Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls206848-206851/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Repitend 250 mg, potahované tabletyRepitend 500 mg, potahované tabletyRepitend 750 mg, potahované tablety

Repitend 1000 mg, potahované tablety

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek Repitend a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Repitend užívat 3. Jak se přípravek Repitend užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Repitend uchovávat 6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK REPITEND A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Repitend je lék proti epilepsii (neboli lék užívaný k léčení epileptických záchvatů). Přípravek Repitend se užívá:



samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě parciálních (ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní;



jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě: -

parciálních záchvatů s generalizací nebo bez ní u pacientů ve věku od jednoho měsíce;

-

myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií;

-

primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let s

idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK REPITEND UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Repitend



jste-li alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku přípravku Repitend.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Repitend je zapotřebí



Jestliže máte potíže s ledvinami, je třeba dbát pokynů lékaře. Lékař totiž může rozhodnout o případné úpravě dávkování.



Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u svého dítěte, obraťte se, prosím, na svého lékaře.



Pokud by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. ke zvýšení jejich počtu), kontaktujte, prosím, svého lékaře.



U nevelkého počtu osob léčených antiepileptiky, jako je Repitend se vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Repitend s jídlem a pitím Přípravek Repitend můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Repitend alkohol.

Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Přípravek Repitend se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech vykazoval levetiracetam nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Repitend může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo či obsluhovat stroje a zařízení, protože může vyvolávat pocit ospalosti. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

Důležité informace o některých složkách přípravku Repitend

Přípravek Repitend 750 mg, potahované tablety obsahuje oranžovou žluť FCF (E110), která může způsobit alergické reakce.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK REPITEND UŽÍVÁ

Přípravek Repitend vždy užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se svým lékařem. Přípravek Repitend se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař.

Monoterapie Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let věku): Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg (4 tablety) až 3 000 mg (12 tablet) každý den. Jestliže začínáte přípravek Repitend užívat poprvé, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky. Příklad: při denní dávce 1 000 mg si musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.

Přídatná léčba Dávka pro dospělé a dospívající (ve věku 12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg: Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg (4 tablety) až 3 000 mg (12 tablet) každý den. Příklad: při denní dávce 1 000 mg si musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.

Dávka pro kojence (ve věku 6-23 měsíců), děti (ve věku 2-11 let) a dospívající (ve věku 12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg: Obvyklá dávka: v rozmezí 20 mg/kg až 60 mg/kg tělesné hmotnosti každý den. Tato dávka se radějipodává ve formě perorálního roztoku, který se v závislosti na dávce dodává s 3 ml nebo 10 ml stříkačkou. Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu přípravku Repitend podle tělesné hmotnosti a dávky.

Příklad: pro celkovou denní dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti musíte podat dítěti, které váží 25 kg, 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer nebo 2,5 ml ráno a 2,5 ml večer.

Dávka pro kojence (od 1 měsíce až do méně než 6 měsíců): Přípravek Repitend 100 mg/ml, perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence.

Způsob podání:Tablety přípravku Repitend se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (zapíjí se např. sklenicí vody).

Délka léčby:



Přípravek Repitend je určen k dlouhodobé léčbě. Proto je třeba v léčbě tímto přípravkem pokračovat tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.



Bez porady se svým lékařem neukončujte léčbu náhle; takové ukončení léčby by totiž mohlo vést ke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Repitend doporučí Vám, jak jej postupně vysazovat.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Repitend než jste měl(a) Možné nežádoucí účinky předávkování přípravkem Repitend jsou ospalost, pohybový neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma (bezvědomí). Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek RepitendPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Repitend vyhledejte svého lékaře. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) přípravek Repitend užívatPři ukončování léčby přípravkem Repitend je nutno, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, vysazovat přípravek postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Repitend nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokud Vás tyto účinky znepokojují.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na počátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly s postupující léčbouodeznít.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně: Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000) Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté:



somnolence (ospalost);



astenie (slabost)/únava.

Časté:



infekce, nazofaryngitida (zánět nosohltanu);



snížený počet krevních destiček;



anorexie (ztráta chuti k jídlu), přibývání na váze;



pohybový neklid, deprese, emoční nestabilita/výkyvy nálad, nepřátelství nebo útočnost (agresivita), nespavost, nervozita nebo podrážděnost, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit);



závratě (pocit nestability), křeče, bolesti hlavy, hyperkineze (hyperaktivita/zvýšená pohybová aktivita), ataxie (zhoršená koordinace pohybů), třes (mimovolní chvění), amnézie (ztráta paměti), poruchy rovnováhy (porucha schopnosti udržet rovnováhu těla), poruchy soustředění (ztráta schopnosti soustředit se), poruchy paměti (zapomnětlivost);



diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění;



vertigo (pocit rotace);



kašel (zhoršení již dříve existujícího kašle);



bolesti břicha, pocit na zvracení, dyspepsie (zažívací potíže), průjem, zvracení;



vyrážka, ekzém, svědění;



myalgie (bolest svalů);



náhodná poranění.

Není známo:



snížený počet červených a/nebo bílých krvinek;



úbytek tělesné hmotnosti;



abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, duševní poruchy, sebevražda, sebevražedné pokusy a sebevražedné myšlenky;



parestezie (brnění);



zánět slinivky břišní, selhání jaterních funkcí, zánět jater, změny hodnot jaterních testů;



vypadávání vlasů, puchýře na kůži, v ústech, v okolí očí a na pohlavních orgánech, kožní vyrážka.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to, prosím, svému ošetřujícímu lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK REPITEND UCHOVÁVAT

Přípravek uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek skladujte při teplotě do 30 ºC.

Přípravek nepoužíváme po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Repitend obsahuje



Léčivou látkou je levetiracetamum. Jedna tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg, 500 mg, 750 mg nebo 1000 mg.



Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: makrogol 4000, sodná sůl kroskarmelosy, mastek, magnézium-stearát; Potahová vrstva tablety 250 mg: Soustava OPADRY II typu 85F20694 modrá: polyvinylalkohol, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171), mastek, hlinitý lak indigokarmínu(E132).Potahová vrstva tablety 500 mg: Soustava OPADRY II typu 85F32004 žlutá: polyvinylalkohol, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171), mastek, žlutý oxid železitý (E172).Potahová vrstva tablety 750 mg: Soustava OPADRY II typu 85F23452 oranžová: polyvinyl-alkohol, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171), mastek, hlinitý lak oranžové žluti (E110), červený oxid železitý (E172).Potahová vrstva tablety 1000 mg: Soustava OPADRY II typu 85F18422 bílá: polyvinylalkohol, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171), mastek.

Jak přípravek Repitend vypadá a co obsahuje toto balení Repitend 250 mg jsou dvojvypuklé potahované tablety modré barvy s půlicí rýhou na jedné straně. Repitend 500 mg jsou podlouhlé dvojvypuklé potahované tablety žluté barvy s půlicí rýhou na jedné straně. Repitend 750 mg jsou podlouhlé dvojvypuklé potahované tablety světle lososové barvy s půlicí rýhou na jedné straně. Repitend 1000 mg jsou podlouhlé dvojvypuklé potahované tablety bílé barvy s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha je určena pouze k rozlomení potahované tablety pro její snadnější spolknutí, nikoliv k tomu, aby ji rozdělila na dvě stejné dávky.

Přípravek Repitend se dodává v balení po 10, 20, 30, 50, 60 nebo 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Zaklady Farmacetyczne POLPHARMA SA19, Pelplińska Street 83-200 Starogard GdańskiPolsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 22.2.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls206851/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Repitend 1000 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg. Úplný seznam pomocných látek viz odstavec 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Podlouhlá dvojvypuklá potahovaná tableta bílé barvy s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha je určena pouze k rozlomení potahované tablety pro její snadnější spolknutí, nikoliv k tomu, aby ji rozdělila na dvě naprosto stejné dávky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Repitend je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Přípravek Repitend je indikován jako přídatná terapie v následujících případech:



při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce trpících epilepsií;



při léčbě myoklonických záchvatů juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let;



při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Repitend je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Monoterapie pro dospělé a dospívající ve věku od 16 letDoporučovaná počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. V závislosti na klinické odpovědi se může dávka dále každé dva týdny zvyšovat o 250 mg dvakrát denně. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávkování lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší) U starších pacientů s poruchou ledvinových funkcí (viz „Pacienti s poruchou ledvinových funkcí“ níže) se doporučuje dávku upravit.

Pacienti s poruchou ledvinových funkcí Denní dávku je nutno individuálně upravit podle ledvinových funkcí. Pro dospělé pacienty se použije následující tabulka a dávka se odpovídajícím způsobem upraví. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen) 72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl) CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů o hmotnosti alespoň 50 kg s poruchou ledvinových funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1,73m²)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500-1500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500-1000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250-750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250-500 mg dvakrát denně

Nemocní na dialýze v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)

-

500-1000 mg jednou denně (2)

(1) První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg. (2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle ledvinových funkcí, protože clearance levetiracetamu na funkci ledvin závisí. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² lze odhadnout ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m

2) = ------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty o hmotnosti nižší než 50 kg s poruchou ledvinových funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m

2)

Dávkování a frekvence podávání Kojenci od 1 do maximálně 6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s hmotností pod 50 kg

Normální

>80

7-21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně

10-30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně

Mírný

50-79

7-14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně

10-20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3,5-10,5 ml/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně

5-15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně

Těžký

<30

3,5-7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně

5-10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně

Pacienti na dialýze v konečném stadiu onemocnění ledvin

--

7-14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně (1) (3)

10-20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg jednou denně (2) (4)

(1) První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (2) První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (3) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg). (4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu ledvinovou nedostatečnost podhodnocovat. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m

2

doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k hmotnosti pacienta a dávce.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku Repitend u dětí a dospívajících do věku 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (ve věku 2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.

Dávkování u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejné jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

Hmotnost

Počáteční dávka:10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka:30 mg/kg dvakrát denně

6 kg

(1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denně

180 mg (1,8 ml) dvakrát denně

10 kg

(1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg

(1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denně

450 mg (4.5 ml) dvakrát denně

20 kg

(1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

Od 50 kg

(2)

500 mg dvakrát denně

1,500 mg dvakrát denně

(1) U dětí s hmotností do 20 kg by měl být na počátku léčby použit pokud možno přípravek Repitend 100 mg/ml perorální roztok. (2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 až do 6 měsíců Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům mladším než 6 měsíců. U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Způsob podání Potahované tablety je nutno užívat perorálně a zapíjet je dostatečným množstvím tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku levetiracetam nebo jiné deriváty pyrrolidonu či na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby Pokud je nutno léčbu přípravkem Repitend ukončit, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny.

Ledvinová nedostatečnostPodávání přípravku Repitend pacientům s poruchou ledvinových funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést posouzení funkce ledvin (viz odstavec 4.2).

Sebevražda U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevražd, sebevražedných pokusů, sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by se u pacientů měly sledovat příznaky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a v případě potřeby by se měla zvolit vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by se mělo doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace Léková forma tablety není vhodná pro kojence ve věku do 6 měsíců.

Dostupné údaje u dětí nesvědčí o vlivu na růst a dospívání. Nicméně dlouhodobé účinky u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, dospívání a plodnost zatím nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku <6 měsíců.

Antiepileptika Data z klinických sledování provedených u dospělých před zavedením na trh ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu. Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (ve věku 4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba pomocí perorálně užívaného levetiracetamu neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

Probenecid Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid se nezjišťoval a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální antikoncepce a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních antikoncepčních přípravků (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních antikoncepčních přípravků ani warfarinu farmakokinetiku levetiracetamu neovlivňovalo.

Antacida Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol Míra vstřebávání levetiracetamu nebyla jídlem ovlivněna, nicméně rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Relevantní údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz odstavec 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Podávání přípravku Repitend se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Fyziologické změny během gravidity mohou - stejně jako u jiných antiepileptik - ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období se koncentrace levetiracetamu v plazmě oproti výchozí koncentraci před zahájením léčby snížila až o 60 %). Proto je třeba při léčbě pomocí levetiracetamu zajistit v průběhu gravidity vhodný klinický postup. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba pomocí levetiracetamu během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz odstavec 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje se neprováděly. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost či jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na počátku léčby nebo po navýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při výkonu náročnějších aktivit, jako např. při řízení motorových vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o bezpečnosti levetiracetamu z klinických studií provedených u dospělých s parciálními záchvaty léčených perorálními lékovými formami ukázaly, že se nežádoucí účinky vyskytly u 46,4% pacientů léčených levetiracetamem a u 42,2% nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,4% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 2,0% nemocných v placebové skupině. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly ospalost, astenie a závratě. Při analýze souhrnných dat nebyl zjištěn žádný jednoznačný vztah k dávce, avšak incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem se časem snižovala.

Při monoterapii se u 49,8% pacientů vyskytly nežádoucí účinky v souvislosti s podávaným lékem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly únava a ospalost.

Studie provedená u dospělých a dospívajících (12-65 let) s myoklonickými záchvaty ukázala, že u 33,3 % pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 30,0 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a somnolence. Incidence nežádoucích účinků u pacientů s myoklonickými záchvaty byla nižší než u dospělých pacientů s parciálními záchvaty (33,3 % proti 46,4 %).

Studie provedená u dospělých a dětí (4-65 let) trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty ukázala, že u 39,2 % pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 29,8 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla únava.

Zvýšení frekvence záchvatů o více než 25 % bylo hlášeno u 14 % dospělých a dětských pacientů (ve věku 4-16 let) léčených pomocí levetiracetamu s parciálními záchvaty respektive u 26 % dospělých a 21 % dětí, kterým bylo podáváno placebo. Při použití levetiracetamu v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících s idiopatickou generalizovanou epilepsií nebyl zjištěn žádný účinek na frekvenci absencí.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Pro klinické studie je frekvence definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou pro odhad frekvence nežádoucích účinků v léčené populaci dostatečné.

Infekční a parazitární onemocnění Časté: infekce, nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: trombocytopenie Není známo: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (v některých z těchto případů byl popsán útlum

kostní dřeně)

Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie, přírůstek tělesné hmotnosti Není známo: snížení tělesné hmotnosti

Psychiatrické poruchy Časté: agitovanost, deprese, emoční labilita/výkyvy nálad, nepřátelství/agresivita, insomnie,

nervozita/podrážděnost, poruchy osobnosti, abnormální myšlení

Není známo: abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, psychotická porucha,

sebevražda, sebevražedné pokusy a sebevražedné představy

Poruchy nervového systému Velmi časté: somnolence Časté: amnézie, ataxie, konvulze, závratě, bolest hlavy, hyperkineze, třes, porucha rovnováhy, porucha

pozornosti, porucha paměti

Není známo: parestezie

Oční poruchyČasté: zdvojené vidění, rozostřené vidění

Ušní poruchyČasté: vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: zhoršení kašle

Gastrointestinální poruchy Časté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nevolnost, zvracení Není známo: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest Není známo: jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožíČasté: vyrážka, ekzém, svědění Není známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém a

vypadávání vlasů

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Časté: myalgie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté: astenie/únava

Zranění a otravy a procedurální komplikaceČasté: náhodné poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu. V několika případech vypadávání vlasů (alopecie) byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

Pediatrická populace

Studie provedená u dětských pacientů (ve věku 4-16 let) s parciálními záchvaty ukázala, že u 55,4 % pacientů ve skupině léčené pomocí levetiracetamu respektive u 40,2 % pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 0,0 % pacientů ve skupině léčené pomocí levetiracetamu respektive u 1,0 % pacientů ve skupině léčené placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dětských pacientů byla ospalost (somnolence), nepřátelskost, nervozita, emoční labilita, agitovanost, anorexie, astenie a bolesti hlavy. Výsledky bezpečnosti u dětských pacientů byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých (38,6 % proti 18,6 %). Relativní riziko však bylo u dětí ve srovnání s dospělými podobné.

Studie provedená u dětí trpících parciálními záchvaty (ve věku od 1 měsíce až do 4 let) ukázala, že u 21,7 % pacientů ve skupině léčené léčené pomocí levetiracetamu respektive u 7,1 % pacientů ve skupině léčené placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se u pacientů neobjevily ani ve skupině léčené pomocí levetiracetamu, ani ve skupině léčené placebem. Během dlouhodobé pokračovací studie N01148 ve věkové skupině 1 měsíc až <4 roky byly nejčastějšími s lékem spojenými nežádoucími účinky, které se projevily v průběhu léčby, podrážděnost (7,9 %), konvulze (7,2 %), somnolence (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), poruchy spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkající se bezpečnosti u dětských pacientů byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u starších dětí ve věku 4-16 let.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pediatrická studie bezpečnosti s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až 16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba, pokud šlo o změnu oproti výchozímu stavu ve složeném skóre hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování aniemočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla oproti výchozímu stavu horší.

4.9

Předávkování

Symptomy Při předávkování levetiracetamu byla zjištěna somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), z chemického hlediska není příbuzný s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu není stále ještě plně objasněn; zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca

2+

v neuronech částečnou inhibicí

kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca

2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc

částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému mechanismu účinku.

Farmakodynamické účinky Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj / fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií: Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve třech kontrolovaných studiích dvojitě zaslepených placebem v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří ve srovnání s počátečním stavem dosáhli při stabilní dávce snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více

(12/14 týdnů), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s dávkou

1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku, a to na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až do 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku od 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka se podávala rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video záznamu EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. Za respondenty se považovalo 43,6 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 19,6 % pacientů léčených pomocí placebo. Výsledky jsou napříč věkovými skupinami shodné. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově nebo nedávno diagnostikována epilepsie. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli nahodile zařazeni do užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000- 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 72,8 % pacientů užívajících karbamazepin s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % resp. 58,5 % pacientů užívajících levetiracetam resp. karbamazepin s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatný levetiracetam, vysazena (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů ve věku od 12 let trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo alespoň 50% snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii se levetiracetam podával v dávce 3 000 mg / den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, a to rozděleně ve dvou denních dávkách. 72,2 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Její farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími či rasami ani důkazy o cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající Vstřebávání Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy do 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu při dávkovacím režimu dvakrát denně se dosahuje po dvou dnech. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se obvykle dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují u člověka hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam jen minimální (nebo neměl vůbec žádný) účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorální antikoncepcí, digoxinem a warfarinem nesvědčí o tom, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná.

Vylučování Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance činila 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu - 24 % dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 to je 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením ledvinových funkcí u této populace (viz odstavec 4.2).

Porucha ledvinových funkcí Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou ledvinovou poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Repitend podle clearance kreatininu (viz odstavec 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním ledvinovým selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy ledvinové funkce (viz odstavec 4.2).

Pediatrická populace Děti (ve věku 4 až 12 let) Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (ve věku 6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (ve věku 4-12 let) se levetiracetam absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo do 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo zjištěno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas činil přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (ve věku 1 měsíc – 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc – 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla zjištěna přibližně za 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu při jeho souběžném podávání s enzymy indukujícími antiepileptiky.

Porucha ledvinových funkcí Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou ledvinovou poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Repitend podle clearance kreatininu (viz odstavec 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním ledvinovým selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy ledvinové funkce (viz odstavec 4.2).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší při expozici podobným hladinám jako u člověka, a které mají potenciální význam pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U rodičů a první generace potomků potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m

2 nebo expozici) pozorovány žádné

nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400 mg, 1 200 mg a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti spojenému s hraničním nárůstem počtu kosterních změn či menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2) a 1 200

mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200 mg, 600 mg, 800 mg, 1 200 mg a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními či kosterními

anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m

2).

U potkanů byla provedena studie perinatálního a postnatálního vývoje s dávkami levetiracetamu 70 mg, 350 mg a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

U psů a potkanů neprokázaly studie s novorozenci a mláďaty zvířat žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a dospívání v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro: Makrogol 4000Sodná sůl kroskarmelosy MastekMagnesium-stearát

Potahová vrstvaPotahová soustava OPADRY II typ 85F18422 bílá: Polyvinylalkohol Makrogol 4000Oxid titaničitý (E171) Mastek

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 ºC.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Potahované tablety tohoto léčivého přípravku jsou uloženy v PVC/Al blistrech, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní požadavky na likvidaci

Nespotřebovaný léčivý přípravek nebo jeho odpadní materiál se musí zlikvidovat v souladu požadavky místních předpisů a nařízení.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA19, Pelplińska Street 83-200 Starogard GdańskiPolsko

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

21/149/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.2.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

22.2.2012

ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNĚJŠÍM OBALU

Papírové skládací krabičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Repitend 1000 mg, potahované tabletylevetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet20 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA(Y) PODÁNÍ

Perorální podání.Před užitím si přečtěte příbalový leták.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE SE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ UCHOVÁVAT MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE NUTNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ K LIKVIDACI NESPOTŘEBOVANÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TĚCHTO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE NUTNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

(logo) POLPHARMAZaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační číslo:

21/149/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE VÝROBCE

Šarže číslo:

14.

OBECNÁ KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Přípravek je vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Repitend 1000 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE, KTERÉ MAJÍ BÝT UVEDENY NA VNITŘNÍM OBALU – BLISTRY NEBO PROUŽKY

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Repitend 1000 mg, potahované tabletylevetiracetamum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

(logo) POLPHARMA

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Šarže č.:

5.

DALŠÍ INFORMACE