Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls260263/2011a příloha k sukls7805/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Quetiapin Actavis 200 mg

Quetiapinum

Potahované tablety

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebolékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:1.

Co je Quetiapin Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Quetiapin Actavis užívat

3.

Jak se přípravek Quetiapin Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Quetiapin Actavis uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Quetiapin Actavis a k čemu se používá

Quetiapin Actavis obsahuje látku zvanou quetiapinum (quetiapin). Quetiapin patří do skupiny léků nazývaných antipsychotika.

Quetiapin Actavis se používá k léčbě několika onemocnění, jako je:

-

Bipolární deprese: kdy se cítíte smutný/á. Příznaky mohou být pocity sklíčenosti, pocit viny, nedostatek energie, ztráta chuti k jídlu a poruchy spánku.

-

Mánie: kdy se můžete cítit velmi nabuzený/á, povznesený/á, rozrušený, nadšený/á nebo hyperaktivní nebo mít zhoršenou soudnost včetně agresivity nebo vyvolávání hádek.

-

Schizofrenie: kdy můžete slyšet nebo vnímat věci, které nejsou přítomny, můžete věřit věcem, které nejsou skutečné nebo můžete být neobvykle podezřívavý/á, úzkostný/á, zmatený/á, můžete mít pocit viny, pociťovat vnitřní napětí nebo být deprimovaní.

Váš lékař může pokračovat v předepisování přípravku Quetiapin Actavis, i když se již cítíte lépe.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Quetiapin Actavis užívat

Neužívejte přípravek Quetiapin Actavis jestliže-

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na quetiapin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-

užíváte některý z následujících léků:

-

některé léky k léčbě HIV

-

azolové léky (k léčbě plísňových infekcí)

-

erytromycin nebo klaritromycin (používané k léčbě infekcí)

-

nefazodon (používaný k léčbě deprese)

Neužívejte Quetiapin Actavis, jestliže se Vás cokoli z výše uvedeného týká. Jestliže si nejste jistí, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka předtím, než začnete Quetiapin Actavis užívat.

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Quetiapin Actavis se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.

Informujte svého lékaře o tom, pokud:-

Vy nebo kdokoli z Vaší rodiny má nebo měl jakékoli problémy se srdcem, například problémy se srdečním rytmem, nebo pokud užíváte jakékoli léky, které mohou mít vliv na činnost srdce

-

máte nízký krevní tlak

-

jste prodělal/a mozkovou mrtvici, zejména jste-li starší osoba

-

máte problémy s játry

-

jste někdy měl/a křeče (epileptický záchvat)

-

máte cukrovku nebo máte riziko vzniku cukrovky. V takovém případě Vám může lékař během užívání přípravku Quetiapin Actavis kontrolovat hladinu cukru v krvi.

-

víte, že jste měl/a v minulosti nízké hladiny bílých krvinek (které mohly, ale nemusely,být způsobeny jinými léky)

-

jste starší člověk s demencí (ztráta funkcí mozku). Pokud jste starší, neměl byste užívat Quetiapin Actavis, protože léky ze skupiny, do které Quetiapin Actavis patří, mohou zvyšovat riziko mozkové mrtvice, nebo v některých případech riziko úmrtí u starších osob s demencí.

-

máte nebo někdo jiný ve Vaší rodině měl potíže s krevními sraženinami, protože užívánípodobných přípravků, jako je tento, je spojováno s tvorbou krevních sraženin.

Když užíváte tento lék, informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte:-

vysokou teplotu (horečku), ztuhlost svalů, pocit zmatenosti a změny vědomí. Toto mohou být známky tzv. „neuroleptického maligního syndromu“.

-

bezděčné nebo abnormální pohyby, zejména jazyka, úst a spodní čelisti, obličejové grimasy, rychlé mrkání očí a nekontrolovatelné pohyby paží, nohou, prstů rukou i nohou. To mohou být příznaky „tardivní dyskineze“.

-

třes, kroutivé a opakující se pohyby nebo abnormální držení těla, mumlavou řeč, neklid a ztuhlost svalů. To mohou být známky „extrapyramidových příznaků“.

-

závratě nebo pocit silné ospalosti. To může zvýšit riziko náhodného zranění (pádu), zejména u starších pacientů.

-

obtížné polykání.

-

zvýšení tělesné hmotnosti. V takovém případě Vás může Váš lékař potřebovat pečlivěji sledovat.

-

křeče (epileptické záchvaty)

-

dlouhotrvající a bolestivá erekce (priapismus)

Uvedené zdravotní potíže mohou být způsobeny tímto typem léku a lékař Vám může snížit dávkování nebo přerušit léčbu.

Sebevražedné myšlenky a zhoršení depreseJestliže jste depresivní, můžete mít někdy myšlenky na sebepoškozování nebo sebevraždu. Ty se mohou vyskytnout ve zvýšené míře, když poprvé začínáte léčbu, protože u těchto léků trvá

nějakou dobu než začnou působit, obvykle jsou to dva týdny, někdy však déle. Takové myšlenky mohou být také častější, jestliže náhle přerušíte léčbu.Je pravděpodobnější, že budete takto myslet, jestliže jste mladá dospělá osoba. Informace z klinických studií ukázaly, že zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a/nebo chování je u mladých dospělých osob s depresí ve věku do 25 let.Jakmile máte kdykoli myšlenky na sebepoškozování nebo sebevraždu, kontaktujte svého lékaře nebo jděte přímo do nemocnice. Bude pro Vás užitečné informovat své příbuzné nebo blízké přátele, že trpíte depresí, a požádat je, aby si přečetli tuto příbalovou informaci. Můžete je požádat, aby Vás upozornili, jestliže si budou myslet, že se Vaše deprese zhoršuje nebo že se obávají změn ve Vašem chování. Děti a dospívajícíQuetiapin Actavis by neměli užívat děti a dospívající do 18 let vzhledem k vyššímu riziku nežádoucích účinků.

Další léčivé přípravky a Quetiapin ActavisInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Neužívejte Quetiapin Actavis, jestliže užíváte kterýkoli z následujících léků:-

některé léky k léčbě HIV

-

azolové léky (k léčbě plísňových infekcí)

-

erytromycin nebo klaritromycin (používané k léčbě infekcí)

-

nefazodon (používaný k léčbě deprese)

Upozorněte lékaře, jestliže užíváte některý z následujících léků:-

léky proti epilepsii (jako je fenytoin nebo karbamazepin),

-

léky na úpravu krevního tlaku

-

léky, které působí na centrální nervový systém

-

thioridazin (lék k léčbě psychiatrických onemocnění)

-

léky, které mohou ovlivnit srdeční tep, např. léky, které mohou způsobit elektrolytovou nerovnováhu (nízká hladina draslíku nebo hořčíku) jako jsou diuretika (odvodňovací léky) nebo některá antibiotika (léky k léčbě infekcí).

Pokud si nejste jistý, jaký druh léků užíváte, zeptejte se před užitím přípravku Quetiapin Actavis svého lékaře nebo lékárníka.

Quetiapin Actavis s jídlem, pitím a alkoholemPřípravek Quetiapin Actavis může být užíván s jídlem i nalačno. Pokud užíváte přípravek Quetiapin Actavis, buďte opatrný/á při požívání alkoholu. Kombinace účinku přípravku Quetiapin Actavis a alkoholu může vyvolávat pocit ospalosti.Během léčby léčby přípravkem Quetiapin Actavis nepijte grapefruitový džus. Může to ovlivnit účinek léku.

Těhotenství a kojeníPokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

V těhotenství nesmíte užívat přípravek Quetiapin Actavis, pokud jste se o tom neporadila se svým lékařem.

Jestliže kojíte, přípravek Quetiapin Actavis byste neměla užívat.

U novorozenců, jejichž matky užívaly Quetiapin Actavis v posledním trimestru (poslední tři měsíce těhotenství) se mohou vyskytnout tyto příznaky: třes, svalová ztuhlost a/nebo slabost, spavost, neklid, problémy s dýcháním a potíže s příjmem potravy. Pokud se u vašeho dítěte objeví jakýkoliv z těchto příznaků, prosím, kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Quetiapin Actavis může způsobovat ospalost. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje, dokud nebudete vědět, jak na Vás tento lék působí.

Quetiapin Actavis obsahuje laktózuQuetiapin Actavis obsahuje laktózu, což je typ cukru. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek užívat.

Vliv na testování léků v moči (dopingové testy)Pokud podstupujete testy na stanovení léků v moči, užívání přípravku Quetiapin Actavismůže způsobit pozitivní výsledky na methadon nebo určité léky na léčbu deprese nazývané tricyklická antidepresiva (TCA), když jsou použity některé testovací metody, i když jste neužil/a methadon nebo TCA. Pokud se toto stane, mohou být použity přesnější testy.

3.

Jak se přípravek Quetiapin Actavis užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

DávkováníVáš lékař rozhodne o počáteční dávce. Udržovací dávka (denní dávka) bude záviset na Vašem onemocnění a potřebách, ale bude se obvykle pohybovat mezi 150 mg and 800 mg.Budete užívat tabletu jednou denně večer nebo dvakrát denně, v závislosti na Vašem onemocnění.

Způsob podání-

Spolkněte celou tabletu a zapijte ji vodou.

-

Tabletu můžete užívat s jídlem nebo nalačno.

-

Nepijte grapefruitovou šťávu, jestliže užíváte Quetiapin Actavis. Mohlo by to ovlivnit účinkování léku.

-

Nepřestávejte užívat tablety, i když se již cítíte lépe, aniž by Vám to řekl Váš lékař.

Problémy s játryJestliže máte problémy s játry, lékař Vám může upravit dávku.

Starší pacienti:Jestliže jste starší pacient, lékař Vám může pozměnit dávku léku.

Děti a dospívající mladší 18 let:Přípravek Quetiapin Actavis nemají užívat děti a dospívající do 18 let věku.

Jestliže jste užil/a více přípravku Quetiapin Actavis, než jste měl/aJestliže jste si vzal/a větší dávku, než Vám předepsal Váš lékař, můžete cítit ospalost, závratě a abnormální srdeční tep. Kontaktujte neprodleně svého lékaře nebo nejbližší nemocnici. Vezměte s sebou tablety, příbalovou informaci a/nebo krabičku, aby lékař věděl, co jste užil/a.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Quetiapin ActavisJestliže jste si zapomněl/a vzít dávku léku, užijte ji hned, jak si vzpomenete. Jestliže se již blíží doba užití další dávky, vyčkejte do této doby. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal/a užívat Quetiapin ActavisI když se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku Quetiapin Actavis, pokud Vám to neřekl Váš lékař. Jestliže přestanete náhle užívat přípravek Quetiapin Actavis, je možné, že nebudete moci spát (insomnie), můžete cítit nevolnost (nauzea), mít bolesti hlavy, průjem, zvracet, mít závratě nebo se cítit podrážděný(á). Lékař Vám může navrhnout snižovat před ukončením léčby dávku léku postupně.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékařenebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás vyskytne cokoli z následujícího, přestaňte užívat Quetiapin Actavis a kontaktujte lékaře nebo jděte ihned do nejbližší nemocnice, protože můžete potřebovat rychlou lékařskou pomoc:

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):-

alergické reakce, které mohou zahrnovat vyvýšeniny na kůži (podlitiny), otok kůže a otok v okolí úst

-

záchvaty nebo křeče

-

nekontrolovatelné pohyby, obzvláště jazyka, úst a čelistí, ale také rukou, nohou a prstů, obličejové grimasy a rychlé mrkání očí. Toto mohou být příznaky stavu zvaného ‘tardivní dyskineze’.

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):-

kombinace vysoké teploty (horečky), pocení, svalové ztuhlosti, pocitu silné ospalosti nebo mdloby, silného zvýšení krevního tlaku a rychlého tlukotu srdce (onemocnění zvané ‘neuroleptický maligní syndrom’)

-

zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)

-

zánět jater (hepatitida)

-

dlouhotrvající a bolestivá erekce (priapismus)

-

krevní sraženiny v žilách, zvláště dolních končetin (příznaky zahrnují otok, bolest a zarudnutí dolní končetiny), které mohou putovat žilním řečištěm do plic a zapříčinit bolest na hrudi a dýchací obtíže.

-

zánět slinivky břišní (pankreatitida). Příznaky mohou zahrnovat silnou bolest břicha a zad, nevolnost a zvracení.

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob):-

těžká alergická reakce (zvaná anafylaxe), která může způsobit obtíže s dýcháním nebo šok

-

rychlý otok kůže, obvykle okolo očí, rtů a hrdla (angioedém)

-

těžká vyrážka, puchýře nebo červené skvrny na kůži (Stevens-Johnsonův syndrom)

-

abnormální rozpad svalů (rabdomyolýza) s příznaky jako je bolest, slabost a otok, které mohou vést k problémům s ledvinami (ztmavnutí moči).

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)-

závažné onemocnění kůže zvané ‘toxická epidermální nekrolýza’ (těžká vyrážka zahrnující zčervenání, olupování a otok kůže, která může připomínat těžké popáleniny) a ‘erythema multiforme’ (nepravidelné červené skvrny na kůži rukou a paží).

Další možné nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

závratě (mohou způsobit pád), bolest hlavy, sucho v ústech



ospalost (může časem odeznít při pokračování užívání léku) (může způsobit pád)



příznaky z vysazení (příznaky, které se objevují při přerušení užívání přípravku Quetiapin Actavis zahrnující nespavost (insomnie), pocit nevolnosti (nauzea), bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost



změny v množství určitých tuků (triglyceridů a cholesterolu) v krvi



zvyšování tělesné hmotnosti



snížené hladiny určité bílkoviny v červených krvinkách (hemoglobinu)

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

snížení počtu určitých bílých krvinek (leukopenie)



mdloby (mohou vést k pádu)



rychlá srdeční frekvence



pocit neobvyklého srdečního tepu (palpitace)



potíže s dýcháním (dyspnoe)



nízký krevní tlak při vstávání, což může mít za následek závratě nebo mdloby (mohou vést k pádu)



ucpaný nos



zácpa, poruchy trávení, zvracení



extrapyramidové nežádoucí účinky s příznaky jako abnormální a opakované svalové pohyby. K těm patří obtížný začátek pohybu svalů, třes, pocit neklidu nebo ztuhlost svalů bez bolesti.



abnormální sny a noční můry



myšlenky na sebevraždu a zhoršení deprese



zvýšená chuť k jídlu



poruchy řeči a jazyka



zvýšené množství hormonu prolaktinu v krvi. Ve vzácných případech to může vést k otoku prsů a neočekávané produkci mléka u mužů i žen. Také může způsobit nepravidelnost nebo úplné vynechání menstruace u žen.



rozmazané vidění



pocit podrážděnosti



horečka



změny v krevních testech, jako zvýšené hladiny jaterních enzymů, snížení nebo zvýšení počtu bílých krvinek (snížení neutrofilů a zvýšení eosinofilů), změny v množství hormonů štítné žlázy (celkový T4, volný T4, celkový T3, TSH) a zvýšení hladiny cukru v krvi (glukózy)



pocit slabosti



otoky rukou nebo nohou

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)



syndrom neklidných nohou (nepříjemné pocity v nohách)



obtížné polykání



srdeční porucha nazývaná „prodloužení QT intervalu“, která může ovlivnit srdeční rytmus (měřeno na EKG)



cukrovka nebo zhoršení dřívější cukrovky



sexuální dysfunkce



změny v krevních testech, jako je zvýšení hladin některých enzymů (gama-glutamyltransferáza), snížený počet červených krvinek (anemie) nebo krevních destiček v krvi (trombocytopenie), nižší hladina sodíku v krvi (hyponatremie) nebo změny množství hormonů štítné žlázy (volný T3) a potíže se štítnou žlázou (hypothyroidismus).

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob)

otok prsů a neočekávaná produkce mateřského mléka (galaktorea)



poruchy menstruace



metabolický syndrom (změny tělesné hmotnosti, krevní glukózy a některých tuků v krvi, což může zvýšit riziko srdečních onemocnění nebo cukrovky)



náměsíčnost, mluvení ve spánku a příjem potravy ve spánku



snížení tělesné teploty



zvýšené hladiny enzymu kreatinfosfokinázy, pokles určitých typů bílých krvinek (agranulocytóza) v krevních testech.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob)

stav nazývaný „nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu“ (SIADH), který způsobuje nízkou hladinu sodíku v krvi. To může vést k příznakům jako bolest hlavy, nevolnost, zmatenost a slabost.

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)-

snížený počet bílých krvinek v krvi (neutropenie)

Skupina léků, do níž patří přípravek Quetiapin Actavis, může způsobovat potíže se srdečním rytmem, které mohou být závažné a v těžkých případech až smrtelné.

Děti a dospívající (10 až 17 let)Stejné nežádoucí účinky, které se mohou objevit u dospělých se mohou objevit také u dětí a dospívající. Následující nežádoucí účinky byly častěji pozorovány u dětí a dospívajících než u dospělých.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

 zvýšení krevního tlaku zvýšené množství hormonu prolaktinu v krvi. Zvýšení hladiny hormonu prolaktinu

může vést ve vzácných případech k následujícím změnám:

-

U chlapců a dívek může dojít k otoku prsů a neočekávané tvorbě mléka

-

Dívky nemusí mít menstruaci nebo mají nepravidelný cyklus

 zvýšená chuť k jídlu extrapyramidové nežádoucí účinky s příznaky jako abnormální a opakované pohyby svalů. Ty mohou zahrnovat obtížné zahajování svalových pohybů, třes, pocit neklidu nebo svalovou ztuhlost bez bolesti.

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

 pocit podrážděnosti

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebolékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Quetiapin Actavis uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce, etiketě a blistru po výrazu „Použitelné do/EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Quetiapin Actavis obsahuje

-

Léčivou látkou je quetiapinum. Potahované tablety přípravku Quetiapin Actavis obsahují 200 mg quetiapinu (ve formě quetiapini fumaras).

-

Pomocné látky jsou:Jádro tabletyMikrokrystalická celulosa, povidon K29-32, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), monohydrát laktosy, magnesium-stearát.Potahová vrstvaHypromelosa 6cP (E 464), oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, makrogol 3350, triacetin.

Jak přípravek Quetiapin Actavis vypadá a co obsahuje toto baleníQuetiapin Actavis 200 mg jsou oválné, bikonvexní, bílé, potahované tablety o rozměrech 16 mm x 8,2 mm s vyraženým „Q“ na jedné straně.

Velikosti baleníBlistry: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet

Lahvičky: 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

VýrobciActavis HF, Hafnarfjördur, IslandActavis LTD., Zejtun, Malta

Tento léčivý přípravek je ve členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Bulharsko: SetininDánsko: SetininEstonsko: Quetiapin Actavis 25, 100, 150, 200, 300 mgLitva: Quetiapin Actavis 25, 100, 150, 200, 300 mg apvakotās tabletesLotyšsko: Quetiapin Actavis 25, 100, 150, 200, 300 mg plėvele dengtos tabletėsMaďarsko: SetininMalta: SetininPolsko: SetininRumunsko: Setinin 25, 100, 150, 200, 300 mg comprimate filmateSlovenská republika: SetininSlovinsko: Setinin 25, 100, 150, 200, 300 mg filmsko obložene tablete

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

24.5.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls260263/2011a příloha k sukls7805/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quetiapin Actavis 200 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras).Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy odpovídající 39,3 mg bezvodé laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

oválné, bikonvexní, bílé potahované tablety o rozměrech 16 mm a 8,2 mm s vyraženým „Q“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace



Quetiapin Actavis je určen k léčbě schizofrenie.



Quetiapin Actavis je určen k léčbě bipolárních poruch:

-

k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolárních poruch

-

k léčbě těžkých depresivních epizod u bipolárních poruch

-

k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou, u pacientů s manickou nebo depresivní epizodou, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem.

4.2 Dávkování a způsob podání

DávkováníPro různé indikace existují různá dávkovací schémata. Je třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci o dávkování pro své onemocnění.

DospělíLéčba schizofrenieQuetiapin Actavis se podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg quetiapinu (1. den), 100 mg quetiapinu (2. den), 200 mg quetiapinu (3. den) a 300 mg quetiapinu (4. den). Od čtvrtého dne má být dávka titrována, až se dosáhne účinné dávky v rozsahu 300 - 450 mg quetiapinu denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 150 - 750 mg quetiapinu denně.

Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod spojených s bipolární poruchouQuetiapin Actavis se podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávky se mohou dále postupně zvýšit až na 800 mg quetiapinu denně do šestého dne, zvýšení ale nesmí být větší než 200 mg denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 200 - 800 mg quetiapinu denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 - 800 mg denně.

Léčba depresivních epizod u bipolární poruchyQuetiapin Actavis se podává jednou denně před spaním. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl pozorován další přínos ve skupině s dávkou 600 mg ve srovnání se skupinou s dávkou 300 mg (viz bod 5.1). U jednotlivých pacientů může být dávka 600 mg přínosem. U dávek vyšších než 300 mg by měl léčbu zahajovat

lékař,

který

má

zkušenost

s

léčbou

bipolární

poruchy.

U jednotlivých pacientů, v případě potíží se snášenlivostí klinické studie naznačily, že je možné zvážit snížení dávky na minimum 200 mg.

Prevence recidivy u bipolární poruchy Pro prevenci manických, depresivních a smíšených epizod u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů v rozmezí 300 až 800 mg denně podávaných dvakrát denně. Je důležité, aby pro udržovací léčbu byla použita nejnižší účinná dávka.

Starší pacientiStejně jako při podávání jiných antipsychotik a antidepresiv, je při podávání quetiapinu starším lidem nutná zvýšená opatrnost, zejména na počátku léčby. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji než u mladších osob a celková denní dávka by měla být nižší než u mladších osob, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů. Průměrná hodnota plazmatické clearance quetiapinu je u starších lidí v porovnání s mladšími o 30 % - 50 % nižší.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy.

Děti a mladistvíQuetiapin Actavis se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let, protože je nedostatek údajů, podporujících podávání přípravku v těchto věkových skupinách. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Pacienti s poškozením ledvinU pacientů se sníženou funkcí ledvin není třeba dávkování upravovat.

Pacienti s poškozením jaterQuetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, proto je třeba quetiapin podávat s opatrností pacientům se sníženou funkcí jater, zejména na počátku titračního období. Pacienti se sníženou funkcí jater by měli začínat dávkou 25 mg denně. Dávka může být zvýšena o 25 až 50 mg denně, až do dosažení účinné dávky, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.

Způsob podáníQuetiapin Actavis se podává s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku uvedenou v bodu 6.1.

Souběžně s quetiapinem se nesmějí podávat inhibitory P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že quetiapin má několik indikací, je třeba zvažovat bezpečnostní profil léčiva s ohledem na diagnózu pacienta a uvažovanou dávku.

Děti a dospívající (10 až 17 let)Quetiapin Actavis se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let, protože je nedostatek údajů, podporujících podávání přípravku v těchto věkových skupinách. Klinické studie ukázaly, že navíc ke známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělých (viz bod 4.8), se určité nežádoucí účinky vyskytly s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých osob ve srovnání s dospělými (zvýšená chuť k jídlu, zvýšená hladina prolaktinu a extrapyramidové příznaky) a byl zjištěn jeden příznak, který nebyl dříve pozorován ve studiích u dospělých osob (zvýšení krevního tlaku). U dětí a mladistvých byly také pozorovány změny ve funkčních testech štítné žlázy.

Dále, dlouhodobé důsledky léčby na růst a dozrávání nebyly sledovány déle než 26 týdnů. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

V placebem kontrolovaných studiích u dětí a dospělých pacientů byl quetiapin spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených pro schizofrenii a bipolární mánii (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršeníDeprese u bipolární poruchy je spojena s vyšším rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhody spojené se sebevraždou). Riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. Vzhledem k tomu, že ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo i déle, pacienty je třeba pečlivě sledovat, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je všeobecná klinická zkušenost, že riziko suicidia se může zvyšovat v časném stadiu zotavování.

Navíc, lékař by měl zvážit potenciální riziko příhod spojených se sebevraždou po náhlém ukončení léčby quetiapinem, způsobené známými rizikovými faktory léčeného onemocnění. Ostatní psychiatrické poruchy, pro které je quetiapin předepisován mohou být také spojené se zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždou. Navíc mohou být komorbidní s depresivní epizodou. Proto by při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami měla být uplatňována stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.

Pacienti s historií sebevražedných pokusů nebo pacienti, kteří vykazují vyšší míru sebevražedných představ před zahájením léčby, vykazují vyšší riziko sebevražedných myšlenek a pokusů o sebevraždu a měli by být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním prokázala zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů léčených antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Pečlivé sledování pacientů, zvláště však pacientů se zvýšeným rizikem, by mělo doprovázetléčbu především při zahajování léčby a při změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) byměli být obeznámeni s tím, aby si všímali každého klinického zhoršení stavu, sebevražednéhochování nebo sebevražedných myšlenek a neobvyklých změn chování a okamžitě vyhledalilékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

V kratších klinických studiích u pacientů s těžkými depresivními epizodami u bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšené riziko událostí spojených se sebevraždou u mladých pacientů (ve věku do 25 let), kteří byli léčeni quetiapinem, ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (3,0% vs. 0% resp.)

Extrapyramidové symptomyV placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů byl quetiapin spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených pro těžké depresivní epizody u bipolární poruchy (viz body 4.8 a 5.1).

Použití quetiapinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným či tísnivým pocitem neklidu a potřeby hýbat se, často ve spojení s neschopností sedět či stát v klidu. Tyto projevy

jsou

nejpravděpodobnější

v

průběhu

prvních

týdnů

léčby.

U pacientů s těmito projevy může být zvyšování dávky škodlivé.

Tardivní dyskinezeJestliže se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba dávku quetiapinu snížit nebo léčbu přerušit (viz bod 4.8). Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby (viz bod 4.8).

Ospalost a závratěLéčba quetiapinem byla spojena se ospalostí a podobnými příznaky jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích sledujících léčbu pacientů s bipolární depresí se objevily obvykle během prvních 3 dnů léčby a byly převážně mírné až středně silné intenzity. Pacienti s bipolární depresí se somnolencí závažné intenzity mohou vyžadovat častější kontakt po minimálně 2 týdny od výskytu somnolence, nebo do zlepšení příznaků, a může být třeba zvážit i přerušení léčby.

Léčba quetiapinem je spojena s projevy ortostatické hypotenze a s tím spojenými závratěmi (viz bod 4.8) které se, podobně jako ospalost, vyskytují především při úvodní titraci dávky. Tyto okolnosti mohou zvýšit výskyt náhodných poranění v důsledku pádu, zvláště u starší populace. Z tohoto důvodu by měli být pacienti poučeni, aby byli opatrní, dokud nebudou přesně znát potenciální vliv léčby na svůj organismus.

Kardiovaskulární onemocněníZvýšené opatrnosti je třeba při podávání quetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy predisponujícími k hypotenzi. Quetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména při zvyšování dávky na počátku léčby. Jestliže k tomu dojde, je třeba dávku snížit nebo zvážit pomalejší zvyšování dávky. Režim pomalejší titrace je třeba zvážit u pacientů se základním kardiovaskulárním onemocněním.

Epileptické záchvatyV kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými quetiapinem a placebem. O výskytu epileptických záchvatů u pacientů s historií epilepsie nejsou k dispozici žádné údaje. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají epilepsii v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndromNeuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby quetiapinem (viz bod 4.8). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, změna mentálního stavu, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu quetiapinem přerušit a zahájit vhodnou léčbu.

Těžká neutropenieV klinických studiích s quetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů pod 0,5 x 10

9/l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla během prvních několika měsíců od

zahájení léčby quetiapinem. Nebyla pozorována zjevná souvislost s dávkou léku. Zkušenosti po uvedení quetiapinu na trh ukazují, že po vysazení přípravku došlo k úpravě leukopenie, případně neutropenie. K možným rizikovým faktorům neutropenie patří již přítomný nízký počet bílých krvinek a anamnéza léky indukované neutropenie. U pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 10

9/l je třeba quetiapin vysadit.

Pacienti mají být sledováni na přítomnost příznaků a projevů infekce a má se vyšetřovat počet neutrofilů (do doby než je vyšší než 1,5 x 10

9/l) (Viz bod 5.1).

InterakceViz také bod 4.5.

Současné užívání quetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin podstatně snižuje plazmatickou koncentraci quetiapinu. To může ovlivnit účinnost léčby quetiapinem. U pacientů užíváužívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba quetiapinem zahájena pouze pokud lékař uváží že, musí lékař před započetím léčby quetiapinem zvážit, zda předpokládaný prospěch léčby přípravkem převáží možná rizika z vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. V

případě nutnosti je třeba tento přípravek nahradit léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný).

Tělesná hmotnostU pacientů léčených quetiapinem bylo zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pacienti by měli být sledováni a léčeni podle klinického stavu a v souladu s použitím předpisů pro léčbu antipsychotiky (viz body 4.8 a 5.1).

HyperglykémieBěhem léčby quetiapinem byla vzácně zaznamenána hyperglykémie a/nebo vývoj nebo exacerbace diabetu, někdy spojeného s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo zaznamenáno předchozí zvýšení tělesné hmotnosti, což muže být predisponujícím faktorem. Doporučuje se odpovídající klinické sledování v souladu s použitím předpisů pro léčbu antipsychotiky. Pacienty léčené jakoukoli antipsychotickou látkou, včetně quetiapinu, je třeba sledovat na přítomnost známek a příznaků hyperglykémie (jako je polydypsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro diebetes mellitus by měli být pravidelně sledováni pro zhoršení kontroly glukózy. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná hmotnost.

LipidyV klinických studiích s quetiapinem byl pozorován vzestup hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a pokles HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit náležitým klinickým způsobem.

Metabolické rizikoVzhledem k pozorovaným změnám tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (viz hyperglykémie) a lipidů v klinických studiích, je u pacientů (včetně těch s normálními hodnotami na počátku léčby) možné zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit náležitým klinickým způsobem (viz též bod 4.8).

Prodloužení QT intervaluV klinických studiích a při použití v souladu s SPC nebyl quetiapin spojen s přetrvávajícím prodloužením absolutního QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh bylo prodloužení QT intervalu zaznamenáno při podávání quetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Stejně jako při podávání jiných antipsychotik, je třeba postupovat s opatrností, pokud je quetiapin předepisován pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinou anamnézou prodlouženého QT intervalu, nebo při současném podávání neuroleptik, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, u pacientů s městnavým srdečním selháním, s hypertrofií srdce, hypokalemií nebo hypomagnesemií (vz bod 4.5).

VysazeníPo náhlém vysazení antipsychotik včetně quetiapinu byly zaznamenány akutní příznaky z vysazení, jako je nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku v průběhu alespoň jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou spojenou s demencíQuetiapin není schválen pro léčbu starších pacientů s psychózou související s demencí.Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u pacientů s demencí, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení výskytu nežádoucích příhod. Mechanizmus tohoto zvýšeného rizika není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno ani u jiných antipsychotik nebo dalších populací pacientů. Quetiapin má být užíván s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro cévních mozkové příhody.

Metaanalýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou spojenou s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Dvě desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů však ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené

quetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: 56-99 let). Pacienti v těchto studiích umírali z různých příčin, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Tyto údaje neprokázaly kauzální vztah mezi léčbou quetiapinem a smrtí těchto starších pacientů s demencí.

DysfagieDysfagie (viz bod 4.8) byla zaznamenána při užívání quetiapinu. Quetiapin by měl být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie. Žilní tromboembolismus (VTE)V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního trombembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Quetiapin Actavis tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

PankreatitidaV klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. I když ne u všech případů z postmarketingových hlášení byly přítomny rizikové faktory, u mnoha pacientů měly na vznik pankreatitidy vliv faktory, jako je zvýšená hladina triglyceridů (viz bod 4.4 Lipidy), žlučníkové kameny a konzumace alkoholu.

Další informaceK dispozici jsou pouze omezené informace o užívání quetiapinu v kombinaci s divalproexem (heminatrium-valproát) nebo lithiem při léčení akutních středně těžkých a těžkých manických epizod,kombinovaná terapie však byla dobře snášena (viz bod 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním efektu ve 3. týdnu léčby.

LaktózaQuetiapin Actavis obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku quetiapinu na centrální nervový systém, je třeba užívat quetiapin v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem s opatrností.

Na metabolizmu quetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména enzym CYP3A4. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání quetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) 5 až 8 násobné zvýšení AUC quetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání quetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Při léčbě quetiapinem se rovněž nedoporučuje konzumovat grapefruitovou šťávu.

V klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami quetiapinu, který byl podáván před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance quetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost quetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou plazmatických hodnot – AUC) průměrně až na 13 % systémové dostupnosti quetiapinu podávaného samostatně; u některých pacientů bylo

dokonce

pozorováno

větší

snížení.

V důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace quetiapinu snížené, což může ovlivnit účinnost léčby quetiapinem.

Současné podávání quetiapinu s fenytoinem (další induktor mikrozomálních enzymů) zvyšuje významně clearance quetiapinu, přibližně o 450 %. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů mohou užívat quetiapin pouze když ošetřující lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby quetiapinem převáží možná rizika vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Je-li to nezbytné, je třeba tento lék nahradit léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz také bod 4.4).

Farmakokinetika quetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antidepresivy imipraminem (CYP2D6 inhibitor) nebo s fluoxetinem (inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika quetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky risperidonem a haloperidolem. Avšak při současném užívání quetiapinu a thioridazinu se clearance quetiapinu zvýšila přibližně o 70 %.

Farmakokinetika quetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem.

Při současném podávání quetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia.

Při souběžném podávání valproátu sodného a quetiapinu nebyla farmakokinetika ani jednoho z nich ovlivněna v klinicky významném rozsahu.V retrospektivní studii provedené u dětí a dospívajících, kteří dostávali valproát, quetiapin nebo obojí byl zaznamenán vyšší výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupinách s monoterapií.

Nebyly prováděny formální interakční studie s léčivými přípravky běžně používanými k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Opatrnosti je třeba při současné léčbě jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit elektrolytovou nerovnováhu nebo prodloužit QT interval.

Byly zaznamenány falešně pozitivní výsledky enzymatických imunoesejí na metadon a tricyklická antidepresiva u pacientů, kteří užívali quetiapin. Doporučuje s potvrzení sporných výsledků imunologického šetření vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bezpečnost a účinnost quetiapinu nebyla u těhotných žen stanovena. Testy na zvířatech zatím nepřinesly žádný náznak škodlivosti, možný vliv na oko plodu však nebyl sledován. Proto se má quetiapin používat v těhotenství pouze v případech, kdy jeho přínosy zdůvodní potenciální rizika. Po těhotenství, kdy žena užívala quetiapin, byly u novorozenců pozorovány abstinenční příznaky.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik včetně quetiapinu, existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Existují publikované zprávy o vylučování quetiapinu do mateřského mléka u lidí, ovšem stupeň exkrece nebyl konzistentní. Kojícím matkám se má proto doporučit, aby během užívání quetiapinu kojení přerušily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k primárnímu účinku na centrální nervový systém může quetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou duševní pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě quetiapinem jsou: ospalost, závratě, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie.

Stejně jako při léčbě jinými antipsychotiky se může vyskytnout nárůst tělesné hmotnosti, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém.

Incidence nežádoucích účinků spojených s léčbou quetiapinem je uvedena v tabulce dole podle formátu doporučeného Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995).

Frekvence nežádoucích účinků uvedená dole je definována následovněza použití následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté:Časté:

Méně časté:

Vzácné:Neznámá frekvence:

pokles hemoglobinu

23

leukopenie

27, snížený počet neutrofilů, zvýšený

počet eosinofilů

28

trombocytopenie, anemie, snížený počet krevních destiček

14

agranulocytóza

29

neutropenie

1

Poruchy imunitního systému Méně časté:

Velmi vzácné:

hypersenzitivita (včetně alergické kožní reakce)anafylaktická reakce

6

Endokrinní poruchyČasté:

Méně časté:

Velmi vzácné:

hyperprolaktinemie

16, snížení celkového T4 25,

snížení volného T4

25, snížení celkového T3 25,

snížení TSH

25

snížení volného T3

25, hypothyroidismus 22

nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu

Poruchy metabolizmu a výživyVelmi časté:

Časté:

Méně časté:Vzácné:

zvýšené hladiny sérových triglyceridů

11, 31,

zvýšení celkového cholesterolu (zejména LDL cholesterolu)

12,31, snížení HDL cholesterolu 18, 31,

zvýšení tělesné hmotnosti

9, 31

zvýšená chuť k jídlu, zvýšení hladiny glukózy v krvi až na hodnoty představující hyperglykémii

7, 31

hyponatrémie

20, diabetes mellitus 1, 5, 6

metabolický syndrom

30

Psychiatrické poruchyČasté:

Vzácné:

abnormální sny, noční můry, sebevražedné představy a chování

21

somnambulismus a příbuzné reakce jako je mluvení ve spánku a příjem potravy ve spánku (sleep related eating disorder)

Poruchy nervového systémuVelmi časté: Časté:

Méně časté:

závratě

4, 17, somnolence2,17, bolest hlavy

synkopa

4, 17, extrapyramidové příznaky1,22,

dysartriezáchvaty

1, syndrom neklidných nohou, tardivní

dyskineze

1,6

Srdeční poruchy Časté: Méně časté:

tachykardie

4, palpitace 24

prodloužení QT intervalu

1, 13, 19

Poruchy okaČasté:

rozmazané vidění

Cévní poruchy

Časté: Vzácné:

ortostatická hypotenze

4,17

venózní tromboembolismus

1

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté:

rýma, dyspnoe

24

Gastrointestinální poruchyVelmi časté:Časté: Méně časté:Vzácné:

sucho v ústech, zácpa, dyspepsie, zvracení

26

dysfagie

8

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestČasté:

Vzácné:

zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST)

3, zvýšené hladiny gama-

glutamyltransferázy

3

žloutenka

6, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi vzácné: Neznámá frekvence:

angioedém

6, Stevens-Johnsonův syndrom6

toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi vzácné:

rabdomyolýza

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobímNeznámá frekvence:

syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:Vzácné:

sexuální dysfunkcepriapismus, galaktorea, otok prsu, poruchy menstruace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: Časté:

Vzácné:

příznaky z vysazení

1,10

mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie maligní neuroleptický syndrom

1, hypotermie

VyšetřeníVzácné:

zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi

15

(1) Viz bod 4.4(2) Zejména během prvních dvou týdnů léčby se může objevit somnolence,, která obvykle při dalším užívání quetiapinu vymizí.(3) U některých pacientů léčených quetiapinem bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (změna z normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) hladin transamináz v séru (ALT, AST) nebo gama-GT. Tato zvýšení byla obvykle při pokračující léčbě quetiapinem reverzibilní. (4) Stejně jako další antipsychotika, která blokují alfa-1 adrenergní receptory, může quetiapin často vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopami, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).(5) Během léčby byla ve velmi vzácných případech hlášena exacerbace již existujícího diabetu.(6) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z údajů získaných na základě sledování po uvedení léku na trh.(7) Glykémie nalačno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) nebo po jídle ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l naměřená alespoň jednou.(8) Zvýšení výskytu dysfagie u quetiapinu ve srovnání s placebem bvylo pozorováno pouze v klinických studiích u bipolární deprese. (9) Na základě >7% vzestupu tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty. Objevuje se hlavně během prvních týdnů léčby u dospělých.

(10) Následující příznaky z vysazení byly pozorovány nejčastěji u akutních placebem kontrolovaných klinických studií v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto reakcí se významně snížila 1 týden po vysazení.(11) Triglyceridy ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienti ≥ 18 let) nebo ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienti <18 let) naměřené alespoň jednou. (12) Cholesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienti ≥ 18 let) nebo ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) naměřený alespoň jednou. Zvýšení LDL cholesterolu o > 30 mg/dl (0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty, kteří měli toto zvýšení byla 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).(13) Viz text dole.(14) Krevní destičky ≤ 100 x 10

9/l naměřené alespoň jednou.

(15) Na základě záznamů nežádoucích reakcí v klinických studiích zvýšení kreatin-fosfokinázy v krvi, které nebylo spojeno s neuroleptickým maligním syndromem.(16) Hladiny prolaktinu (pacienti ≥ 18 let): > 20 µg/l ( >869,56 pmol/l) u mužů; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) u žen naměřené kdykoli.(17) Může vést k pádům.(18) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen naměřený kdykoli.(19) Incidence pacientů, kteří mají změnu QTc intervalu od < 450 msec do ≥ 450 msec s ≥ 30 msec zvýšením. V placebem kontrolovaných studiích s quetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů, u kterých byla zaznamenána klinicky významná změna podobná mezi quetiapinem a placebem.(20) Změna z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřená alespoň jednou.(21) V průběhu léčby quetiapinem nebo krátce po jejím ukončení byly hlášeny případy sebevražedných představ nebo sebevražedného chování (viz body 4.4 a 5.1).(22) viz bod 5.1(23) Snížení hemoglobinu na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen alespoň jednou se objevilo u 11% pacientů s quetiapinem ve všech studiích včetně otevřených studií. U těchto pacientů bylo průměrné maximální snížení hemoglobinu -1,50 g/dl naměřené kdykoli. (24) Tato hlášení se často vyskytla v souvislosti s tachykardií, závratěmi, ortostatickou hypotenzí a/nebo skrytými srdečními/respiračními onemocněními.(25) Na podkladě posunu od normálních hodnot k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené kdykoliv.(26) Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥65 let věku).(27) Na podkladě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot WBC je definován ≤ 3x10

9 buněk/l naměřený kdykoliv.

(28) Na podkladě změny z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po období stabilizace ve všech klinických studiích. Změna hodnot eosinofilů je definovánajako > 1x10

9 buněk/l naměřené kdykoliv.

(29) Posun v počtu neutrofilů z normálních hodnot ≥ 1.5 x 10

9/l k < 0.5 x 109/l kdykoliv během léčby.

(30) Na podkladě hlášení metabolického syndromu jako nežádoucího účinku ze všech klinických studií s quetiapinem.(31) U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení vice než jednoho z metabolických faktorů - tělesné hmotnosti, krevní glukózy a lipidů (viz bod 4.4).

Při užívání neuroleptik byly zaznamenány případy prodloužení QT, komorové arytmie, náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za efekt této skupiny léčivých přípravků.

Děti a mladiství (10 až 17 let)Stejné nežádoucí účinky popsané nahoře u dospělých by měly být zváženy u dětí a mladistvých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých pacientů (10 až 17 let) než u dospělé populace nebo nežádoucí účinky, které nebyly u populace dospělých zjištěny.

Frekvence nežádoucích účinků jsou seřazeny následujícém způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolizmu a výživyVelmi časté:

zvýšená chuť k jídlu

VyšetřeníVelmi časté:

zvýšená hladina prolaktinu

1, zvýšení krevního

tlaku

2

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

extrapyramidové příznaky

3

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté:

podrážděnost

4

(1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoli. Zvýšení hladiny prolaktinu > 100 µg/l bylo zaznamenáno u méně než 1% pacientů.(2) Na základě změn nad klinicky významné prahové hodnoty (přejaté z National Institutes of Health criteria) nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický nebo > 10 mmHg pro diastolický krevní tlak naměřený kdykoli ve dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných studiích u dětí a mladistvých.(3) Viz bod 5.1.(4) Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci pozorované u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a mladistvých spojena s odlišnými klinickými projevy v porovnání s dospělými.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly hlášeny smrtelné případy po akutním předávkování dávkou 13,6 g a po uvedení přípravku na trh po dávce jen 6 g quetiapinu v monoterapii. Bylo však popsáno také přežití po akutním předávkování dávkou až 30 g. Po uvedení přípravku na trh byly popsány případy předávkování samotným quetiapinem vedoucí ke smrti, nebo kómatu. Dále byly při předávkování quetiapinem v monoterapii hlášeny následující účinky: prodloužení QT intervalu, záchvaty, status epilepticus, rhabdomyolýza, respirační deprese, zadržování moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost.

Pacienti s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním mohou mít zvýšené riziko projevů předávkování (viz bod 4.4 Kardiovaskulární onemocnění).

Obecně lze říci, že pozorované příznaky odpovídají vystupňovaným známým farmakologickým účinkům léčivé látky, k nímž patří ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze.

Léčba předávkováníQuetiapin nemá specifické antidotum. V případě závažných příznaků je třeba zvážit účast několika léčivých látek a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné oxygenace a ventilace a dále sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv prevence absorpce během předávkování nebyla studována, může být u závažných intoxikací indikován výplach žaludku, pokud možná provedený do jedné hodiny po požití. Může se zvážit podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování quetiapinem je třeba léčit vhodnýmzpůsobem, např. intravenózním podáním tekutin či sympatomimetik. Adrenalina dopamin není vhodný, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů quetiapinem.

Lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika: diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepinyATC kód: N05A H04.

Mechanizmus účinkuQuetiapin je látka s atypickou antipsychotickou aktivitou. Quetiapin a aktivní metabolit lidské plazmy norquetiapin reagují se širokým spektrem neurotransmiterových receptorů. Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti quetiapinu a jeho slabé extrapyramidové motorické nežádoucí účinky jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 ve srovnání s typickýmy antipsychotiky. Kromě toho má norquetiapin vysokou afinitu k transportéru norepinefrinu (NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α1 receptorům, ale nižší afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin nemá zřetelnou afinitu k muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.

Farmakodynamické účinkyQuetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá odpověď. Quetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Quetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.V předklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má quetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na dopaminergní neurony spojující substancia nigra a striatum. Při akutním nebo chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje quetiapin minimální efekt na spuštění dystonie (viz bod 4.8).

Klinická účinnostSchizofrenieVe třech klinických, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různou dávku quetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo v přídavném užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními denními dávkami quetiapinu 75-750 mg neprokázala nárůst extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo potřebu souběžného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost quetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla potvrzena v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný v udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což svědčí o jisté dlouhodobé účinnosti.

Bipolární poruchaByly porovnány výsledky čtyř placebem kontrolovaných klinických studií, kde byl quetiapin podáván při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v dávkách až 800 mg denně, (ve dvou studiích v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem). Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo souběžného užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících quetiapin a placebo.

Ve dvou klinických studiích u pacientů se středně silnými až závažnými manickými epizodami bylo prokázáno, že quetiapin podávaný v monoterapii redukoval manické symptomy více než placebo po 3 a 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií sledujících účinnost quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Existují jen omezené údaje o léčbě quetiapinem v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutních středně těžkých až těžkých epizod

mánie ve 3 a 6 týdnu, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Data prokazují aditivní účinek kolem 3. týdne. Ve druhé studii nebyl prokázán aditivní efekt kolem šestého týdnu léčby.

Průměrná dávka quetiapinu v posledním týdnu u pacientů, kteří odpovídali na léčbu byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400 - 800 mg denně.

Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně silnými až silnými depresivními epizodami při bipolární poruše typu I nebo II byly výsledky léčby quetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg v relevantních závěrečných parametrech významně lepší než ve skupině pacientů léčených placebem: průměrné zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Mezi pacienty, kteří dostávali dávku 300 mg a 600 mg quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly ve velikosti účinku.V pokračující fázi u dvou z těchto klinických studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů odpovídajících na quetiapin v dávce 300 mg a 600 mg, je v porovnání se skupinou dostávající placebo, účinná na symptomy deprese, ale ne na symptomy mánie. Ve dvou studiích hodnotících účinnost quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady při prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními a smíšenými epizodami, se kombinace quetiapinu se stabilizátory nálady ukázala jako účinnější než monoterapie samotnými stabilizátory nálady na prodloužení doby do recidivy kterékoli náladové epizody (manické, smíšené, depresivní). V této studii byl quetiapin podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl quetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody ( manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s quetiapinem 91 (22,5%), ve skupině s placebem 208 (51,5%) a ve skupině s lithiem 95 (26,1%). Při porovnání výsledků u pacientů, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem a buď pokračovali v léčbě quetiapinem nebo došlo ke změně léčby na lithium, výsledky ukázaly, že přechod na lithium nebyl spojen s prodloužením doby do rekurence epizody. Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při podávání dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Toto zjištění bylo potvrzeno i výsledky vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), která prokázala, že se quetiapin váže na receptory pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg denně nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnostV krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro quetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro quetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván quetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní nemoci

(MDD)

a

bipolární

deprese.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových

symptomů

8,9

%

pro

quetiapin

a

3,8

%

pro

placebo.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní nemoci byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní nemocí byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskineze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročily 4 % v žádné léčebné skupině.

V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených quetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní

dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené quetiapinem s přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván quetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s quetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s quetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích při použití monoterapie u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5x10

9/l, byla incidence alespoň jednoho výskytu počtu

neutrofilů < 1,5x10

9/l 1,9% u pacientů léčených quetiapinem v porovnání s 1,3% u pacientů léčených

placebem. Incidence posunu na > 0,5 až < 1,0x10

9/l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených

quetiapinem a pacientů, kteří dostávali placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů ≥ 1,5x10

9/l),

byla u pacientů léčených quetiapinem incidence alespoň jednoho výskytu poklesu počtu neutrofilů <1,5x10

9/l 2,9% a incidence poklesu na < 0,5x109/l byla 0,21%.

Léčba quetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro quetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T3 nebo T3 a TSH byl v těchto studiích velmi vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby quetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. U přibližně 2/3 ze všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení quetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4.

Katarakta/zákal oční čočkyV klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál quetiapinu (200-800 mg/den) oproti risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm opacity oční čočky vyšší u quetiapinu (4%) ve srovnání s risperidonem (10%) u pacientů s expozicí alespoň 21 měsíců.

Děti a dospívající (10 až 17 let)Účinnost a bezpečnost quetiapinu v léčbě mánie byla sledována v 3týdenní placebem kontrolované studii (n=284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45% sledované populace mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n=222 pacientů ve věku 13-17 let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, kteří neodpovídali na léčbu quetiapinem. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, která byla druhý den zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována s použitím zvýšení o 100 mg/den a podávána dvakrát až třikrát denně, až na dávku konečnou (400 - 600 mg/den u mánie; 400 - 800 mg/den u schizofrenie).

Ve studii mánie byl rozdíl ve střední změně LS od výchozí hodnoty v celkovém YMRS skóre (léčivo minus placebo) -5,21 u quetiapinu 400 mg/den a -6,56 u quetiapinu 600 mg/den. Četnost respondérů (zlepšení v YMRS ≥ 50%) byla 64% u quetiapinu 400 mg/den, 58% u 600 mg/den a 37% u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl ve střední změně LS od výchozí hodnoty celkového PANSS skóre (léčivo minus placebo) -8,16 u quetiapinu 400 mg/den a -9,29 u quetiapinu 800 mg/den. Ani nižší dávka (400 mg/den) ani dávka vyšší (800 mg/den) nebyly v procentuálním zastoupení pacientů

odpovídajících na léčbu, definovaných jako pacienti s ≥ 30% snížením celkového PANSS skóre od výchozí hodnoty, lepší než placebo. Vyšší dávky vedly u mánie i schizofrenie k početně nižší četnosti odpovědi na léčbu.

Nejsou k dispozici žádné údaje o udržování účinnosti nebo prevenci rekurence onemocnění v této věkové skupině.

26týdenní pokračující otevřená studie (n=380 pacientů) s quetiapinem ve flexibilních dávkách 400–800 mg/den poskytla další bezpečnostní údaje. U dětí a dospívajících byla hlášena zvýšení krevního tlaku a zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérového prolaktinu byly hlášeny s vyšší četností u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Extrapyramidové symptomyV krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 12,9% u quetiapinu a 5,3% u placeba, přičemž výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskineze) nepřekročil ani u jedné skupiny 4,1%. V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byla úhrnná incidence extrapyramidových symptomů 3,6% u quetiapinu a 1,1% u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů spojených s léčbou 10%.

Nárůst tělesné hmotnostiV krátkodobé klinické studii u pediatrických pacientů (10-17 let) se tělesná hmotnost zvýšila o ≥ 7% u 17% pacientů léčených quetiapinem a 2,5% pacientů, kteří dostávali placebo. S ohledem na dlouhodobý normální růst, bylo zvýšení standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Indexu (BMI) minimálně o 0,5 určeno jako hranice klinicky významné změny; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu minimálně 26 týdnů toto kritérium splnilo.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršeníV krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů <18 let 1,4% (2/147) u skupiny léčené quetiapinem a 1,3% (1/75) u skupiny, která dostávala placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů <18 let 1,0% (2/193) u skupiny léčené quetiapinem a 0% (0/90) u skupiny, která dostávala placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceQuetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost quetiapinu není významně ovlivněna při podání s jídlem. Vrcholové molární koncentrace aktivního metabolitu norquetiapinu v ustáleném stavu je 35% v porovnání s quetiapinem.

Quetiapin a norquetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku.

Distribuce v organismuQuetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

BiotransformaceQuetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Po podání radioaktivně značeného quetiapinu je méně než 5 % látky vyloučeno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolizmu quetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norquetiapin se primárně tvoří a vylučuje hlavně prostřednictvím CYP3A4.Asi 73 % radioaktivity se vyloučí močí a 21 % stolicí.

Bylo zjištěno, že quetiapin a některé jeho metabolity (včetně norquetiapinu) jsou in vitro slabými inhibitory isoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochromu P450, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené u člověka při rozmezí dávek 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání quetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolizmu druhého léku, který je také zprostředkován cytochromem P450.Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že quetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání quetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P 450.

Eliminace z organismuPoločas eliminace quetiapinu a norquetiapinu je asi 7 hodin a 12 hodin. Průměrná molární frakce dávky volného quetiapinu a aktivního metabolitu norquetiapinu vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

PohlavíFarmakokinetika quetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacientiPrůměrná clearance quetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-65 let.

Pacienti se sníženou funkcí ledvinU osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m

2) je průměrná clearance

quetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých jedinců.

Pacienti se sníženou funkcí jaterPrůměrná plazmatická clearance quetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známým poškozením funkce jater (stabilizovaná alkoholická jaterní cirhóza). Vzhledem k tomu, že quetiapin je metabolizován převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poškozením jaterních funkcí. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Děti a dospívající (10-17 let)Farmakokinetické údaje byly zjišťovány u 9 dětí ve věku 10-12 let a u 12 dospívajících, kteří byli v ustáleném stavu při léčbě quetiapinem 400 mg dvakrát denně. V ustáleném stavu byly plazmatické hladiny původní látky, quetiapinu, u dětí a dospívajících (10-17 let) v zásadě podobné plazmatickým hladinám u dospělých, ačkoliv Cmax u dětí ležela na horní hranici rozsahu zjištěného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu norquetiapinu, byly u dětí (10-12 let) ve srovnání s dospělými vyšší, a to o 62% u AUC a 49% u Cmax a u dospívajících (13-17 let) o 28% u AUC a 14% u Cmax.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena řada testů na genotoxicitu in vitro a in vivo a nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity přípravku. Ve studiích u laboratorních zvířat při podávání klinicky relevantních dávek byly nalezeny následující odchylky, které však dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích: u potkanů bylo pozorováno ukládání pigmentu ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla zjištěna hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, spolu se snížením hladin T3, snížení koncentrace hemoglobinu a počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena opacita oční čočky a katarakta. (Katarakta/zákal oční čočky viz bod 5.1). Tyto nálezy je nutno brát v úvahu při zvažování prospěchu léčby quetiapinem a možného rizika pro pacienta.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMikrokrystalická celulosaPovidon K29-32Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatéhoSodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)Monohydrát laktosyMagnesium-stearát.

Potahová vrstvaHypromelosa 6cP (E 464)Oxid titaničitý (E 171)Monohydrát laktosyMakrogol 3350Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PVC/PVDC/Al blistr a HDPE lahvička: 2 rokyPVC/Al blistr: 30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr, PVC/Al blistr:6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet

HDPE lahvička: 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjördurIsland

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Quetiapin Actavis 200 mg:

68/186/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.2.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

24.5.2012