1

Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls9806/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

Retrovir 250 mg

Tvrdé tobolky

Zidovudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Retrovir a k čemu se užívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Retrovir užívat

3.

Jak se Retrovir užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Uchovávání přípravku Retrovir

6.

Další informace

1.

CO JE RETROVIR A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Retrovir se užívá k léčení infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Přípravek obsahuje zidovudin jako léčivou látku. Patří do skupiny protivirových přípravků známých jako antiretrovirotika, která se nazývají inhibitory reverzní transkriptázy ze skupiny nukleosidových analogů (IRTNA).

Retrovir nevyléčí infekci virem HIV. Retrovir snižuje množství viru HIV v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Také zvyšuje počet buněk CD4. CD4 buňky jsou druhem bílých krvinek, které hrají důležitou úlohu ve zdravém přirozeném imunitním systému, kde pomáhají v boji proti infekci.

Retrovir se užívá ke kombinované antiretrovirové léčbě dospělých a dětí, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV). Pro udržení kontroly nad průběhem infekce virem HIV, je nezbytné, abyste užívali všechny léky, které Vám lékař v rámci kombinační léčby předepsal.

Retrovir se užívá u HIV pozitivních těhotných žen (po 14. týdnu těhotenství) a u dětí, které se jim narodily, ke snížení přenosu viru HIV mezi matkou a plodem a ke snížení rizika infekce novorozenců virem HIV.

Infekce virem HIV se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je již virem HIV nakažen, nebo při přenosu infikované krve do organizmu (např. při používání injekčních jehel společně více osobami).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE RETROVIR UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Retrovir-

Jestliže jste přecitlivělý/á (alergický/á) na zidovudin nebo na kteroukoliv další složku přípravku Retrovir (viz bod 6 této příbalové informace).

2

-

Jestliže máte velmi nízký počet bílých krvinek (neutropenie) nebo červených krvinek (anémie).

Užívání přípravku Retrovir u novorozených dětíRetrovir nesmí být podáván novorozencům, kteří mají problémy s funkcemi jater zahrnující:- Některé případy hyperbilirubinémie (zvýšení substance bilirubinu v krvi může způsobovat žluté zbarvení kůže).- Jiné problémy se správnou funkcí jater, které mají za následek zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Retrovir je zapotřebí

Někteří pacienti, kteří užívají Retrovir nebo kombinaci různých léků pro léčbu infekce virem HIV jsou ve zvýšeném riziku, že se u nich vyskytnou závažné nežádoucí účinky. Je třeba vědět, že je u Vás vysoké riziko výskytu těchto nežádoucích účinků, pokud:



jste v minulosti prodělali nějaké jaterní onemocnění včetně žloutenky typu B nebo C



trpíte velmi vysokou nadváhou (a to zvláště v případě, že jste žena)



jste diabetik a užíváte inzulin.

→ Informujte svého lékaře, pokud máte některý ze zdravotních problémů uvedených výše. Je možné, že při léčbě přípravkem Retrovir bude u Vás zapotřebí provádět častější kontroly Vašeho zdravotního stavu zahrnující rozbor krve. Pro více informací si přečtěte bod 4 této příbalové informace (možné nežádoucí účinky).

Sledujte, prosím, zda u Vás při léčbě přípravkem Retrovir nedochází k rozvoji závažných příznaků jiných onemocněníU některých pacientů dochází při léčbě přípravky proti infekci virem HIV ke zhoršení zdravotního stavu, které může být i závažné. Více informací naleznete v bodě 4 této příbalové informace (možné nežádoucí účinky). Pokud máte jakékoliv otázky týkající se informací uvedené v této části příbalové informace nebo doporučení od Vašeho lékaře týkající se podávání přípravku Retrovir, zeptejte se Vašeho lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Je důležité, abyste svého lékaře informoval/a o všech léčivých přípravcích, které užíváte, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Retrovir se nemá užívat společně se:- stavudinem (lék na infekci virem HIV)- rifampicinem (antibiotikum)

Při užívání některých léčiv společně s přípravkem Retrovir je pravděpodobnější, že se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky, nebo že závažnost nežádoucích účinků bude větší. Jedná se o následující léčivé přípravky:-

valproát sodný (antiepileptikum)

-

aciklovir, ganciklovir nebo interferon (antivirotika)

-

pyrimethamin (léčivo proti malárii a parazitárním infekcím)

-

dapson (léčivo proti zánětu plic a některým kožním infekcím)

-

flucytosin nebo flukonazol (léčiva proti fungálním neboli houbovitým infekcím způsobené např.

kvasinkami)

-

atovachon nebo pentamidin (léčiva proti parazitárním infekcím, např. proti pneumoniím

způsobeným Pneumocystis carinii)

-

amfotericin nebo co-trimoxazol (léčiva proti fungálním neboli houbovitým nebo bakteriálním

infekcím)

-

probenecid (léčivo proti dně a také léčivo používané k zesílení účinku některých antibiotik)

-

methadon (náhradní léčivo u pacientů závislých na heroinu)

-

vinkristin, vinblastin a doxorubicin (léčiva proti nádorům)

3

Informujte svého lékaře pokud užíváte některé z výše uvedených léčivých přípravků .

Tyto léky by mohly nepříznivě ovlivnit působení přípravku Retrovir, nebo naopak přípravek Retrovirby mohl ovlivnit jejich účinek:

- klarithromycin (antibiotikum)- fenytoin (antiepileptikum)

Prosím, informujte lékaře, pokud užíváte nějaký léčivý přípravek s obsahem klaritromycinu nebo fenytoinu. Je možné, že lékař bude muset během léčby přípravkem Retrovir sledovat pravidelně Váš zdravotní stav.

TěhotenstvíPoraďte se prosím se svým lékařem, dříve než začnete užívat jakýkoliv lék.Pokud jste těhotná, otěhotníte, během léčby přípravkem Retrovir nebo těhotenství plánujete, informujte o tom svého lékaře, a ten s Vámi prodiskutuje rizika a výhody užívání přípravku Retrovir. Retrovir mohou užívat těhotné, HIV-pozitivní ženy ke snížení rizika přenosu viru HIV na jejich nenarozené dítě.

Retrovir a podobná léčiva mohou způsobit vznik nežádoucích účinků u doposud nenarozených dětí, pokud se tak stane, dochází k projevům těchto nežádoucích účinků až poté, co se děti narodí. Celkově je u dětí, jejichž matky užívaly v období těhotenství přípravky s obsahem zidovudinu (jako je Retrovir), přínos vyplývající ze snížení rizika infikování dětí virem HIV pravděpodobně vyšší než riziko vzniku nežádoucích účinků u dětí.

Při užívání přípravku Retrovir v období těhotenství bude Váš lékař pravděpodobně provádět častější vyšetření zdravotního stavu (zahrnující krevní testy) doposud nenarozeného dítěte, aby se ujistil, že se plod normálně vyvíjí.

KojeníHIV infikované ženy nesmí kojit své děti, aby se vyhnuly přenosu infekce virem HIV. Pokud již kojíte nebo plánujete kojit, informujte o tom ihned svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři léčbě přípravkem Retrovir můžete pociťovat závratě a další vedlejší účinky, které mohou ovlivnit vaši schopnost pohotově reagovat.V takovém případě, neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, do té doby, kdy se cítíte opět dobře.

Pravidelné provádění vyšetření krvePři užívání přípravku Retrovir bude Váš lékař pravidelně provádět rozbory krve, aby mohl sledovat případné nežádoucí účinky léčby. O těchto nežádoucích účincích je více pojednáno v bodě 4 této příbalové informace.

Pravidelný kontakt s Vaším lékařemPři léčbě přípravkem Retrovir dochází ke kontrole Vaší nemoci, avšak není možné Vás zcela vyléčit. Proto je nutné, abyste přípravek Retrovir užívali každý den a zabránili tak zhoršování průběhu onemocnění. Je možné, že se u Vás objeví příznaky dalších infekcí nebo dojde k rozvoji jiných chorob, ke kterým dochází při napadení organizmu virem HIV.→Zůstaňte proto v kontaktu se svým lékařem a bez porady s lékařem užívání přípravku Retrovir nepřerušujte.

4

Ochrana ostatních lidí před nákazou virem HIVPřípravek Retrovir není schopen zabránit zcela množení viru HIV a tím ani přenosu infekce na jiné osoby při sexuálním styku nebo krevní transfúzi. Abyste ochránili jiné osoby před infekcí HIV, je nutné:



používat kondom při orálním sexu nebo pohlavním styku



nepoužívat injekční jehly společně s jinými osobami



vyvarovat se krevního přenosu (dárcovství krve)

3.

JAK SE RETROVIR UŽÍVÁ

Užívejte Retrovir vždy přesně podle pokynů svého lékaře. Nejste-li si jist/a, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tobolky přípravku Retrovir spolkněte celé a zapijte je potřebným množstvím vody.

Jaké dávky přípravku Retrovir budete užívat?

Dospělí a mladiství vážící alespoň 30 kgObvykle užívají dávku 250 mg dvakrát denně. Mezi jednotlivými dávkami musí být časový odstup nejméně 12 hodin.

Dětem vážící alespoň 9 kg a méně než 30 kgLékař může rozhodnout o vhodné dávce přípravku Retrovir pro Vaše dítě, a to v závislosti na hmotnosti dítěte.

Obvyklou dávkou přípravku Retrovir je dávka 9 mg/kg hmotnosti dítěte dvakrát denně, která nebude větší než 300 mg dvakrát denně.

Děti vážící alespoň 4 kg a méně než 9 kg

Tobolky nejsou vhodnou lékovou formou pro tuto skupinu dětí. Lékař může rozhodnout o vhodné dávce přípravku Retrovir pro Vaše dítě, a to ve formě sirupu nebo injekčním podáním.

Obvyklou dávkou přípravku Retrovir je dávka 12 mg/kg dvakrát denně.

Těhotenství, užívání léčiva po porodu a u novorozenců

Pokud jste těhotná, neměla byste během prvních 14 týdnů Vašeho těhotenství přípravek Retrovir užívat. Po uplynutí doby 14 týdnů od počátku těhotenství je obvyklá dávka přípravku Retrovir 500 mg každý den, do té doby než začnete rodit. V průběhu porodu a narození dítěte Vám lékař může podat přípravek Retrovir injekční formou, dokud není přerušena pupeční šňůra novorozeného dítěte. Léčbadítěte po porodu tímto přípravkem může být rovněž aplikována, aby se zamezilo infekci novorozence virem HIV.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin a jaterTrpíte-li závažným onemocněním ledvin nebo jater, možná budete užívat nižší dávku přípravku Retrovir, a to v závislosti na funkci Vašich ledvin nebo jater. Přípravek užívejte přesně podle doporučení Vašeho lékaře.

Jestliže jste užil/a více přípravku Retrovir, než jste měl/a Je nepravděpodobné, že by omylem užité větší množství přípravku Retrovir způsobilo nějaké vážné problémy. Nejčastější běžné důsledky požití příliš velké dávky jsou pocity únavy, bolesti hlavy a

5

nevolnost (příp. zvracení). Pokud se necítíte dobře, měl/a byste o tom informovat svého lékaře nebo lékárníka a poradit se o dalším postupu.

Jestliže jste zapomněl/a užít RetrovirPokud zapomenete užít dávku přípravku Retrovir, užijte ji hned, jakmile si vzpomenete, a potom pokračujte v původním sledu užívání. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil/a vynechanou dávku.

Nepřerušujte užívání přípravku Retrovir bez porady s lékařemUžívejte přípravek Retrovir tak dlouho, jak Vám lékař doporučil. Neukončujte užívání přípravku Retrovir, dokud Vám lékař nesdělí, že tak máte učinit.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Retrovir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé nežádoucí účinky se mohou projevit při kontrolování Vašeho zdravotního stavu pomocí krevních testů a je možné, že se neobjeví dříve než za 4-6 týdnů od doby, kdy začnete přípravek Retrovir užívat. Pokud se některý z nežádoucích účinků u Vás vyskytne a pokud bude závažný, lékař může rozhodnout o ukončení užívání přípravku Retrovir.Kromě nežádoucích účinků uvedených níže se při léčbě infekce virem HIV kombinací různých léků mohou vyskytnout další zdravotní problémy.→Je proto důležité přečíst si odstavec této části příbalové informace s názvem „Jiné možné nežádoucí účinky vyskytující se při léčbě infekce virem HIV kombinací různých léčiv“.

Velmi časté nežádoucí účinkyMohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů:



bolesti hlavy



pocit na zvracení, zvracení

Časté nežádoucí účinky

Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů:



zvracení



průjem



bolesti žaludku



pocit závratí



bolesti svalů

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů jsou:



anémie (snížení počtu červených krvinek), leukopenie nebo neutropenie (snížení počtu bílých

krvinek)



zvýšení hladin jaterních enzymů



zvýšení bilirubinu v krvi (látka produkovaná játry), což může způsobit žlutavé zbarvení kůže

Méně časté nežádoucí účinky Mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů:



kožní vyrážka (výsevy načervenalých, vyvýšených nebo svědivých kožních projevů)



dušnost



horečka



bolest



nadýmání

6



slabost.

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout a projevit se na výsledcích vyšetření krve jsou:



snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie), což jsou částice podílející se na procesu

srážení krve



snížení počtu všech typů krevních buněk (pancytopenie)

Vzácné nežádoucí účinky

Mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů:

 jaterní onemocnění, jako např. žloutenka, zvětšení jater, ztukovatění jater

 zánět slinivky břišní

 bolest na hrudníku; bolest srdečního svalu

 křeče

 pocity deprese nebo úzkosti, nespavost, neschopnost koncentrace, pocit ospalosti

 zažívací obtíže, ztráta chuti k jídlu, poruchy chuti

 změny v zabarvení nehtů, kůže nebo sliznice dutiny ústní

 pocity běžné při onemocnění chřipkou – třesavka, pocení, kašel

 bodavé pocity na povrchu kůže (jako při bodnutí špendlíkem nebo jehlou

 častější močení

 zvětšení prsní žlázy u mužů

Velmi vzácné nežádoucí účinkyMohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientůVelmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů:

 porucha novotvorby krevních buněk kostní dření (aplastická anémie)

Jiné možné nežádoucí účinky, které se při léčbě infekce virem HIV kombinací léčivých přípravků zahrnující přípravek Retrovir mohou vyskytnout (za určitých podmínek).Pacienti s infekcí virem HIV, kteří již trpí projevy onemocnění AIDS mají oslabené obranné funkce imunitního systému a je u nich větší pravděpodobnost vzniku závažných infekcí (tzv. oportunníinfekce). Když se u těchto pacientů započne s léčbou přípravky proti viru HIV, může se stát, že u nich znovu propuknou příznaky některých skrytých infekcí a dojde ke vzniku symptomů (příznaků) zánětu. Ke vzniku symptomů (příznaků) zánětu dochází pravděpodobně proto, že došlo k posílení imunitního systému a organizmus začal s infekcemi bojovat.Pokud k takové situaci u Vás dojde a pozorujete během léčby přípravkem Retrovir jakékoliv příznaky infekčních onemocnění, informujte o tom neprodleně svého lékaře. Neužívejte bez porady s lékařem léky proti infekčním nemocem.

Možná změna tvaru Vašeho tělaU pacientů, kteří užívají kombinaci léčivých přípravků proti infekci virem HIV, může dojít ke změně tělesných proporcí, což je způsobeno změnou ukládání tuku v těle:

 Tyto změny se mohou projevit poklesem množství tuku na dolních a horních končetinách,

obličeji.



Tyto změny se mohou projevit zvýšeným ukládáním tuku v břiše a v jiných vnitřních orgánech, zvětšením prsů.

 Tyto změny se mohou projevit hromaděním tuku v zadní části krku (býčí šíje).

7

V současné době není jasné, co výše uvedené změny způsobuje a zda mohou mít nějaký dlouhodobý vliv na zdraví. Pokud zaznamenáte nějaké změny ve tvaru Vašeho těla, řekněte to, prosím, svému lékaři.

Laktátová acidóza je vzácný, avšak závažný nežádoucí účinek.U některých pacientů, kteří jsou léčeni přípravkem Retrovir nebo některým jiným z léčivých přípravků ze skupiny tzv. inhibitorů reverzní transkriptázy, může dojít k rozvoji laktátové acidózy doprovázené zvětšením jater. Laktátová acidóza je způsobena zvýšením množství kyseliny mléčné v organizmu. Jedná se o vzácný nežádoucí účinek, a když se vyskytne, objeví se obvykle v průběhu prvních měsíců léčby antiretrovirovými přípravky. Může se jednat o život ohrožující komplikaci, která může mít za následek selhání funkce vnitřních orgánů.Ke vzniku laktátové acidózy dochází častěji u osob s onemocněním jater nebo u těch, kteří jsou velmi obézní (zvláště u žen).Příznaky laktátové acidózy se projevují:



hlubokým, rychlým a obtížným dýcháním



ospalostí



pocity necitlivosti a slabosti v dolních končetinách



bolestmi žaludku

Během léčby přípravkem Retrovir bude lékař sledovat, zda se u Vás nevyvíjí příznaky laktátové acidózy. Pokud se u Vás vyskytnou některé z výše uvedených příznaků nebo kterýkoliv jiných potíží, které Vás znepokojují, navštivte lékaře co nejdříve.

Při léčbě přípravkem Retrovir se u Vás může vyskytnout porucha krevního zásobení kostní tkáně mající za následek osteonekrózu.U některých pacientů, kteří jsou léčeni přípravkem Retrovir nebo některým jiným z léčivých přípravků ze skupiny tzv. inhibitorů reverzní transkriptázy, může dojít ke vzniku tzv. osteonekrózy. Při tomto onemocnění dochází k odumření některých součástí kostní tkáně, neboť je porušeno krevní zásobování kostní tkáně. Ke vzniku osteonekrózy dochází častěji u osob, které:



užívají kombinovanou antiretrovirovou terapii dlouho



užívají také protizánětlivé léky obsahující kortikosteroidy



pijí alkohol



mají oslabený imunitní systém



mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy zahrnují:



neohebnost a tuhost kloubů



bolestivost kloubů (obzvláště v kyčli, kolenu nebo v rameni)



obtíže při pohybu

Pokud se u Vás některý z výše uvedených příznaků vyskytne, informujte o tom, prosím, svého lékaře.

Jiné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích laboratorních vyšetřeníPři léčbě infekce virem HIV pomocí kombinace léčivých přípravků se mohou vyskytnout následující změny ve výsledcích laboratorních vyšetření:



Zvýšení hladiny kyseliny mléčné v krvi, které může mít v ojedinělých případech za následek

vznik laktátové acidózy



Zvýšení hladiny krevního cukru, tuků (triglyceridů) a cholesterolu

Při léčbě infekce virem HIV pomocí kombinace léčivých přípravků se může vyskytnout rezistence na působení inzulinu, což v praxi znamená, že pacienti trpící diabetem (cukrovkou) někdy musí upravovat velikost dávek inzulinu, aby hladina cukru v krvi byla v normě.Výše uvedené nežádoucí účinky by měly být patrné ve výsledcích laboratorních vyšetření, které budete při léčbě přípravkem Retrovir pravidelně podstupovat.

8

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU RETROVIR

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit domácí prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Retovir obsahuje

Léčivou látkou je zidovudinum 250 mg v 1 tvrdé tobolce.

Pomocnými látkami jsou: škrob, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, oxid titaničitý (E171), želatina, hlinitý lak indigokarmínu (E132), černý inkoust.

Jak přípravek Retrovir vypadá a co obsahuje toto balení

Retrovir 250 mg, tvrdé tobolky mají modrobílou barvu, na bílé části tobolky jsou označeny nápisem GSJV2 .

Balení obsahuje 40 tvrdých tobolek v PVC/Al blistrech.

Držitel rozhodnutí o registraciViiV Healthcare UK Limited, Brentford, Middlesex, Velká Británie

Výrobce

SmithKlineBeecham Plc., Crawley, Velká BritánieS.C. Europharm S.A., Brasov, RumunskoGlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.,Poznaň, Polsko.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 1.2.2012

Vysvětlení údajů uvedených na blistru přípravku Retrovir 250 mg:EXP = Použitelné doLot = Číslo šarže

Příloha č. 3 ke sdělení sp. zn. 9806/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Retrovir 250 mgtvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zidovudinum 250 mg v 1 tvrdé tobolce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky

Popis přípravku: neprůhledné, tvrdé želatinové tobolky modrobílé barvy (spodní část tobolky je bílá, vrchní část tobolky je modrá). Tobolky jsou bez potisku na víčku, na spodní bílé části tobolky je černý potisk GSJV2, obsahují bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální formy zidovudin jsou indikovány v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k léčbě dětí, mladistvých a dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).

Zidovudin je indikován chemoprofylakticky u HIV pozitivních těhotných žen (od 14.týdne těhotenství) k prevenci přenosu HIV infekce z matky na plod. Zidovudin je také indikován jako preventivní léčba HIV infekce u novorozenců, kteří se narodili HIV pozitivním matkám (viz též bod 4.6).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii zidovudinem má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčením infekce HIV.

 Dávkování u dospělých a mladistvých vážících alespoň 30 kg

Doporučená dávka zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je 250 nebo 300 mg dvakrát denně.



Dávkování u dětí

Děti vážící alespoň 9 kg a méně než 30 kg: doporučenou dávkou zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je dávka 9 mg/kg dvakrát denně. Maximální dávka nemá překročit 300 mg dvakrát denně.

Děti vážící alespoň 4 kg a méně než 9 kg: doporučenou dávkou zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirotiky je dávka 12 mg/kg dvakrát denně.

Děti vážící méně než 4 kg: na základě v současnosti dostupných dat nelze stanovit doporučené dávky přípravku Retrovir pro tuto skupinu dětských pacientů (Pro další informace se prosím podívejte na odstavec textu pojednávajícího o přenosu infekce z matky na plod a dále na bod 5.2 souhrnu údajů o přípravku, viz níže).



Dávkování v prevenci přenosu viru HIV mezi matkou a plodem

Těhotným ženám (od 14. týdne těhotenství) se perorálně podávají dávky 500 mg denně (100 mg pětkrát denně) až do začátku porodních stahů. V průběhu porodních stahů a samotného porodu se podává zidovudin intravenózně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti během 1 hodiny, a potom kontinuální intravenózní infuzí o rychlosti 1 mg/kg/h až do podvázání pupeční šňůry.

Do 12 hodin po porodu se novorozencům začíná perorálně podávat dávka zidovudinu 2 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin a pokračuje se až do věku 6 týdnů dítěte (tzn., že např. novorozenec o hmotnosti 3 kg bude potřebovat dávku 0,6 ml sirupu každých 6 h). Kojencům, jimž nelze podávat přípravek perorálně, je nutné každých 6 hodin aplikovat zidovudin intravenózně v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti během 30 minut.

Při léčbě novorozenců je třeba při stanovování potřebné dávky dávat pozor na to, že objemy sirupu nezbytné pro podání dávky přípravku jsou malé – proto je k usnadnění přesného dávkování sirupu k balení léčivého přípravku přiložena injekční stříkačka s objemem 1 ml.

V případě plánovaného císařského řezu, se má 4 hodiny před operací

začít

s podáváním infuze přípravku Retrovir. Pokud se stane, že se u ženy vyskytnou falešné porodní stahy, má se přestat s podáváním infuze a opět začít s perorálním podáváním přípravku Retrovir.



Dávkování u pacientů s nežádoucími hematologickými reakcemi

U pacientů u kterých došlo ke klinicky signifikantnímu poklesu hladiny hemoglobinu nebo počtu neutrofilů by se mělo zvážit přerušení léčby zidovudinem a jeho nahrazení za jiný přípravek. Je však také třeba vyloučit jiné potenciální příčiny anémie a neutropenie. V případě absence alternativních způsobů léčby je třeba zvážit, zda snížit dávku přípravku Retrovir nebo jeho podávání přerušit (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

 Dávkování u starších pacientů

V současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje zidovudinu u pacientů starších 65 roků (nebyly prováděny klinické studie). Doporučuje se, aby pacientům této věkové skupiny byla věnována zvláštní péče s ohledem na věkově vázané změny, jako je pokles renální funkce a alterace hematologických parametrů. Doporučuje se monitorování pacientů před a v průběhu léčby zidovudinem.



Dávkování při poruše renálních funkcí

Pacientům s těžkým poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu je menší než 10 ml/min.) a pacientům s terminálním selháním ledvin chronicky léčených hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se doporučuje dávka 100 mg každých 6 až 8 hodin (300-400 mg denně). Hodnoty hematologických vyšetření a výsledky klinických vyšetření mohou vyžadovat další úpravu dávkování přípravku Retrovir (viz bod 5.2 Farmakokinetika).



Dávkování při poruše funkce jater

Údaje u pacientů s cirhózou jater svědčí o tom, že vzhledem ke snížené glukuronidizaci může u těchto pacientů s poruchou funkce jater docházet ke kumulaci zidovudinu. Situace může vyžadovat úpravu dávek, avšak pro nedostatek informací nelze v současnosti uvést přesná doporučení. Pokud není možné plazmatické hladiny zidovudinu monitorovat, musí lékaři věnovat zvláštní pozornost známkám nesnášenlivosti a příslušným způsobem upravit dávku a/nebo prodlužovat interval mezi dávkami (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

- Zidovudin je kontraindikován u pacientů přecitlivělých na zidovudin nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku.

- Zidovudin nelze podávat pacientům s abnormálně nízkými počty neutrofilů (méně než 0,75 x 109/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l).

- Zidovudin je kontraindikován u novorozenců s hyperbilirubinemií vyžadující jinou než fototerapeutickou léčbu a u novorozenců, u nichž došlo k více než pětinásobnému vzestupu jaterních transamináz.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zidovudin není přípravek, který zcela vyléčí infekci virem HIV a/nebo syndrom AIDS. Pacienti jsou stále v nebezpečí progrese onemocnění související s potlačením imunity včetně oportunních infekcí a jiných komplikací vyskytujících se při infekci virem HIV.Při užívání přípravku Retrovir by se neměly užívat přípravky s obsahem rifampicinu nebo stavudinu (viz oddíl 4.5).



Hematologické nežádoucí reakce

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anémie (obvykle se nevyskytuje před 6. týdnem léčby zidovudinem, ale ojediněle se může vyskytnout dříve), neutropenie (obvykle se neprojeví před 4. týdnem terapie, ale ojedinělé může i dříve) a leukopenie (obvykle se vyskytuje sekundárně spolu s neutropenií). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg/den) a u pacientů, kteří měli již před zahájením terapie zidovudinem slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV.

Je zapotřebí pravidelné pečlivé sledování hematologických parametrů. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně. U pacientů s časným onemocněním HIV (kdy rezerva kostní dřeně je dobrá) nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců.

Při poklesu hladiny hemoglobinu na hodnoty mezi 75 g/l (4,65 mmol/l) a 90 g/l (5,59 mmol/l) nebo při poklesu počtu neutrofilů na hodnoty mezi 0,75 x 10

9/l a 1,0 x 109/l

je zapotřebí zvážit snížení denní dávky až do známek zotavení kostní dřeně. Alternativně může být zotavení urychlené krátkodobým (na 2 až 4 týdny) přerušením léčby zidovudinem. Zotavení kostní dřeně lze obvykle pozorovat do 2 týdnů. Po této době je možné obnovit léčbu sníženou dávkou zidovudinu. U pacientů se signifikantními známkami anémie změny v dávkování nemusí vyloučit nutnost podání transfuze (viz bod 4.3).



Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou

Při aplikaci nukleosidových analogů působícího proti retrovirům byly hlášeny případy výskytu laktátové acidózy obvykle však spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou.

Časné klinické příznaky laktátové acidózy (symptomatické hyperlaktatémie) zahrnují celkovou slabost, benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest v břiše), anorexii, váhový úbytek, respirační příznaky (dyspnoe a tachypnoe), neurologické symptomy zahrnující motorickou slabost.

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním nebo renálním selháním. Obecně se objevuje v řádu měsíců po započetí léčby.

Dojde-li u některých pacientů k vývoji klinických nebo laboratorních známek laktátové acidózy nebo hepatotoxicity (které mohou zahrnovat hepatomegalii a steatózu, i když nemusí dojít ke zvýšení jaterních transamináz, a/nebo pokud dojde k náhlému vzestupu jaterních transamináz), léčba zidovudinem by se měla přerušit.

Velké pozornosti je zapotřebí pokud se některý z nukleozidových analogů podává jakémukoliv pacientovi (obzvlášť, když je to obézní žena) s hepatomegalií,

hepatitidou nebo s jiným rizikovým faktorem týkajícím se jaterních chorob a steatózy jater (což zahrnuje i užívání některých léčiv nebo konzumaci alkoholu). Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou zvláště představovat riziko.

Při podávání zidovudinu zvláště vysoce rizikovým pacientům je nutná zvláštní opatrnost.



Mitochondriální toxicita

Analogy nukleotidů a nukleosidů mohou způsobit různou měrou poškození mitochondriálního aparátu, jak bylo ukázáno v pokusech in vitro i in vivo. Byly hlášeny případy mitochondriální dysfunkce u HIV-negativních dětí, které byly in utero a/nebo postnatálně exponovány účinku nukleosidových analogů. Hlavními vedlejšími účinky, které byly hlášeny byly hematologické abnormality (anémie, neutropenie), metabolická onemocnění (hyperlaktatémie, hyperlipazémie). Tyto nežádoucí účinky byly často přechodné. Také byly hlášeny některé pozdní neurologické projevy (hypertonie, křeče, abnormální chování). Zda jsou tyto neurologické abnormality přechodné nebo trvalé není v současné době jasné. Kterékoliv dítě, které bylo in utero exponováno účinku nukleosidových nebo nukleotidových analogů, i když nejsou HIV pozitivní, by mělo být klinicky i laboratorně sledováno a podrobně vyšetřeno na přítomnost mitochondriální dysfunkce v případě výskytu relevantních příznaků. Tyto nálezy nemají vliv na platnost doporučení týkajících se antiretrovirové léčby u těhotných žen, která zabraňuje přenosu HIV infekce z matky na plod.

 Lipodystrofie

Redistribuce/kumulace tělesného tuku byly pozorovány buď izolovaně nebo společně u některých HIV-pozitivních pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbu. Dlouhodobé následky těchto účinků jsou v současné době neznámé. Znalosti o mechanizmu vzniku lipodystrofie nejsou kompletní. Byla diskutována souvislost mezi vznikem viscerální lipomatózy a užíváním přípravků ze skupiny inhibitorů proteázy (PI) a souvislost mezi užíváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) a rozvojem lipoatrofie.Vyšší riziko vzniku lipodystrofie bylo asociováno s individuálními rizikovými faktory jako vyšší věk pacienta a s faktory souvisejícími s podáváním léčiv jako je např. délka léčby antiretrovirotiky a přidružené metabolické abnormality. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Měla by se věnovat pozornost měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8).

Onemocnění jater

Clearance zidovudinu u pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí bez přítomnosti cirhózy (Child-Pugh skóre 5 – 6) je podobná jako u pacientů bez poškození jater, proto není v tomto případě nutná úprava dávky.U pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater (Child – Pugh skóre 7 – 15) není možno z důvodu velké variability expozice zidovudinu specificky

doporučit úpravu dávkování, proto není pro tyto skupiny pacientů podávání zidovudinu doporučeno.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, řiďte se příslušným souhrnem údajů o přípravku, který k léčbě hepatitidy B nebo C podáváte.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a měli by být proto pravidelně sledování podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.



Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době úvodní léčby antiretrovirotiky se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení antiretrovirové léčby. Jedná se například

o cytomegalovirovou

retinitidu,

generalizované

a/nebo

fokální

mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být okamžitě vyšetřeny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Pacienti by měli být varováni před současným užíváním jiných léčivých přípravků bez porady s lékařem (viz bod 4.5).

Pacienti by měli být informováni o skutečnosti, že léčba přípravkem Retrovir nevede k prevenci přenosu HIV infekce na jiné osoby při sexuálním styku nebo při kontaminaci krví nakažené osoby.

Podávání přípravku Retrovir u starších pacientů a u pacientů s poruchami ledvin nebo jater: viz bod 4.2.

Osteonekróza

Ačkoli etiologie osteonekrózy je pravděpodobně multifaktoriální (užívání kortikosteroidů, abúzus alkoholu, závažná imunosuprese, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rifampicin: omezené údaje o současném podávání zidovudinu a rifampicinu svědčí o snížení AUC zidovudinu o 48 % ± 34 %. To může vést k částečné nebo úplné ztrátě

účinnosti zidovudinu. Souběžnému podávání zidovudinu a rifampicinu je proto třeba se vyvarovat (viz bod 4.4).

Stavudin: při současném podání obou přípravků může zidovudin inhibovat účinky stavudinu, proto se stavudin nedoporučuje užívat v kombinaci se zidovudinem (viz bod 4.4).

Probenecid: probenecid zvětšuje plochu pod křivkou zidovudinu (AUC je cca 106 %, rozmezí hodnot zvýšení AUC je 100-170 %).

Lamivudin: při současném podávání lamivudinu bylo pozorováno nepatrné zvýšení Cmax (28 %) zidovudinu, avšak AUC se podstatně nemění. Farmakokinetika zidovudinu nemá vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Fenytoin: plazmatická hladina fenytoinu byla při současném podávání zidovudinu u některých pacientů snížena, zatímco u jednoho sledovaného pacienta byla zvýšena. Z těchto poznatků vyplývá, že hladina fenytoinu by měla být pravidelně monitorována u pacientů léčených těmito přípravky.

Atovachon: farmakokinetické údaje prokázaly, že atovachon snižuje clearance zidovudinu a tím zvyšuje AUC zidovudinu o 35 % ± 23 %. Mechanizmus vzniku interakce není znám a vzhledem k tomu, že vyšších koncentrací atovachonu v plazmě je dosahováno při podávání atovachonu formou suspenze, je možné, že ke zvýšení AUC zidovudinu dojde, pokud by atovachon byl současně se zidovudinem podáván formou suspenze. Klinický význam výše uvedených zjištění není vzhledem k omezenému množství dat znám.

Kyselina valproová, flukonazol nebo metadon zvyšují při současném podávání se zidovudinem AUC zidovudinu a současně se snižuje clearance zidovudinu. Vzhledem k tomu, že k těmto nálezům není v současné době k dispozici dostatek údajů není klinický význam výše uvedených zjištění jasný. Pokud je však při léčbě zidovudinem současně podáván flukonazol, metadon nebo kyselina valproová, je zapotřebí pečlivě sledovat, zda se u pacientů neobjevují známky toxicity zidovudinu.

Profylaktické dávky co-trimoxazolu, pyrimetaminu, acikloviru a pentamidinu ve formě aerosolu nevedou u pacientů léčených zidovudinem ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Omezené množství údajů získaných z klinických studií s perorálním zidovudinem neukazuje na významně zvýšené riziko nežádoucích reakcí při aplikaci těchto léčivých látek a zidovudinu.

Klarithromycin: tablety klarithromycinu snížují vstřebávání zidovudinu. Tomu se můžeme vyhnout odděleným užíváním zidovudinu a klarithromycinu, a to v odstupu alespoň dvou hodin.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíPokud byl podáván zidovudin těhotným ženám od 14. týdne těhotenství s navazující léčbou jejich narozených dětí, bylo prokázáno signifikantní snížení množství přenosu HIV infekce z matky na plod.

Výsledky z pivotální placebem kontrolované studie provedené v USA ukázaly, že Retrovir snížil procento přenosu infekce virem HIV z matky na plod přibližně o 70 procent. V této studii byl počet buněk s fenotypem CD4 u těhotných žen v rozmezí 200 až 1818/mm

3 (hodnota mediánu činila u léčené skupiny 560 buněk CD4/mm3).

Léčba těhotných žen začala mezi 14. a 34. týdnem těhotenství, novorozené děti dostávaly přípravek Retrovir do stáří 6 týdnů od data narození.

Rozhodnutí lékaře, zda snížit riziko přenosu infekce virem HIV z matky na dítě léčbou matky pomocí podávání přípravku Retrovir, musí být založeno na zvážení poměru riziko versus benefit léčby. Těhotným ženám, u kterých se zvažuje léčba Retrovirem v průběhu gravidity za účelem prevence přenosu infekce virem HIV z matky na dítě, by měla být v rámci prenatálního poradenství sdělena informace, že v některých případech dochází k přenosu infekce na novorozence navzdory aktivní léčbě matky zidovudinem.

Neexistují zkušenosti týkající se dlouhodobé účinnosti zidovudinu nebo jiných antiretrovirotik při snižování rizika přenosu infekce virem HIV z matky na novorozence nebo při léčbě matek infikovaných kmeny viru HIV se sníženou citlivostí na zidovudin.

Není známo, zda existují nějaké dlouhodobé následky in utero nebo postnatálníhopůsobení Retroviru.

Na základě nálezů týkajících se karcinogenity/mutagenicity u zvířat nemůže být vyloučené riziko karcinogenity u lidí (viz bod 5.3). Význam těchto nálezů proinfikované i neinfikované kojence léčené zidovudinem není znám. Těhotné ženy, kterým by měl být podán zidovudin, by měly být s těmito nálezy obeznámeny.

Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezená data o užívání Retroviru v průběhu těhotenství, měl by být Retrovir užíván pouze před 14. týdnem gestace, kdy potenciální benefit léčby převažuje rizika léčby. Studie u březích králíků a potkanů s perorálně podávaným zidovudinem v dávkách 450 a 500 mg/kg/den v období organogeneze neprokázaly jakékoliv známky teratogenicity. Byl však patrný statisticky významný nárůst resorpce fétů u potkanů (při dávkách zidovudinu 150-450 mg/kg/den) a u králíků (500 mg/kg/denně).

V jiné studii, publikované později, bylo zjištěno, že dávky zidovudinu 3000 mg/kg/den (dávka blížící se velikostí průměrné letální dávce 3683 mg/kg/den podávané perorálně) způsobovaly u potkaních samic toxické symptomy a zvýšenou incidenci malformací u plodu. Při použití nižších dávek (600 mg/kg/den nebo nižších) nebyly však v této studii prokázány žádné známky teratogenicity.

FertilitaZidovudin neovlivňuje v negativním slova smyslu fertilitu u potkanů v dávkách až do 450 mg/kg/den. Nejsou dostatečné údaje o vlivu zidovudinu na fertilitu žen. U mužů nebylo prokázáno, že by zidovudin nežádoucím způsobem ovlivňoval počet, morfologii nebo mobilitu spermií.

LaktaceKvůli zabránění přenosu HIV infekce se doporučuje, aby ženy infikované virem HIV za žádných okolností nekojily. Po podání jedné dávky 200 mg zidovudinu HIV pozitivním ženám se ukázalo, že průměrná koncentrace zidovudinu byla podobná v mateřském mléce a séru. Protože jak zidovudin, tak virus přecházejí do mateřského mléka, doporučuje se, aby matky užívající zidovudin nekojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neprováděly se žádné studie zkoumající vliv zidovudinu na schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Z farmakologie této léčivé látky nelze ani odvodit vliv na tyto činnosti. Přesto je nutné při zvažování schopnosti pacienta řídit auto nebo obsluhovat stroje vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků zidovudinu

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u dospělých, mladistvých i u dětí jsou podobné. Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnují anémii (která může vyžadovat transfúzi), neutropenii a leukopenii. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji při vyšších dávkách (1200 až 1500 mg/den) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů se slabou rezervou kostní dřeně) a obzvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm

3. Tyto příznaky si mohou vynutit redukci dávkování nebo zastavení terapie

(viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku terapie zidovudinem nízký počet neutrofilů, nízké hodnoty hemoglobinu, nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

U pacientů léčených zidovudinem byly hlášené následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny takové, u nichž lze pravděpodobně předpokládat příčinnou souvislost s léčbou přípravkem Retrovir a jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.Pro klasifikaci četnosti výskytu nežádoucích účinků byla použita následující kriteria:velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,  1/10), méně časté ( 1/1000,  1/100), vzácné ( 1/10000,  1/1000), velmi vzácné ( 1/10000).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

anémie, neutropenie a leukopenie

Méně časté:

trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)

Vzácné:

samostatná aplazie červených krvinek

Velmi vzácné:

aplastická anémie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné:

laktátová acidóza bez přítomnosti hypoxemie (viz bod 4.4), anorexie

Psychiatrické poruchy

Vzácné:

úzkost a deprese

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

bolesti hlavy

Časté:

závratě

Vzácné:

nespavost, parestézie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze

Srdeční poruchy

Vzácné:

kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

dyspnoe

Vzácné:

kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

nausea

Časté:

zvracení, bolesti břicha a průjem

Méně časté:

plynatost

Vzácné:

pigmentace sliznice dutiny ústní, poruchy vnímání chuti a dyspepsie,pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Vzácné:

porucha funkce jater v podobě těžké hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

exantém a pruritus

Časté:

pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

myalgie

Méně časté:

myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné:

častější močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné:

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Časté:

malátnost

Méně časté:

horečka, generalizované bolesti a astenie

Vzácné:

zimnice, bolesti na hrudi a flu-like syndrom

Dostupná data z placebem kontrolované a otevřené klinické studie ukázaly, že výskyt nevolnosti a jiných často hlášených nežádoucích účinků se v průběhu prvních několika týdnů od zahájení léčby zidovudinem snižuje.

Nežádoucí reakce na zidovudin při léčbě cílené na prevenci přenosu infekce virem HIV mezi matkou a plodemVe studii kontrolované placebem klinické nežádoucí reakce a patologické hodnoty laboratorních testů byly podobné u skupiny, která dostávala zidovudin, i u skupiny, která dostávala placebo. Nicméně ve skupině léčené zidovudinem byla v období před porodem častěji pozorována mírná a středně závažná anémie.

V téže studii byly koncentrace hemoglobinu u kojenců vystavených účinku zidovudinu pouze nepatrně nižší než u kojenců ve skupině s placebem. Transfuze

nebyla nutná, anémie se upravila do 6 týdnů po ukončení léčby zidovudinem. Ostatní nežádoucí reakce a patologické hodnoty laboratorních testů byly u obou skupin podobné. Dlouhodobé důsledky působení zidovudinu in utero a zidovudinu na kojence nejsou známy.Při podávání nukleosidových analog byly hlášeny případy laktátové acidózy, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou, které v některých případech končily fatálně (viz bod 4.4).

Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojena s redistribucí tuku (lipodystrofie), což se projevuje ztrátou periferního a obličejového podkožního tuku, vzestupem množství tuku intraabdominálně a viscerálně, hypertrofiií prsou a ukládáním tuku dorzocervikálně (« býčí šíje »). Dále je kombinovaná antiretrovirová terapie spojena s metabolickými abnormalitami, jako je hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktatemie (viz bod 4.4).

U pacientů s těžkou imuodeficiencí může v počátcích kombinované antiretrovirové terapie (CART) dojít k nárůstu zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4).

U pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii, zejména u pacientů s pokročilým HIV onemocněním nebo u pacientů dlouhodobě léčených CART byly hlášeny případy osteonekrózy. Četnost toho nežádoucího účinku není známa (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Symptomy

Po akutním předávkování zidovudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky, jako je např. únava, bolest hlavy, vomitus a vzácně se vyskytující hematologické poruchy. U pacienta, který požil nespecifikovanou dávku zidovudinu a u něhož byla zjištěna hladina zidovudinu odpovídající nadměrně vysoké dávce o velikosti vyšší než 17 g, nebyly nalezeny žádné klinické, biochemické nebo hematologické změny v průběhu krátkodobého sledování po požití této nadměrné dávky.

Léčba

Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na vylučování zidovudinu omezený vliv, zvyšují však vylučování metabolitu glukuronidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

ATC kód : J05A F01

Mechanismus účinku

Zidovudin je protivirový přípravek, který je in vitro vysoce účinný proti retrovirům, včetně viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

V infikovaných a neinfikovaných buňkách dochází působením buněčné tymidinkinázy k fosforylaci zidovudinu na monofosfát (MP). Následující fosforylace zidovudinu MP na difosfát (DP) a poté na trifosfát (TP) je katalyzována buněčnou tymidinkinázou a nespecifickými kinázami (v tomto pořadí). Zidovudin TP působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba další provirové DNA je blokována inkorporací zidovudinu TP do řetězce a následujícím ukončením tohoto řetězce.Kompetice zidovudinu TP o HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100-krát vyšší než pro buněčnou DNA alfa polymerázu.

Klinická virologie

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV vůči zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu je nadále předmětem výzkumu. Testování in vitro citlivosti dosud nebylo standardizováno, a výsledky se tedy mohou lišit podle metodologických faktorů. Snížená in vitro citlivost na zidovudin byla popsána u patogenů HIV izolovaných u pacientů, jimž byl zidovudin podáván perorálně v dlouhodobých kůrách. Dostupné informace ukazují, že v časném stadiu onemocnění HIV infekcí je frekvence a stupeň snížení in vitro citlivosti významně nižší než v pokročilém stadiu onemocnění infekcí virem HIV.

Snížení citlivosti viru HIV na zidovudin a vznik kmenů viru HIV rezistentních na léčbu zidovudinem

limituje v klinické praxi možnost použití zidovudinu

v monoterapii. Avšak klinické studie prokazují, že zidovudin obzvláště v kombinaci s lamivudinem a nebo v kombinaci s didanosinem či zalcitabinem efektivně inhibují pokračující progresi onemocnění, a snižují tak mortalitu. Přidání inhibitoru HIV proteázy ke kombinaci zidovudinu s lamivudinem vedlo k dalšímu zpomalení progrese onemocnění infekcí virem HIV a ke prodloužení doby přežití pacientů oproti léčbě samotnou dvojkombinací antiretrovirových léčiv.

Antivirová účinnost kombinací antiretrovirových léčiv je studována. Klinické studie a studie in vitro prokázaly, že virové izoláty rezistentní vůči zidovudinu se mohou stát na zidovudin znovu citlivými, když při kombinaci zidovudinu s lamivudinem zároveň získají rezistenci vůči lamivudinu. Kromě toho bylo v klinických studiích prokázáno, že u jedinců, kterým dosud nebyla podávána antiretrovirotika, oddálí kombinované podání zidovudinu spolu s lamivudinem vznik izolátů rezistentních vůči zidovudinu.

V některých in vitro studiích se prokázalo, že zidovudin účinkuje aditivně nebo synergicky s celou řadou anti-HIV léčiv, jako jsou lamivudin, didanosin a interferon alfa, což se projevovalo inhibicí replikace viru HIV v buněčných kulturách. Avšak ve

studiích in vitro, ve kterých se podávala trojkombinace léčiv zahrnující nukleosidové analogy nebo dva nukleosidové analogy a jeden inhibitor HIV proteázy, se prokázalo že tyto trojkombinace léčiv zabraňují lépe vzniku cytopatických efektů způsobených virem HIV-1 než dvojkombinace léčiv.

Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k zidovudinu stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.

Ve studii kontrolované placebem (ACTG-076) provedené v USA byl zidovudin účinný v parametru snížení míry přenosu infekce z matky na plod (23% vzniku infekce u plodu v placebové větvi oproti 8% ve větvi pacientek léčených zidovudinem). HIV pozitivní matky dostávaly zidovudin 5krát denně v dávce 100mg(v období 14. až 34. týdne těhotenství). Novorozenci byli léčeni zidovudinem v dávkách 2mg/kg každých 6 hodin do stáří 6 týdnů od data narození. Ve studii „CDC“ s kratší dobou trvání provedené v roce 1998 v Thajsku bylo perorální podávání zidovudinu v dávce 300 mg dvakrát denně od 36. Týdne těhotenství až do porodu rovněž účinné v parametru snížení míry přenosu infekce z matky na plod (19% míra infekce virem HIV v placebové větvi versus 9% míra infekce ve větvi pacientek léčených zidovudinem). Tyto údaje a dále data z publikované studie porovnávající různé léčebné režimy zidovudinu cílené na prevenci přenosu infekce virem HIV-1 mezi matkou a plodem ukázaly, že krátkodobé léčebné režimy s podáváním zidovudinu od 36. týdne těhotenství jsou při potlačování perinatální infekce virem HIV méně účinné než dlouhodobější léčebné režimy (zahrnující podávání zidovudinu v období 14. až 34. týdne těhotenství).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dospělí

AbsorbceZidovudin je velmi dobře resorbován ze zažívacího traktu (platí pro všechny dávky testované v klinických studiích), jeho biologická dostupnost činí 60 až 70 %. Ve studii biologické dostupnosti u 16 pacientů po perorálním podávání zidovudinu ve formě 300 mg tablet dvakrát denně dosahovaly průměrné maximální koncentrace (Cssmax) v plazmě při rovnovážném stavu hodnot 8,57 (54%) µmol (tj. 2,29 µg/ml) a minimální koncentrace (Cssmin) dosahovaly hodnot 0,08 (96%) µmol (tj. 0,02 µg/ml).

AUC zidovudinu při rovnovážném stavu u perorálního podání tablet a 300 mg dosahovaly v této studii hodnot 8.39 (40%) h*µmol (tj. 2,24 h*µg/ml).

Distribuce

Studie s intravenózní lékovou formou zidovudinu ukazují, že průměrný plazmatický poločas eliminace je 1,1 hodiny, průměrná celková tělesná clearance 27,1 ml/min/kg a zdánlivý distribuční objem 1,6 l/kg.

U dospělých bylo zjištěno, že poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě 2 až 4 hodiny po perorálním podání je přibližně 0,5. Data ukazují, že zidovudin prochází placentou a lze jej zjistit v amniotické tekutině a v krvi plodu. Zidovudin byl rovněž zjištěn i v semeni a mléce.

Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká (34 až 38 %) a nepředpokládají se lékové interakce ve formě vytěsňování z vazebných míst.

Metabolizmus

Zidovudin je primárně eliminován z organizmu hepatální konjugací, při které vzniká inaktivní glukuronidovaný metabolit. Hlavním metabolitem v plazmě i v moči je 5'-glukuronid zidovudinu, který tvoří přibližně 50 až 80 % podané dávky vyloučené ledvinami. 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT) byl jako metabolit zidovudinu identifikován po intravenózní aplikaci.

Vylučování

Renální clearance zidovudinu vysoce převyšuje clearance kreatininu, což ukazuje na významnou tubulární sekreci.

Zvláštní skupiny pacientů

 Děti

AbsorpceU dětí starších 5 až 6 měsíců se farmakokinetický profil zidovudinu podobá profilu u dospělých. Zidovudin se dobře vstřebává ze zažívacího traktu, biologická dostupnost se pohybuje mezi 60 až 74 %, s průměrem 65 % (u všech dávek testovaných v klinických studiích). Po podání dávky 120 mg/m

2 povrchu těla roztoku zidovudinu dosahovaly

hodnoty maximálních hladin C(ss)max 4,45 µmol (1,19 µg/ml) a po dávce 180 mg/m

2

povrchu těla 7,7 µmol (2,06 µg/ml). Po podání dávky 180 mg/m

2 povrchu těla 4 krát

denně dosahovaly hodnoty AUC (24-hodinová AUC 40.0 µM nebo 10.7 µg/ml) podobných hodnot jako při podávání dávek 200 mg 6 krát denně u dospělých (24-hodinová AUC 40.7 µM nebo 10.9 µg/ml).

DistribucePo intravenózním podání byl průměrný plazmatický poločas vylučování 1,5 hodiny a celková tělesná clearance 30,9 ml/min/kg.

U dětí, byl průměrný poměr koncentrací zidovudinu v cerebrospinálním moku oproti plazmě v rozmezí 0,52-0,85; jak bylo zjištěno po perorální terapii v časovém úseku 0,5 a 4 hod. po podání dávky přípravku Retrovir. Při intravenózním podání činilprůměrný poměr koncentrací zidovudinu v cerebrospinálním moku oproti plazmě 0,87; jak bylo změřeno po 1 hod. a 5 hod. od podání infuze trvající 1 hod. Pokud se podávala intravenózní infuze kontinuálně byl poměr koncentrací zidovudinu v cerebrospinálním moku oproti plazmě 0,24.

MetabolizmusHlavním metabolitem zidovudinu je 5´-glukuronid. Po intravenózním podání, je 24% zidovudinu vyloučeno z organizmu v nezměněné formě močí a 45% množství podané látky se vylučuje ve formě glukuronidu.

ExkreceRenální clearance zidovudinu vysoce převyšuje clearance kreatininu, což naznačuje,že významnou úlohu při vylučování zidovudinu z organizmu hraje mechanizmus tubulární sekrece zidovudinu.

Omezené množství dostupných údajů o farmakokinetice u novorozenců a kojenců ukazuje, že glukuronidace zidovudinu je snížena s následným zvýšením biologické dostupnosti, snížením clearance a prodloužením poločasu u kojenců mladších 14 dní. Potom se farmakokinetika zdá být podobná farmakokinetice u dospělých.

 Těhotenství

Farmakokinetika zidovudinu byla sledována u osmi žen v posledním trimestru těhotenství. V období pokročilého stupně těhotenství nebyly pozorovány známky kumulace zidovudinu. Farmakokinetika zidovudinu byla podobná jako u ostatní populace. Bylo prokázáno, že plazmatická koncentrace zidovudinu u právě narozených dětí a matek v průběhu porodu je stejná v důsledku pasivního přestupu zidovudinu placentou.

 Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudinu u starších pacientů nebyla studována.



Renální dysfunkce

Ve srovnání se zdravými jedinci pacienti s pokročilým renálním selháním mají o 50 % nižší hodnoty clearance zidovudinu po perorálním podání. Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají signifikantní přínos pro eliminaci zidovudinu, zatímco eliminace glukuronidového metabolitu je zvýšená (viz bod 4.2).



Hepatální dysfunkce

Omezené množství údajů je k dispozici, co se týče pacientů s hepatální dysfunkcí (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti



Mutagenita

Amesův test neprokázal mutagenitu, přesto měl zidovudin v testu buněk myšího lymfomu mírně mutagenní účinek a byl pozitivní v in vitro testu transformace buněk. Klastogenní účinky byly pozorovány v jedné in vitro studii s lidskými lymfocyty a v in vivo studiích změn na jadérku po opakovaném podání dávek potkanům a myším per os. In vivo cytogenetická studie u potkanů neprokázala poškození chromozomů. Studie lymfocytů v periferní krvi 11 pacientů s AIDS vykázala vyšší frekvenci zlomů chromozomů u osob, jimž byl perorálně podáván zidovudin, než u těch, jimž podáván nebyl. Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV-1 infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek léčených zidovudinem. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.



Karcinogenita

Ve studiích kancerogenity perorálně podávaného zidovudinu myším a potkanům byl pozorován výskyt pozdních vaginálních epiteliálních tumorů. Následné intravaginální studie kancerogenity potvrdily hypotézu, že vaginální tumory vznikly následkem dlouhodobé lokální expozice hlodavčího vaginálního epitelu vysokým koncentracím metabolicky nezměněného zidovudinu v moči. Klinický význam studií karcinogenity hlodavců je však ve vztahu k lidem nejasný.

Dále byly uskutečněny dvě studie zkoumající transplacentární kancerogenitu u myší. V jedné studii provedené v US National Cancer Institute byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám (420 mg/kg březí tělesné hmotnosti), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.

Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, při čemž expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s podáváním zidovudinu byly omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž pozorovaná četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve standardní studii na kancerogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární kancerogen.

Dospělo se k závěru, že vzestup výskytu tumorů v první studii na transplacentární kancerogenitu představuje hypotetické riziko, zatímco při použití zidovudinu došlo ke snížení rizika přenosu HIV viru z matky na dítě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tělo tobolky:škrobmikrokrystalická celulózasodná sůl karboxymethylškrobumagnesium-stearát

Tobolka:

vrchní část (obal obsahu tobolky)

oxid titaničitý (E171)želatinahlinitý lak indigokarmínu (E132)čištěná voda

spodní částželatinačištěná vodaoxid titaničitý (E171)

Potisk tobolky:černý inkoust S-1-27794 (obsahuje: šelak, černá oxid železitý (E172), propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

a) PVC/Al blistr a příbalová informace umístěny v krabičceb) PVC/Al blistr umístěn v krabičce, příbalová informace přilepená na krabičce

velikost balení: 40 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare UK Limited, Brentford, Middlesex, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/151/88-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24. 8. 1988 /7. 10. 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

1.2.2012

1

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Retrovir 250 mgTvrdé tobolky Zidovudinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Léčivá látka: zidovudinum, 250 mg v 1 tvrdé tobolce.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Tvrdé tobolky40 tvrdých tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:ViiV Healthcare UK Limited, Brentford, Middlesex, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Registrační číslo: 42/151/88-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Používejte podle pokynů lékaře.Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Retrovir 250 mg

3

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ OBAL – BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Retrovir 250 mgZidovudinum

tvrdé tobolky

2.

LOGO FIRMY

ViiV Healthcare UK Limited

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT