Odpovídající hodnoty pro CBDbyly 3,3 a 5,1násobně vyšší. Souběžná léčba inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedla ke zvýšeníhodnot Cmax a AUC uTHC (1,2 resp. 1,8násobek), a jeho primárního metabolitu (3 resp. 3,6násobek) i u CBD (2 resp. 2násobek). Proto pokud během léčby Sativexem dojde k zahájení nebo ukončení současné léčby inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), může být nutná nová titrace dávky (viz bod 4.2).

Po léčbě induktorem enzymu CYP3A4 rifampicinem bylo zaznamenáno snížení hodnot Cmax a AUC u THC (40% resp. 20% snížení), a jeho primárního metabolitu (85% resp. 87% snížení) a u CBD(50% resp. 60% snížení). Proto pokud během léčby Sativexem dojde k zahájení nebo ukončení současné léčby silnými induktory enzymů (např. rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná), může být nutná nová titrace dávky (viz bod 4.2).

Souběžná léčba inhibitorem enzymu CYP2C19 omeprazolem nevedla k žádné patrné změně v žádném z farmakokinetických parametrů.Na základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici p-glykoproteinu na úrovni střev pomocí CBD. Proto je třeba postupovat s opatrností při současné léčbě digoxinem a dalšími léky, které jsou substráty p-glykoproteinu.

Při užití hypnotik, sedativ a léků s potenciálními sedativními účinky je třeba postupovat opatrně, protože mohou mít přídavné sedativní a myorelaxační účinky.

Přestože nebyl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků u pacientů, kteří již užívali antispastické přípravky v kombinaci s přípravkem Sativex oromucosal spray, je potřeba opatrnosti při podávání přípravku Sativex oromucosal spray v kombinaci s takovými přípravky, neboť může dojít ke snížení svalového napětí a svalové síly, a tím zvýšení rizika pádu.

Sativex oromucosal spray může vzájemně reagovat s alkoholem a tím ovlivnit koordinaci, koncentracia schopnost rychle reagovat. Při užívání přípravku Sativex je třeba se vyvarovat konzumacialkoholických nápojů, zvláště na začátku léčby a při změnách dávky. Pacienty je třeba poučit, žepokud při léčbě Sativexem konzumují alkohol, jeho aditivní účinky na CNS mohou zvyšovat rizikopádu a dalších úrazů.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

K dipozici není dostatek údajů týkajících se účinků přípravku Sativex oromucosal spray na reprodukci u člověka. Proto mají muži i ženy ve fertilním věku během léčby a tři měsíce po jejím ukončení používat spolehlivou metodu antikoncepce.

Strana 6 z 12

TěhotenstvíSativex oromucosal spray by se neměl užívat během těhotenství, pokud se nepředpokládá, že potenciální rizika pro plod a/nebo embryo budou převážena přínosem léčby.

KojeníDostupné farmakodynamické/toxikologické údaje získané u zvířat ukazují, že se Sativex / metabolity vylučují do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3).Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Sativex je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

FertilitaVe studiích fertility u hlodavců se neprojevil vliv léčby přípravkem Sativex na samce či samice. U potomků matek léčených přípravkem Sativex se neprojevil vliv na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sativex oromucosal spray může způsobovat nežádoucí účinky, jako jsou závratě a somnolence, kterémohou zhoršit úsudek a vykonávání kvalifikovaných činností. Pacienti by neměli řídit, obsluhovat stroje ani se zapojovat do jakékoli riskantní činnosti, pokud se u nich objeví jakékoli významnénežádoucí účinky na CNS, jako jsou závratě či somnolence. Pacienti by si měli být vědomi, že Sativex oromucosal spray způsobil v několika případech ztrátu vědomí.

4.8

Nežádoucí účinky

Do klinického programu hodnotícího účinky přípravku Sativex oromucosal spray bylo doposud zapojeno více než 1 500 pacientů s RS v placebem kontrolovaných hodnoceních a dlouhodobýchotevřených studiích, během kterých někteří pacienti užívali až 48 střiků denně.

K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům v průběhu prvních čtyř týdnů expozice patřily závratě, které se objevovaly zejména v počátečním titračním období, a únava. Tyto nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně těžké a odezněly během několika dní, dokonce i když léčba pokračovala (viz bod 4.2). Při zachování doporučeného rozpisu dávek pro titrační období byl výskyt závratí a únavy v prvních čtyřech týdnech značně zredukován.

Údaje o četnosti nežádoucích účinků s pravděpodobnou vazbou na užívání přípravku Sativex oromucosal spray, získané z placebem kontrolovaných hodnocení u pacientů s RS a zaznamenanépodle tříd orgánových systémů, jsou uvedeny níže (některé z těchto nežádoucích účinků mohou být součástí základního onemocnění).

Třídy

orgánových

systémů

(podle

MedDRa)

Velmi

časté

 1/10

Časté 1/100 až  1/10

Méně

časté

 1/1000 až  1/100

Infekce a infestace

faryngitida

Poruchy metabolismu a výživy

anorexie (včetně snížené chuti k jídlu), zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

deprese,

dezorientace,

disociace, euforická nálada

halucinace (nespecifikované, sluchové,

zrakové),

iluze,

paranoia,

sebevražedné

myšlenky, bludy*

Poruchy

nervového

systému

závrať

amnézie, poruchy rovnováhy, poruchy pozornosti, dysartrie, dysgeuzie, letargie, poruchy paměti, somnolence

synkopa

Strana 7 z 12

* údaje získané v dlouhodobých otevřených studiích:

Byl hlášen ojedinělý případ ventrikulární bigeminie, i když v souvislosti s akutní alergií na ořechy.

Viz také body 4.4, 4.5 a 4.7.

4.9

Předávkování

S úmyslným předávkováním Sativexem u pacientů nejsou žádné zkušenosti. Přesto byly v důkladné studii hodnotící vliv přípravku Sativex oromucosal spray na QT interval u 257 subjektů při užívání 18 střiků během 20minutového období dvakrát denně pozorovány subjektivní a objektivní příznaky předávkování/otravy. Ty sestávaly z reakcí typu akutní intoxikace, které zahrnovaly závrať, halucinace, iluze, paranoiu, tachykardii či bradykardii s hypotenzí. U tří ze 41 subjektů, užívajících dávku 18 střiků dvakrát denně, se toto projevilo jako přechodná toxická psychóza, která odezněla po ukončení léčby. Dvacet dva subjektů, kterým byly tyto dávky, které mnohonásobně převyšovalydoporučenou dávku, podávány, úspěšně dokončilo toto 5denní období studie.

V případě předávkování by léčba měla být symptomatická a podpůrná.

5.1

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretikaATC kód: N02BG10

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila závazek předložit výsledky studií Sativexu u jedné či vice podskupin pediatrické populace se spasticitou. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.Mechanismus účinkuJako součást endokanabinoidního systému člověka (ECS) se kanabinoidní receptory CB1 a CB2vyskytují převážně na nervových zakončeních, kde hrají důležitou roli při retrográdní regulaci

Poruchy oka

rozmazané vidění

Poruchy

ucha

a

labyrintu

vertigo

Srdeční poruchy

palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

podráždění v krku

Gastrointestinální poruchy

zácpa, průjem, sucho v ústech,glosodynie, vředy v dutině ústní,

nauzea,

orální

dyskomfort, bolest v dutině ústní, zvracení

bolesti břicha (horní část), zbarvení

ústní

sliznice*,

poruchy

ústní

sliznice,

exfoliace

sliznice

dutiny

ústní*, stomatitida, zbarvení zubů

Celkové poruchy a reakce

v

místě

aplikace

únava

bolest v místě aplikace, astenie, abnormální pocity, pocity opilosti, pocit neklidu

podráždění v místě aplikace

Poranění,

otrava a

procedurálníkomplikace

pád

Strana 8 z 12

synaptických funkcí. THC účinkuje na receptorech CB1 i CB2 jako částečný agonista, imitující účinek endokanabinoidů, což může vést ke změnám účinku neurotransmiterů (například snížení účinkůexcitačních neurotransmiterů jako je glutamát).

U zvířecích modelů RS a spasticity bylo prokázáno, že agonisté receptorů CB zlepšují ztuhlost končetin a zlepšují motorické funkce. Těmto účinkům zabraňují antagonisté CB a u CB1 KO(knockout) myší byla zaznamenána těžší spasticita. U myšího modelu chronické relabujícíexperimentální autoimunitní encefalomyelitidy (CREAE) vedl Sativex ke snížení ztuhlosti zadních končetin v závislosti na dávce. Klinické zkušenosti

Účinky přípravku Sativex oromucosal spray byly hodnoceny při dávkách až 48 střiků za den v kontrolovaných klinických hodnoceních o délce až 19 týdnů u více než 1500 pacientů s RS. V pivotních studiích, jejichž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost přípravku Sativex oromucosal spray pro zlepšení symptomů u pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), byla primárním měřítkem účinnosti desetistupňová numerická škála(NRS, Numeric Rating Scale), na níž pacienti zaznamenávali průměrnou intenzitu symptomů souvisejících se spasticitou v průběhu uplynulých 24 hodin, kdy 0 představovala žádnou spasticitu a 10 nejhorší možnou spasticitu.

V prvním placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 hodnotícím 6týdenní období léčby bylo dosaženo statistické významnosti rozdílu oproti placebu, ale rozdíl 0,5 až 0,6 bodů na desetistupňové numerické škále NRS mezi jednotlivými skupinami léčby má sporný klinický význam. Z analýzy pacientů, kteří reagovali na léčbu, vyplynulo, že 40% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající Sativex oromucosal spray a 22% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající placebo reagovalo na léčbu, pokud jako kritérium použijeme více jak 30% snížení na škále NRS.

Druhá, čtrnáctitýdenní studie fáze 3 neprokázala významný léčebný účinek. Rozdíl oproti placebu byl na škále NRS 0,2 bodů.

Byl vysloven předpoklad, že klinicky významné účinky léčby mohly být u některých pacientův analýzách středních změn částečně překryty údaji od pacientů, kteří na léčbu nereagovali. V analýzách srovnávajících údaje ze škály NRS s celkovým vnímáním změn pacientem (PGI) bylo odhadnuto, že 19% NRS odpovědí reprezentovalo na škále PGI klinicky významné zlepšení a 28% odpovědí reprezentovalo na škále PGI odpověď ‘mnohem lepší’. Během post-hoc exploratorníchkombinovaných analýz dvou výše uvedených studií se ukázalo, že 4týdenní zkušební období a 20% práh NRS odpovědi naznačují výslednou odpověď definovanou jako 30% snížení.

Třetí hodnocení fáze 3 zahrnovalo formalizované 4týdenní zkušební léčebné období předcházející randomizaci. Cílem tohoto hodnocení bylo posoudit přínos pokračující léčby pro pacienty, u nichž byla na začátku léčby zaznamenána pozitivní odpověď. Každému z 572 pacientů s RS a refrakterní spasticitou byl po čtyři týdny aplikován Sativex oromucosal spray v jednoduše zaslepené studii. Po čtyřech týdnech aktivní léčby dosáhlo 273 pacientů snížení symptomů spasticity na škále NRS o nejméně 20%, z nichž 241 dosáhlo vstupních kritérií pro randomizaci, s průměrnou změnou od počátku léčby o -3,0 body na desetibodové škále NRS. Tito pacienti byli poté randomizováni, aby ve 12týdenní dvojitě zaslepené fázi buď pokračovali v užívání léčivé látky nebo byli převedeni na placebo; to ve výsledku znamenalo celkem 16 týdnů léčby.

V průběhu dvojitě zaslepené fáze zůstala NRS skóre u pacientů užívajících Sativex oromucosal spraystabilní (průměrná změna od randomizace byla na škále NRS -0,19), zatímco u pacientů, kteří přešli na placebo, se zvýšila (průměrná změna na škále NRS činila +0,64 a střední změna činila +0,29). Rozdíl* mezi oběma léčebnými skupinami byl 0,84 (95% CI – 1,29–0,40).*Rozdíl upraven pro střed, výchozí NRS a ambulantní stav

Strana 9 z 12

Z pacientů, kteří ve 4. týdnu dosáhli na škále NRS 20% snížení oproti screeningu a pokračovali ve studii a randomizované léčbě, dosáhlo 74% (Sativex oromucosal spray) a 51% (placebo) pacientů v 16. týdnu 30% snížení.

Výsledky 12týdenní randomizované fáze pro sekundární koncové parametry jsou uvedeny níže. U většiny sekundárních koncových parametrů byl prokázán podobný vzorec jako u NRS skóre, kdy si pacienti pokračující v užívání přípravku Sativex oromucosal spray udrželi zlepšení zaznamenané v úvodním 4týdenním léčebném období, zatímco stav pacientů, kteří přešli na užívání placeba, se zhoršil.

Modifikovaná Ashworthova škála

Sativex oromucosal spray -0,1 ; Placebo +1,8

pro spasticitu:

Korigovaný rozdíl -1,75 (95% CI -3,80, 0,30)

Frekvence výskytu křečí (za den)

Sativex oromucosal spray -0,05 ; Placebo +2,41Korigovaný rozdíl -2,53 (95% CI -4,27, -0,79)

Poruchy spánku v důsledku spasticity Sativex oromucosal spray -0,25 ; Placebo +0,59 ; (desetistupňová škála NRS)

Korigovaný rozdíl -0,88 (95% CI -1,25, -0,51)

Chůze na 10 metrů na čas

Sativex oromucosal spray -2,3; Placebo +2,0;

(sekundy)

Korigovaný rozdíl -3,34 (95% CI -6,96, 0,26)

Index hybnosti (ruce a nohy)

Mezi léčebnými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly.

Barthelové index

Poměr šancí (odds ratio) na zlepšení: 2,04

(Barthel Activities of Daily Living)

Celkové vnímání změn subjektem (OR=1,71), celkové vnímání změn pečovatelem (OR=2,40) a celkové vnímání změn lékařem (OR=1,96) prokázaly statisticky významnou superioritu přípravku Sativex oromucosal spray nad placebem.

Přínos pokračující léčby z dlouhodobého hlediska byl hodnocen v placebem kontrolované randomizované studii paralelních skupin zaměřené na zjištění abstinenčních příznaků u subjektůužívajících Sativex oromucosal spray dlouhodobě. Třicet šest pacientů, kteří před počátkem hodnocení užívali Sativex oromucosal spray v průměru 3,6 let, bylo randomizováno buď k pokračování v léčbě přípravkem Sativex oromucosal spray nebo k přechodu na placebo po dobu 28 dnů. Primárním koncovým parametrem byla doba do selhání léčby, definovaná jako období od prvního dne randomizované léčby do momentu 20% zvýšení na škále NRS nebo předčasného odstoupení zrandomizované léčby. Selhání léčby bylo zaznamenáno u 44% pacientů užívajících Sativex oromucosal spray a 94% pacientů užívajících placebo, s poměrem rizika 0,335 (95% CI 0,16, 0,69),.

Ve studii zaměřené na zjištění možností zneužití přípravku Sativex oromucosal spray se tento přípravek při dávce 4 střiků aplikovaných najednou nijak významně nelišil od placeba. Vyšší dávky přípravku Sativex oromucosal spray (8 do 16 střiků) aplikované najednou prokázaly možnosti zneužití srovnatelné s ekvivalentními dávkami syntetického THC dronabinolu. Ve studii zaměřené na zachycení změn intervalu QTc byla dávka přípravku Sativex oromucosal spray 4 střiky během 20 minut dvakrát denně dobře snášena, avšak výrazně supraterapeuticka dávka 18 střiků během 20 minut dvakrát denně vedla ke značnému zhoršení psychoaktivních i kognitivních funkcí.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo podání přípravku Sativex oromucosal spray (4 střiků) se THC i CBD absorbují poměrně rychle a v plazmě se objevují během 15 minut po jednotlivé orální aplikaci. U pacientů užívajících Sativex oromucosal spray bylo dosaženo střední hodnoty Cmax okolo 4 ng/ml přibližně 45 až 120 minut po

Strana 10 z 12

podání jednotlivé dávky 10,8 mg THC; obecně byla dávka dobře snášena bez větších příznaků významné psychoaktivity.

U farmakokinetických parametrů existuje mezi pacienty vysoký stupeň variability. Po podání jednotlivé dávky přípravku Sativex oromucosal spray (4 střiků) nalačno byla střední plasmatická hladina THC 57,3 % CV pro Cmax (rozmezí 0,97-9,34 ng/ml) a 58,5% CV pro AUC (rozmezí 4,2-30,84 h *ng/ml). Podobně % CV pro CBD bylo 64,1% (rozmezí 0,24-2,57 ng/ml) a 72,5% (rozmezí2,18-14,85 ng/ml) pro stejné parametry. Po devíti za sebou jdoucích dnech podávání byly % hodnoty CV u stejných parametrů 54,2% (rozmezí Cmax= 0,92-6,37) a 37,4% (AUC0-τ = 5,34-15,01 h*ng/ml) pro THC a 75,7% (rozmezí Cmax 0,34-3,39 ng/ml) a 46,6% (AUC0-τ = 2,40-13,19 h*ng/ml) pro CBD.

U farmakokinetických parametrů existuje značný stupeň variability mezi pacienty po jednotlivém i opakovaném podání. Z 12 subjektů, kterým byly podány 4 střiky přípravku Sativex oromucosal sprayjako jednotlivá dávka, došlo u osmi subjektů po devíti dnech opakovaných aplikací ke snížení hodnot Cmax, zatímco u tří subjektů došlo ke zvýšení (1 osoba odstoupila). U CBD bylo po opakovaném podání zaznamenáno sedm snížení hodnot Cmax, zatímco u čtyř pacientů došlo ke zvýšení.

Pokud je Sativex oromucosal spray aplikován orálně, hladina THC a dalších kanabinoidů v plazmě je nižší ve srovnání s hladinami dosaženými po inhalaci kanabinoidů v podobné dávce. Dávka 8 mg vaporizovaného extraktu THC, aplikovaná inhalací, vedla ke zvýšení střední plasmatické hodnoty Cmaxo více než 100 ng/ml během několika minut od podání, s významným psychoaktivním účinkem.

Tabulka uvádějící farmakokinetické parametry přípravku Sativex oromucosal spray, vaporizovaného extraktu THC a kouřeného konopí

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16: 276-82.

DistribuceProtože kanabinoidy jsou vysoce lipofilní, jsou rychle absorbovány a distribuovány do tělesného tuku. Výsledné koncentrace kanabinoidů v krvi po orální aplikaci přípravku Sativex oromucosal spray jsou nižší než při inhalaci totožné dávky THC, neboť absorpce je pomalejší a redistribuce do tukových tkání rychlá. Navíc část THC prochází jaterním metabolismem prvního průchodu a mění se na 11-OH-THC, primární metabolit THC; podobně se CBD mění na 7-OH-CBD. Vazba THC na proteiny je vysoká (~97%). THC a CBD se mohou po dobu až čtyř týdnů udržovat v tukových tkáních, z nichž sepozvolna uvolňují v subterapeutickém množství zpět do krevního oběhu, poté jsou metabolizovány a vyloučeny močí a stolicí.

MetabolizmusTHC a CBD jsou metabolizovány v játrech. Navíc část THC se v rámci metabolismu prvního průchodu mění na 11-OH-THC, primární metabolit THC, a podobně CBD se mění na 7-OH-CBD. Lidský jaterní isoenzym P450 2C9 katalyzuje tvorbu primárního metabolitu 11-OH-THC, který se dále metabolizuje v játrech na další sloučeniny včetně 11- nor-carboxy-

9-THC (THC-COOH),

nejpočetnějšího metabolitu v lidské plazmě a moči. Podskupina 3A cytochromu P450 katalyzuje tvorbu dalších hydroxylovaných, méně významných metabolitů. CBD je rozsáhle metabolizován a v moči bylo identifikováno více než 33 jeho metabolitů. Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace a oxidace na C-7, následovaná další hydroxylací v pentylové a propenylové skupině. Hlavním identifikovaným

Cmax THCng/ml

Tmax THCminuty

AUC

(0-t)

THC

ng/ml/min

Sativex oromucosal spray(uvolňující 21,6 mg THC)

5,40

60

1362

Inhalovaný

vaporizovaný

extrakt THC (uvolňující 8 mg THC)

118,6

17,0

5987,9

Kouřené konopí*(uvolňující 33,8 mg THC)

162,2

9,0

Údaje nejsou k dispozici

Strana 11 z 12

oxidovaným metabolitem je kyselina kanabidiolová (CBD-7) s hydroxyethylovým postranním řetězcem.

Pro informace o lékových interakcích a metabolizmu enzymovým systémem cytochromu P450 viz bod 4.5.

EliminacePři klinických studiích s přípravkem Sativex oromucosal spray bylo nekompartmentovoufarmakokinetickou analýzou prokázáno, že terminální eliminační poločas prvého řádu v plazmě je 1,94, 3,72 a 5,25 hodin pro THC a 5,28, 6,39 a 9,36 hodin pro CBD po aplikaci 2, 4 nebo 8 střiků.

Literatura uvádí, že eliminace perorálně podávaných kanabinoidů z plazmy je dvoufázová s počátečním poločasem přibližně čtyři hodiny a terminálními eliminačními poločasy pohybujícími seod 24 do 36 hodin či déle. Kanabinoidy jsou distribuovány po celém těle, jsou vysoce rozpustné v tucích a hromadí se v tukových tkáních. Uvolňování kanabinoidů z tukových tkání je příčinou delšího terminálního eliminačního poločasu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích byly pozorovány nežádoucí účinky pouze při expozicích takovému množství přípravku, které bylo považováno za dostatečně přesahující maximální úroveň expozice u člověka, což mělo jen nepatrný význam pro klinické využití.

Studie reprodukční toxicity provedené s extrakty THC a CBD obsaženými v přípravku Sativex oromucosal spray neprokázaly žádné nežádoucí účinky na plodnost samců ani samic ve smyslu počtu páření zvířat, počtu plodných samců a samic či ukazatelů páření nebo plodnosti. Bylo zaznamenánosnížení absolutní hmotnosti nadvarlat; dávka, při které nedochází k nežádoucím účinkům (‘no-effect’level), byla pro plodnost samců stanovena na 25 mg/kg/den (150 mg/m

2). Dávka, při které nedochází k

nežádoucím účinkům na časné embryonální a fetální, přežití, byla ve studiích s potkany stanovena přibližně na 1 mg/kg/den (6 mg/m

2), což je blízko hodnotě či méně, než je pravděpodobná maximální

úroveň dávek přípravku Sativex oromucosal spray pro člověka. Nic nenaznačovalo tomu, že by docházelo k jakékoli teratogenní aktivitě u potkanů nebo králíků při dávkách podstatně vyšších, než je pravděpodobná maximální dávka pro člověka. V pre- a postnatálních studiích s potkany však bylo zaznamenáno snížení počtu přeživších mláďat a oslabení pečovatelského chování při dávkách 2 a 4 mg/kg/den (respektive 12 a 24 mg/m

2). Údaje uváděné v literatuře ukazují na negativní účinek THC

a/nebo CBD na počet spermií a jejich motilitu.

Jak se očekávalo, ve studiích se zvířaty byla kvůli lipofilní povaze kanabinoidů zjištěna jejich vysoká hladina v mateřském mléku. Po opakovaném podání dávek se kanabinoidy v mateřském mléku koncentrují (40 až 60násobek hladin v plazmě). Dávky přesahující normální klinické dávky mohou ovlivnit tempo růstu kojených dětí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanolPropylenglykolSilice máty peprné

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, proto tento léčivý přípravek nesmí být míchán s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Strana 12 z 12

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření:

5,5 ml:

28 dní od data otevření

10 ml:

42 dní od data otevření

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 až 8°C).Po otevření nádobky a zahájení užívání není nutné přípravek uchovávat v chladničce, ale neměl by být uchováván při teplotě vyšší než 25°C.Uchovávejte ve svislé poloze.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Sprejová nádoba z hnědého skla typu I (10 ml nádoba je z hnědého skla potaženého plastem) opatřená dávkovací pumpou s polypropylenovou ponornou hadičkou a elastomerovým hrdlem, polyethylenový kryt.Dávkovací pumpička dávkuje sprej po 100 mikrolitrech na střik.

Velikost nádobky: 5,5 ml a 10 ml.Nádobka o objemu 5,5 ml umožňuje po nasátí aplikaci až 48 dávek (střiků) o 100 mikrolitrech.Nádobka o objemu 10 ml umožňuje po nasátí aplikaci až 90 dávek (střiků) o 100 mikrolitrech.

Balení obsahují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 nebo 12 skleněných nádobek se sprejem.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GW Pharma LtdPorton Down Science ParkSalisburyWiltshire SP4 0JQ, Velká Británie

Tel:

+44 (0)1980 557000

Fax:

+44 (0)1980 557111

e-mail: info@gwpharm.com

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/256/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.4.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.9.2012

Strana 1 z 3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 10 ML

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sativex oromucosal spray

Orální sprej

2,7 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum

2,5 mg cannabidiolum

2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden mililitr obsahuje:38-44 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinolum (THC), extrahováno tekutým oxidem uhličitým35-42 mg Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum, odpovídá 25 mg cannabidiolum (CBD),extrahováno tekutým oxidem uhličitým.

Každých 100 mikrolitrů spreje obsahuje 2,7 mg THC a 2,5 mg CBD.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje rovněž 50% v/v ethanolu, propylenglykol a silici máty peprné.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Orální sprej

1 nádobka se sprejem o objemu 10 ml

2 nádobky se sprejem o objemu 10 ml

3 nádobky se sprejem o objemu 10 ml

4 nádobky se sprejem o objemu 10 ml

5 nádobek se sprejem o objemu 10 ml

6 nádobek se sprejem o objemu 10 ml

10 nádobek se sprejem o objemu 10 ml

12 nádobek se sprejem o objemu 10 ml

Pro potřeby marketingu zvolte jednu možnost dle velikosti balení.

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Orální podání

Nádobku se sprejem před použitím mírně protřepejte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Strana 2 z 3

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ

BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tento přípravek je hořlavina. Po použití nádobku uzavřete.

Dbejte, aby sprej nevnikl do očí.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.

Uchovávejte ve svislé poloze.

Po otevření uchovávejte při teplotě do 25°C a spotřebujte do 42 dnů.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:GW Pharma Ltd.SalisburyWiltshire, SP4 0JQ, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/256/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Strana 3 z 3

15. NÁVOD K POUŽITÍ

[Nevyžaduje se]

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMUSativex