1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls35420/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Sarovex 75 mg

Potahované tablety

Clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je Sarovex 75 mg a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sarovex 75 mg užívat3. Jak se přípravek Sarovex 75 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Sarovex 75 mg uchovávat6. Další informace

1.

CO JE SAROVEX 75 MG A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Klopidogrel, léčivá látka přípravku Sarovex 75 mg, patří do skupiny léků zvaných protidestičkové léčivé přípravky. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

Sarovex 75 mg se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve zkornatělých tepnách (artériích). Proces vzniku krevních sraženin v tepnách se nazývá aterotrombóza a může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

Sarovex 75 mg Vám byl předepsán, aby napomohl zabránění vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, v případě že:- trpíte kornatěním tepen (které se rovněž nazývá ateroskleróza), a- jste prodělal/a srdeční infarkt, mozkovou mrtvici nebo máte ischemickou chorobu dolních končetin (onemocnění, při kterém jsou zúžené tepny v dolních končetinách) nebo- jste cítil/a silnou bolest na hrudi, nazývanou "nestabilní angina pectoris" nebo "infarktmyokardu" (srdeční infarkt), které se projevily jako bolest na hrudi. V rámci léčby tohotoonemocnění Vám možná byl do uzavřené nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), abyse obnovil plynulý tok krve. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinuacetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky,stejně jako k prevenci srážení krve).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SAROVEX 75 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Sarovex



pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel, nebo na některou z pomocných látek přípravku Sarovex 75 mg

2



pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku



pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti, poraďte se, než začnete přípravek Sarovex 75 mg užívat, se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sarovex 75 mg je zapotřebí

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat přípravek Sarovex 75 mg:Máte zvýšené riziko krvácení jako např.:



onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)



krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do tkání, orgánů nebo kloubů)



nedávné závažné zranění



nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)



plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech



pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice).



pokud užíváte nějaký další lék (viz Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky).



pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte přípravek Sarovex 75 mg:



Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).



Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu, jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanizmem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).



Váš lékař může nechat provést krevní testy.



Pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek, který není uveden v odstavci MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Přípravek Sarovex 75 mg není určen pro podávání dětem nebo dospívajícím.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyNěkteré další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Sarovex 75 mg a naopak.Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu s přípravkem Sarovex 75 mg se nedoporučuje.

Zvláště byste měli svého lékaře upozornit, pokud užíváte nesteroidní protizánětlivý léčivý přípravek obvykle používaný k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, nebo pokud užíváte heparin, nebo jakýkoli další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti, nebo pokud užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) kvůli žaludečním obtížím.

3

Pokud jste prodělali silnou bolest na hrudi (nestabilní angina, srdeční infarkt), může Vám býtSavorex 75 mg předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou vmnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užitíacetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit potíže, ale dlouhodobé užívání za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem.

Užívání přípravku Savorex 75 mg s jídlem a pitímPřípravek Sarovex 75 mg může být užíván s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení. Jestliže jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi ještě než začnete přípravek Sarovex 75 mg užívat. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Savorex 75 mg, ihned o tom informujte svého lékaře, protože užívání klopidogrelu se během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte přípravek Sarovex 75 mg, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení pravděpodobné, že přípravek Sarovex 75 mg ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Sarovex 75 mgPřípravek Sarovex 75 mg obsahuje laktózu a hydrogenovaný rostlinný olej.

Jestliže Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry (např. laktózu), obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Sarovex 75 mg obsahuje sunsetovou žluť jako součást potahu tablety. Tato látka může vyvolávat alergické reakce.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK SAROVEX 75 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Sarovex 75 mg přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékařVám může předepsat Sarovex 75 mg v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátkuléčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta přípravku Sarovex 75 mg denně podána perorálněspolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu.

Přípravek Sarovex 75 mg užívejte tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil/a více tablet přípravku Sarovex 75 mg, než jste měl/aVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Sarovex 75 mgV případě, že zapomenete užít jednu léčivou dávku přípravku Sarovex 75 mg a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, vezměte se ihned tabletu a další tabletu užijte v obvyklou dobu. V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

4

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Sarovex 75 mgNepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Sarovex 75 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:- horečka, známky infekce nebo nadměrná únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek- známky jaterního onemocnění jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí souviset s krvácením (které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží) a/nebo zmatenost (viz bod Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sarovex 75 mg je zapotřebí) - otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u přípravku Sarovex 75 mg je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči.U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Sarovex 75 mgPokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. To je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, poraněni při holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Sarovex 75 mg je zapotřebí).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Sarovex 75 mg jsou:

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážka, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): závratě.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná bolest břicha s bolestí v zádech nebo bez ní; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; poruchy chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5

5.

JAK PŘÍPRAVEK SAROVEX 75 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Sarovex 75 mg po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.

Tento přípravek nemá žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.Neužívejte Sarovex 75 mg jestliže zjistíte jakékoli viditelné nesrovnalosti.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Sarovex 75 mg obsahujeLéčivou látkou je clopidogrelum ve formě clopidogreli sulfas. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.Pomocné látky: laktosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, makrogol 6000, granulovaná mikrokrystalická celulosa a hydrogenovaný rostlinný olej v jádru tablety, a polyvinylakohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 4000, červený oxid železitý (E172) a hlinitý lak Sunset yellow FCF v potahu tablety.

Jak přípravek Sarovex 75 mg vypadá a co obsahuje toto baleníSarovex 75 mg, jsou , růžové kulaté potahované tablety.Velikosti baleníBlistry PCTFE/PE/PVC/Al: 28, 60 a 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Tabuk Poland Sp.z.o.o, Varšava, Polsko

Výrobce West Pharma – Produções de Especialidades Farmacêuticas, S.A.Rua João de Deus, nº11, Venda Nova, 2700-486 Amadora, Portugalso

Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas, S.A.Rua da Tapada Grande, n.º 2, Abrunheira, 2710-089 Sintra, Portugalsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 19.5.2010

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls35420/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sarovex 75 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum ( jako clopidogreli sulfas) Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje 107,94 mg bezvodé laktosy, 3,30 mg hydrogenovaného rostlinného oleje a 0,077 mg hlinitého laku Sunset yellow FCF.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Růžové kulaté potahované tablety .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Klopidogrel je indikován u dospělých k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých osob: 

po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.



U pacientů s akutním koronárním syndromem:

- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarktmyokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantacistentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčenýchpacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez jídla.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:– bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelemby měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednoudenně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyššídávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinuacetylsalycilovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálněstanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinekbyl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).– akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrátdenně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik.Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky.Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by

2

pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebylpro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

FarmakogenetikaStav snížené funkce CYP2C19 je spojen se sníženou odpovědí na klopidogrel. Optimální dávkovací režim při tomto snížení funkce dosud nebyl stanoven (viz bod 5.2).

Pediatričtí pacientiBezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace 

Přecitlivělost na léčivou látku, sojový olej, podzemnicový olej nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.



Závažná porucha funkce jater.



Aktivní patologické krvácení jako krvácení z peptického vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií se má klopidogrel používat s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky (NSAIDS), včetně inhibitorů COX-2. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5). Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo před užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván opatrně pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu). Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře. Velmi vzácně byla po použití klopidogrelu hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP), někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy. Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

Farmakogenetika: Na základě literárních údajů mají pacienti s geneticky sníženou funkcí CYP2C19 menší systémovou expozici aktivního metabolitu klopidogrelu a sníženou protidestičkovou odpověď a obecně se u nich vyskytuje vyšší počet kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu než bývá u pacientů s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

3

Jelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit z části pomocí cytochromového systému CYP2C19, lze předpokládat, že použití léků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu bude mít za následek nižší lékové hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a slabší klinickou účinnost. Je nutné se vyvarovat současného podávání léků inhibujících CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 je uveden v bodu 4.5; viz rovněž bod 5.2). I když důkazy o inhibici CYP2C19 se v lékové třídě

inhibitorů protonové pumpy různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a

pravděpodobně všemi členy této lékové třídy. Je proto třeba se vyvarovat současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud to není zcela nezbytné. Neexistují důkazy o tom, že by jiné léky snižující žaludeční aciditu, jako jsou blokátory H2 nebo antacida interferovaly a protidestičkovou aktivitou klopdogrelu.

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení, jsou zkušenosti omezené. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy, malabsorpce glukózy-galaktózySarovex obsahuje laktózu.Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa: klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Výskyt klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytik a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

4

Jiná souběžná léčbaJelikož se klopidogrel metabolizuje na svůj aktivní metabolit zčásti pomocí cytochromového systému CYP2C19, lze předpokládat, že použití léků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu bude mít za následek nižší lékové hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a slabší klinickou účinnost. Je nutné se vyvarovat současného podávání léků inhibujících CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).

K lékům inhibujícím CYP2C19 patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpyI když důkazy o inhibici CYP2C19 se v třídě inhibitorů protonové pumpy různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Je proto třeba se vyvarovat současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud to není zcela nezbytné. Neexistují důkazy o tom, že by jiné léky snižující žaludeční aciditu, jako jsou blokátory H2 nebo antacida interferovaly a protidestičkovou aktivitou klopidogrelu.

Byla provedena řada klinických studií s klopidogrelem a jinými souběžně používanými léky s cílem zjistit potenciál farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Při podávání klopidogrelu spolu s atenololem, nifedipinem a společně s atenololem i nifedipinem nebyly pozorovány klinicky významné farmakodynamické interakce. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s fenobarbitalem, cimetidinem nebo estrogenem.Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrosomech ukázaly, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léčivých přípravků jako jsou fenytoin, tolbutamid a NSAID, které jsou metabolizovány pomocí cytochromu P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíJelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, z preventivních důvodů se nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat. Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

KojeníNení známo, zda se klopidogrel u člověka vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě klopidogrelem pokračovat během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Klopidogrel nemá žádný nebo jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

5

4.8 Nežádoucí účinky Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT jsou uvedeny níže. Ve studii CAPRIE byla snášenlivost klopidogrelu v dávce 75 mg denně celkově srovnatelná se snášenlivostí kyseliny acetylsalicylové v dávce 325 mg denně, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byl u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo kyselinou acetylsalicylovou celkový výskyt jakéhokoli krvácení 9,3 %. Výskyt závažných případů byl 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

Ve studii CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu + ASA závislý na dávce ASA (<100 mg: 2,6 %; 100 - 200 mg: 3,5 %; >200 mg: 4,9 %), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba + ASA (<100 mg: 2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Riziko krvácení (život ohrožujícího, závažného, nevýznamného, ostatního) se během trvání studie snižovalo: 0 - 1 měsíc (klopidogrel: 9,6 %; placebo 6,6 %), 1 - 3 měsíce (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 - 6 měsíců (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 - 9 měsíců (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 - 12 měsíců: klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + kyseliny acetylsalicylové k žádnému zvýšení výskytu velkých krvácení během 7 dnů po operaci (4,4 % klopidogrel + kyselina acetylsalicylová proti 5,3 % placebo + kyselina acetylsalicylová). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu + kyseliny acetylsalicylové a 6,3 % u placeba + kyseliny acetylsalicylové.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení výskytu krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4 %) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9 %). Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná (1,3 % oproti 1,1 % pro skupinu s klopidogrelem + ASA oproti skupině s placebem + ASA). Toto zvýšení bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6 % ve skupině s klopidogrelem + ASA oproti 0,5 % ve skupině s placebem + ASA).

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly buď v klinických studiích, nebo byly spontánně hlášeny. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100 až <1/10)méně časté (≥1/1 000 až <1/100)vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)velmi vzácné (<1/10 000).V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

6

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů),

bolest

hlavy, parestézie, závratě

Poruchy vnímání chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematom

Závažné krvácení a krvácení

z

operačních

ran,

vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení

do

dýchacího

traktu

(hemoptýza, plicní krvácení), bronchospazmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční a duodenální vřed, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

7

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, kopřivka, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet destiček

4.9 Předávkování Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi krevních destiček.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo a jeden z jeho metabolitů je inhibitor agregace destiček. Aby došlo k tvorbě aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci destiček, musí být klopidogrel metabolizován enzymy cytochromového systému CYP450. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následnou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa zprostředkovanou ADP, a tím inhibuje agregaci destiček. Jelikož je tato vazba ireverzibilní, destičky jsou postižené po zbytek jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální funkce destiček dochází rychlostí, která je shodná s přeměnou destiček. Inhibována je rovněž agregace destiček vyvolaná jinými agonisty než ADP, a to blokádou zvýšení aktivace uvolněným ADP.

8

Jelikož aktivní metabolit se vytváří enzymy cytochromového systému CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léky, nemusí docházet u všech pacientů k dostatečné inhibici destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla ustáleného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení ustáleného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a studie CURE, CLARITY a COMMIT porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léky podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a jinou běžnou terapií.

Nedávno prodělaný infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zařazeno 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávno prodělaným infarktem myokardu (<35 dní), nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným onemocněním periferních tepen (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po dobu prvních několika dnů po infarktu.

Klopidogrel v porovnání s ASA významně snížil výskyt nových ischemických příhod (kombinovaný výsledný parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt). V analýze záměru léčit (intention to treat) bylo ve skupině s klopidogrelem pozorováno 939 příhod a ve skupině s ASA 1020 příhod (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako sekundárního výsledného parametru, neprokázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie z důvodu PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; interval spolehlivosti: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; interval spolehlivosti: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky se od ASA nelišil (RRR = -4,0 %; interval spolehlivosti: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE neměla sílu hodnotit účinnost jednotlivých podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndromDo studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin odpočátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mítbuď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinuI nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni doskupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do

9

skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75 - 325 mg jednoudenně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčenosoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem askupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozkovápříhoda] byl zaznamenán dosáhlo 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719(11,4 %) ve skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) byl ve skupině léčenéklopidogrelem 20 %, (95 % IS 10 % - 28 %, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17 %relativní snížení rizika při konzervativní léčbě, 29 % když pacienti podstoupili perkutánnítransluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 % kdyžpodstoupili aortokoronární bypass (CABG). V následujících časových intervalech 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6,6 - 9 a 9 - 12 měsíc, bylo relativní snížení rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primárnícílový parametr) následující: 22 % (IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 %(IS: -33,5, 34,3) a 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinovanéléčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo(viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu v CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda neborefrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14 % relativní snížení rizika(95 % IS 6 % - 21 %, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženopředevším statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčenéklopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na početrehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectorisnebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní sníženírizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parmetr (kardiovaskulární úmrtí, infarktmyokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu vtéto podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupinypacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobýchterapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA(75 - 325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogreluověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY aCOMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátkuakutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientůmbyl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo(n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150 - 325 mg, následované 75 - 162 mg/den),fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

10

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenoupřed propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedenímkoronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovýmparametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění znemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitorya 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupinědosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7 % absolutní snížení rizika a 36 %relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95 % IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byldán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předemspecifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizaceinfarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékařido 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (toje elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podávánklopidogrel (75 mg/den, n=22961) nebo placebo (n=22891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtíz jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientůbylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní rizikokombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002),což představuje absolutní snížení rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehleděna věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceKlopidogrel se po jednorázovém i opakovaném perorálním podání dávky 75 mg denně rychle vstřebává. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 –2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) bylo dosaženo přibližně za 45 minut po jeho podání. Na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí bylo zjištěno, že absorpce je nejméně 50%.

DistribuceKlopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro ireverzibilně váží na lidské plazmatické proteiny (klopidogrel z 98 % a metabolit z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

MetabolizmusKlopidogrel se ve velké míře metabolizuje v játrech. In vitro i in vivo se klopidogrel metabolizuje dvěma hlavními metabolickými drahami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k jeho hydrolýze na neaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkována četnými cytochromy P450. Klopidogrel se nejdříve metabolizuje na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Další metabolizmus intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, kterým je thiolový derivát. In vitro je tato metabolická dráha regulovánacytochromovými systémy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový derivát, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory a tím inhibuje agregaci trombocytů.

11

EliminacePo podání perorální dávky klopidogrelu značeného

14C se u člověka během 120 hodin po podání

vyloučí přibližně 50 % látky močí a přibližně 46 % stolicí. Po jednorázovém perorálním podání 75 mg klopidogrelu je jeho poločas přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

FarmakogenetikaKlopidogrel aktivuje několik polymorfních enzymů CYP450. CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protidestičkové účinky aktivního metabolitu klopidogrelu se liší podle genotypu CYP2C19, jak bylo zjištěno analýzami agregace destiček ex vivo. Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolizmu a alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 odpovídají sníženému metabolizmu. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel podílejících se na snížené funkci u bělochů a 99 % u Asiatů. Ostatní alely podílející se na sníženém metabolizmu jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Tyto alely se však v obecné populaci vyskytují méně často. V tabulce jsou uvedeny publikované frekvence u obvyklých fenotypů a genotypů CYP2C19.

Frekvence fenotypů a genotypů CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n = 1356)

Černoši (n = 966)

Číňané (n = 573)

Extenzivní metabolizmus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Intermediární metabolizmus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Slabý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3

2

4

14

Do této doby byl vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu vyhodnocen u 227 subjektů v 7 publikovaných studiích. Snížený metabolizmus CYP2C19 u intermediárních a slabých metabolizérů snížil Cmax a plochu pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) aktivního metabolitu o 30 – 50 % po nasycovacích dávkách 300 mg nebo 600 mg a po udržovací dávce 75 mg. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek nižší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do této doby byla snížená protidestičková odpověď na klopidogrel intermediárních a slabých metabolizérů popsána ve 21 studiích, do kterých bylo zařazeno 4250 subjektů. Relativní rozdíl protidestičkové odpovědi u jednotlivých genotypických skupin se ve studiích liší v závislosti na metodě použité k vyhodnocení odpovědi. Typicky je však protidestičková odpověď vyšší než 30%.

Vztah mezi genotypem CYP2C19 a léčbou klopidogrelem byl hodnocen ve 2 následných analýzách klinických studií (podstudie studie CLARITY [n = 465] a studie TRITON-TIMI [n = 1477]) v 5 studiích kohort (celkové n = 6489). V podstudii studie CLARITY a v jedné studii kohort (n = 765; Trenk) se míra kardiovaskulárních příhod podle genotypu významně nelišila. V podstudii TRITON-TIMI 38 a 3 studiích kohort (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti) byla u pacientů hodnocených jako horší metbolizéři (kombinace intermediárních a slabých metabolizérů) zjištěna vyšší mírakardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a iktus) nebo trombóz stentu v porovnání s extenzivními metabolizéry. V páté studii kohort (n = 2208; Simon) byla zvýšená míra příhod pozorována pouze u slabých metabolizérů.

Farmakogenetické testy mohou určit genotypy související s variabilitou aktivity CYP2C19.

Mohou existovat genetické varianty i jiných enzymů CYP450 s účinkem na tvorbu aktivního metabolitu klopidogrelu.

12

Zvláštní populaceU těchto zvláštních populací není známa farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu.

Porucha funkce ledvinPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla inhibice ADP-indukované agregace destiček nižší (25 %) než u zdravých subjektů, avšak míra prodloužení doby krvácivosti byla podobná jako u zdravých subjektů užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost klopidogrelu byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jaterPo opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin inhibice ADP-indukované agregace destiček obdobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo rovněž obdobné průměrné prodloužení doby krvácivosti.

RasaPrevalence alel CYP2C19 vedoucích k intermediárnímu a slabému metabolizmu CYP2C19 se liší podle rasy či etnika (viz Farmakogenetika). V literatuře jsou k dispozici pouze omezené údaje o asijské populaci, které by umožnily vyhodnotit klinický dopad genotypizace tohoto CYP na klinický výsledek příhod.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. K těmto změnám docházelo při dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg denně a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na metabolizmu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelu tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány potíže s žaludeční snášenlivostí (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu samců nebo samic potkanů a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomků. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem prokázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká přijatelnost).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro: LaktosaPředbobtnalý kukuřičný škrobMakrogol 6000Granulovaná mikrokrystalická celulosaHydrogenovaný rostlinný olej

13

Potah tablety: PolyvinylalkoholOxid titaničitý (E171)Makrogol 4000MastekČervený oxid železitý (E172) Hlinitý lak Sunset yellow FCF (E110)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost baleníPCTFE+PE+PVC/Al blistr v papírové skládačce, obsahující 28,60 a 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Tabuk Poland Sp.z.o.o, Varšava, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO16/409/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.5.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU 19.5.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

{KRABIČKA}

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sarovex 75 mgpotahované tabletyclopidogrelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas)

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a hlinitý lak Sunset yellow.FCF (E172)Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

28 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím čtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tabuk Poland Sp.z.o.o, Varšava, Polsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

16/409/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sarovex 75 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC-PE-PVDC/Al blistrové stripy

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sarovex 75 mgpotahované tabletyclopidogrelum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tabuk Poland Sp.z.o.o.

3.

POUŽITELNOST

Exp:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

JINÉ