Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls212132/2010 a sukls212001/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg

tablety

pioglitazonum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Pioglitazon Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pioglitazon Mylan užívat

3.

Jak se Pioglitazon Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Pioglitazon Mylan uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PIOGLITAZON MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Pioglitazon Mylan obsahuje pioglitazon.

Pioglitazon Mylan je antidiabetický lék, který se používá na léčbu cukrovky II. typu (cukrovka

nevyžadující aplikaci inzulínu) v případě, kdy není vhodná léčba metforminem nebo kdy metformin neúčinkuje dostatečně. Tento typ cukrovky se obvykle objevuje v dospělosti.

Pokud trpíte cukrovkou 2. typu, napomáhá Pioglitazon Mylan kontrolovat hladinu cukru v

krvi, tím, že pomáhá Vašemu tělu lépe využívat inzulin, který produkuje. Po 3 až 6 měsících od začátku léčby Váš lékař zkontroluje, zda je léčba přípravkem Pioglitazon Mylan účinná.

Tablety přípravku Pioglitazon Mylan se mohou užívat samostatně u pacientů, kteří nejsou

schopni užívat metformin, a u kterých je léčba dietou a cvičením nedostatečná pro kontrolu hladiny cukru v krvi. Pioglitazon Mylan je také možné užívat s jinými přípravky (např. inzulinem) v případě, že se nepodařilo zajistit dostatečnou kontrolu hladiny cukru v krvi.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PIOGLITAZON MYLAN UŽÍVAT Neužívejte Pioglitazon Mylan

jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na pioglitazon nebo na kteroukoliv další složku

přípravku

jestliže máte srdeční selhání nebo jste ho měl(a) v minulosti jestliže máte jaterní onemocnění jestliže jste měl(a) diabetickou ketoacidózu (komplikace cukrovky, způsobující rychlý pokles

hmotnosti, nevolnost nebo zvracení)

jestliže trpíte rakovinou močového měchýře nebo jste jí trpěl(a) v minulosti jestliže máte krev v moči a lékař Vás z toho důvodu dosud nevyšetřil

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Pioglitazon Mylan je zapotřebí, jestliže Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem informujte lékaře jestliže

Váš organismus zadržuje vodu (retence tekutin) nebo máte problémy se srdcem, zvláště pokud

jste starší 75 let

máte zvláštní typ diabetického onemocnění oka nazývaný makulární edém (otok zadní části

oka).

máte cysty na vaječnících (polycystický ovariální syndrom). Protože pioglitazone zvyšuje

pravděpodobnost ovulace, může být zvýšená pravděpodobnost, že otěhotníte. Pokud se Vás to týká, užívejte odpovídající antikoncepci tak, abyste se vyhnula neplánovanému těhotenství.

máte jaterní nebo srdeční problémy. Před začátkem užívání Pioglitazon Mylanu Vám bude

odebrána krev, tak aby byla zkontrolována funkce jater. Tyto kontroly se mohou pravidelně opakovat. U některých pacientů s dlouhotrvajícím onemocněním cukrovkou 2. typu a srdečním onemocněním nebo předchozí mozkovou mrtvicí, kteří byli léčeni přípravkem Pioglitazon Mylan a inzulínem, došlo k rozvoji srdečního selhání. Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud zaznamenáte příznaky srdečního selhávání, jako je nezvyklá dušnost, nebo rychlý nárůst tělesné hmotnosti nebo výskyt ohraničených otoků.

Pokud užíváte Pioglitazon Mylan společně s dalšími přípravky na léčbu cukrovky, je pravděpodobnější, že hladina Vašeho krevního cukru by mohla klesnout pod normální hodnoty (hypoglykémie). Mohou se objevit změny ve Vašem krevním obrazu (anémie). Zlomeniny kostí U žen (ale ne u mužů) užívajících pioglitazon se objevila vyšší četnost zlomenin kostí. Tuto skutečnost vezme při léčbě cukrovky Váš lékař v úvahu. Děti Použití u dětí do 18 let věku se nedoporučuje. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Ve většině případů můžete během léčby přípravkem Pioglitazon Mylan pokračovat v užívání dalších léků. Přesto mohou určité léky s větší pravděpodobností ovlivnit hodnotu cukru ve Vaší krvi: -

gemfibrozil (užívá se na snížení hladiny cholesterolu)

-

rifampicin (užívá se na léčbu tuberkulózy a jiných infekcí)

Informujte svého lékaře nebo lékárníka pokud užíváte některý z těchto léků. Bude Vám zkontrolována hladina cukru v krvi a Vaše dávka přípravku Pioglitazon Mylan bude dle potřeby upravena. Užívání přípravku Pioglitazon Mylan s jídlem a pitím Tablety můžete užívat nalačno i s jídlem. Tablety zapijte sklenicí vody. Těhotenství a kojení Sdělte svému lékaři

pokud jste těhotná, máte podezření, že jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. pokud kojíte nebo zamýšlíte kojit své dítě.

Lékař vám doporučí přerušit léčbu tímto přípravkem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Pioglitazon Mylan neovlivní Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, buďte však opatrní, pokud se u Vás projeví poruchy zraku. Důležité informace o některých složkách tablet přípravku Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pokud jste byl/a již dříve informován/a svým lékařem, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů jako je laktóza, kontaktujte před zahájením užívání přípravku Pioglitazon Mylan svého lékaře. 3.

JAK SE PIOGLITAZON MYLAN UŽÍVÁ

Přípravek Pioglitazon Mylan užívejte přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku je:

Obvykle se užívá jedna tableta (buď 15 mg, 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu, v závislosti na

lékařském předpisu) jednou denně. V případě potřeby Vám může Váš lékař doporučit užívání jiné dávky. Pokud máte dojem, že je účinek předepsané síly přípravku Pioglitazon Mylan příliš slabý, poraďte se se svým lékařem.

Pokud je přípravek Pioglitazon Mylan podáván v kombinaci s jinými přípravky určenými k

léčbě cukrovky (např. inzulín, chlorpropamid, glibenclamid, gliklazid, tolbutamid), řekne Vám Váš lékař, zda je potřeba, abyste užíval/a nižší dávky vašich stávajících léků.

Váš lékař vás průběhu léčby přípravkem Pioglitazon Mylan pravidelně požádá o vyšetření

krve, aby se ujistil, že vaše játra pracují normálně.

Máte-li v rámci léčby cukrovky stanovenou dietu, pokračujte v ní i během užívání přípravku

Pioglitazon Mylan.

Vaše hmotnost by měla být kontrolována v pravidelných intervalech. Pokud se Vaše hmotnost

zvyšuje, informujte svého lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Pioglitazon Mylan, než jste měl(a) Pokud omylem užijete více tablet přípravku nebo přípravek užije dítě nebo někdo jiný, sdělte to okamžitě lékaři nebo lékárníkovi. Váš krevní cukr by mohl klesnout pod normální hladinu a tuto hladinu lze zvýšit požitím cukru. Je doporučováno nosit s sebou několik kostek cukru, nějaké sladkosti, sušenky nebo slazený ovocný džus. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Pioglitazon Mylan Snažte se užívat přípravek Pioglitazon Mylan každý den, jak Vám bylo předepsáno. Zapomenete-li si však dávku vzít, vezměte si následující dávku jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jestliže jste přestal(a) užívat Pioglitazon Mylan Aby bylo dosaženo správného léčebného účinku, měl by se Pioglitazon Mylan užívat každý den. Pokud jste přestal(a) užívat Pioglitazon Mylan, může se zvýšit hladina Vašeho krevního cukru. Informujte svého lékaře předtím, než přestanete lék užívat. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Pioglitazon Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U pacientů užívajících Pioglitazon Mylan se vyskytly zejména následující nežádoucí účinky. Srdeční selhání bylo zaznamenáno často (1 až 10 pacientů ze 100) u pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem. Příznaky zahrnují nezvyklou dušnost, rychlý nárůst tělesné hmotnosti nebo lokalizovaný otok (edém). Pokud se u Vás některý z těchto nežádoucích účinků vyskytne, vyhledejte ihned lékařskou pomoc, zejména pokud jste ve věku nad 65 let. Rakovina močového měchýře byla zaznamenána méně často (1 až 10 pacientů z 1000) u pacientů užívajících pioglitazon. Projevy a příznaky zahrnují přítomnost krve v moči, bolest při močení nebo náhlou potřebu močit. Pokud se u Vás některý z těchto nežádoucích účinků vyskytne, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. U pacientů užívajících pioglitazon v kombinaci s inzulinem došlo také velmi často k výskytu lokalizovaného otoku. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek vyskytne, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Zlomeniny kostí byly pozorovány často (1 až 10 pacientů ze 100) u pacientek užívajících pioglitazon. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek vyskytne, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. U pacientů užívajících pioglitazon byl také hlášen výskyt rozmazaného vidění v důsledku otoku (nebo přítomnosti tekutiny) v zadní části oka (četnost není známa). Pokud se u Vás tento příznak vyskytne poprvé, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Pokud máte rozmazané vidění a příznaky se zhoršují,

poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Ostatní nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u některých pacientů užívajících pioglitazon zahrnují: Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100):

poruchy vidění infekce dýchacích cest zvýšení tělesné hmotnosti necitlivost

Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000):

zánět vedlejších nosních dutin (sinusitida) potíže se spánkem (nespavost).

Není známo (četnost výskytu nelze odhadnout z dostupných údajů)

zvýšení jaterních enzymů

Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány u některých pacientů, kdy byl Pioglitazon Mylan užíván s jinými přípravky na léčbu cukrovky Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)

snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykémie)

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

bolesti hlavy závratě bolesti kloubů impotence bolesti zad dušnost malé snížení počtu červených krvinek nadýmání

Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

cukr v moči, bílkoviny v moči zvýšení enzymů pocit motání hlavy (vertigo) pocení únava zvýšená chuť k jídlu

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PIOGLITAZON MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte přípravek Pioglitazon Mylan po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obale. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Lahvičky: Po otevření spotřebujte do 90 dní. Po otevření lahvičku pečlivě uzavírejte, aby byl přípravek chráněný před vlhkostí. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Pioglitazon Mylan obsahuje Léčivou látkou je pioglitazonum. Jedna tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg pioglitazonum (jako hydrochlorid). Pomocné látky jsou monohydrát laktózy, hypromelóza (E464), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, polysorbát 80 (E433), magnesium-stearát. Jak Pioglitazon Mylan vypadá a co obsahuje toto balení 15 mg: Bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým značením „PG“ nad „15“ na jedné straně a označením „G“ na druhé straně. 30 mgBílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým značením „PG“ nad „30“ na jedné straně a označením „G“ na druhé straně. Tablety jsou dodávány v blistrech a baleních po 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 98 tabletách a v lahvičkách po 500 tabletách (nemocniční balení). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie Výrobce Mc Dermott Laboratoires Limited trading as Gerard Laboratoires, 35/36 Baldoyle Industrial Estate Dublin13 Irsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Země

Název přípravku

Rakousko

Pioglitazon Mylan 15mg Tabletten Pioglitazon Mylan 30mg Tabletten Pioglitazon Mylan 45mg Tabletten

Česká republika

Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg

Francie

Pioglitazone Mylan

Německo

Pioglitazon Mylan

Řecko

Pioglitazone Mylan

Itálie

Pioglitazone Mylan

Portugalsko

Pioglitazona Mylan

Rumunsko

Pioglitazonă Mylan 15 mg comprimate Pioglitazonă Mylan 30 mg comprimate Pioglitazonă Mylan 45 mg comprimate

Slovenská republika

Pioglitazone Mylan 30mg Pioglitazone Mylan 45 mg

Španělsko

Pioglitazona MYLAN 15mg, 30mg comprimidos EFG

Nizozemsko

Pioglitazon Mylan

Velká Británie

Pioglitazone Mylan

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 26.9.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls212132/2010 a sukls212001/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg pioglitazonum (jako hydrochlorid). Pomocné látky: Jedna 15 mg tableta obsahuje 49,17 mg monohydrátu laktózy. Jedna 30 mg tableta obsahuje 98,34 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta. 15 mg: Bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, s vyraženým značením „PG“ nad „15“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Průměr tablety: 6 mm ± 0.3 mm. 30 mg: Bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým značením „PG“ nad „30“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Průměr tablety: 7 mm ± 0.3 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Pioglitazon je indikován k léčbě diabetes mellitus II. typu.

u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou

aktivitou, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci.

Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).

3 až 6 měsíců po zahájení léčby pioglitazonem, by měla být u pacientů posouzena přiměřenost odpovědi na léčbu (např. snížení HbA1c). U pacientů, kteří nevykazují adekvátní odpověď, by měla být léčba pioglitazonem ukončena. S ohledem na možná rizika dlouhodobé léčby je nutné, aby lékař pravidelně hodnotil přínos udržovací léčby pioglitazonem (viz bod 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně. V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby pioglitazonem. V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu. Starší pacienti U starších pacientů není úprava dávky nutná. (viz bod 5.2). Lékař by měl zahájit léčbu nejnižší možnou dávku a dávku postupně zvyšovat, zvláště když pioglitazon se používá v kombinaci s inzulinem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání). Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon u těchto pacientů nesmí používat. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly být polknuty a zapity sklenicí vody. 4.3

Kontraindikace

Pioglitazon je kontraindikován u pacientů:

s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku se srdečním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV) s poruchou funkce jater s diabetickou ketoacidózou s aktivní rakovinou močového měchýře nebo s anamnézou rakoviny močového měchýře s nevyjasněnou makroskopickou hematurií

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy, obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že inzulín a pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit. U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II.typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. Starší pacienti Použití v kombinaci s inzulinem je třeba u starších pacientů pečlivě zvážit z důvodu zvýšeného rizika závažného srdečního selhání. S ohledem na rizika související s věkem (zejména rakovinu močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání), by měl být pečlivě posuzován poměr přínosů a rizik jak před, tak během léčby starších pacientů. Rakovina močového měchýře V metaanalýze kontrolovaných klinických studiích s pioglitazonem byl hlášen častější výskyt případů rakoviny močového měchýře (19 případů z 12506 pacientů, 0,15%) v porovnání s kontrolními skupinámi (7 případů z 10212 pacientů, 0,07%), HR = 2,64 (95% interval spolehlivosti 1.11-6.31, p = 0,029). Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijním přípravkem kratší než jeden rok v době stanovení diagnózy rakoviny močového měchýře, zůstal poměr 7 případů (0,06%) u pacientů léčených pioglitazonem a 2 případy (0,02%) v kontrolních skupinách. Dostupné epidemiologické údaje také naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny močového měchýře u diabetiků léčených pioglitazonem, zejména pak u pacientů léčených nejdelší období a nejvyššími kumulativními dávkami. Možná rizika krátkodobé léčby nelze vyloučit. Rizikové faktory rakoviny močového měchýře je třeba posoudit před zahájením léčby pioglitazonem (rizika zahrnují věk, kouření, expozici některým chemickým látkám v rámci zaměstnání nebo v rámci chemoterapie, např. cyklofosfamid nebo předchozí radiační léčba v pánevní oblasti). Každá makroskopická hematurie by měla být před zahájením léčby pioglitazonem vyšetřena. Pacienti by měli být poučeni, aby urychleně vyhledali svého lékaře, pokud se v průběhu léčby objeví makroskopická hematurie nebo další příznaky, jako je dysurie nebo nucení na močení.

Sledování jaterních funkcí Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater ( viz bod 4.8 ). Proto se u pacientů léčených pioglitazonem doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby. Léčbu pioglitazonem není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5 násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater. Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena. Při výskytu příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena. Zvýšení tělesné hmotnosti V klinických studiích bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencím tekutin. V některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu s kontrolovaným přísunem kalorií. Hematologie V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) při srovnávacích studiích s pioglitazonem. Hypoglykémie Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulínem přítomno vyšší riziko hypoglykémie související s dávkou léků. Může být nezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo inzulínu. Oční poruchy Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče. Ostatní Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeniny byly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem. Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%). Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků. V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti komparátoru (2,1%). Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě žen pioglitazonem. V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6). Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5). Tablety přípravku Pioglitazon Mylan obsahují monohydrát laktózy a proto by neměl být předepisován pacientům se vzácnými dědičnými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy-galaktózy. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá se, že by současné podání pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za následek trojnásobné zvýšení AUC pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dávkou může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno omezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se pioglitazon v těhotenství nesmí podávat. Kojení Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat. Fertilita Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na schopnost oplodnění nebo index fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Přesto pacienti, u kterých dojde k poruchám zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností. 4.8

Nežádoucí účinky

Následuje výčet nežádoucích účinků, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5%) a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazone ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v souladu s MedDRA podle orgánových systémů a absolutní četnosti výskytu). Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a závažnosti.

Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

léčebných režimech

Monoteraie

Léčba v kombinaci

Metformin

Sulpho-

nylurea

Metformin a Sulpho- nylurea

Insulin

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích

časté

časté

časté

časté

časté

Bronchitida

časté

Sinusitida

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

časté

Poruchy metabiolismu a výživy

Hypoglykémie

méně časté

velmi časté

časté

Zvýšená chuť k jídlu

méně časté

Poruchy nervového systému

Hypestézie

časté

časté

časté

časté

časté

Bolest hlavy

časté

méně časté

Závrať

časté

Nespavost

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy oka

Poruchy zraku1

časté

časté

méně časté

Makulární edém2 není známo

není známo

není známo

není známo

není známo

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

méně časté

Srdeční poruchy Srdeční selhání3

časté

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Rakovina močového měchýře

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe

časté

Gastrointestinální poruchy

Flatulence

méně časté

časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Pocení

méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Zlomeniny kostí4

časté

časté

časté

časté

časté

Bolesti kloubů

časté

časté

časté

Bolesti v zádech

časté

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

časté

Glykosurie

méně časté

Proteinurie

méně časté

Poruchy reprodukčního systému a prsu

poruchy erekce

časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Edém

velmi časté

Únava

méně časté

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti5

časté

časté

časté

časté

časté

Zvýšení hladiny kreatininfosfokinázy v krvi

časté

Zvýšení laktátdehydrogenázy

méně časté

Zvýšení alaninaminotransferázy6

není známo

není známo není známo

není známo

není známo

1Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinými antidiabetiky. 2Otoky se vyskytly u 6-9% pacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích v průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil 2-5%. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby. 3O V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinační léčbě s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt vážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6% oproti placebu. Tato skutečnost ovšem nevedla v této studii ke zvýšení mortality. Srdeční selhání bylo popsáno při marketingovém podávání pioglitazonu vzácně, častěji však

v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání. 4Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let. Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6%) ve srovnání s komparátorem (1,7%). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%). V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7%) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1%). 5V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině léčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při přidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg. 6V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen. 4.9

Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků. Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypoglykémii. V případě předávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu diabetes mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi vyjma inzulínu; ATC kód A10BG03. Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater, tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA1c 8,0% po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c 8,0%) udržena u 69% pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50% pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem. V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45% ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu. Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto účinku. V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem. Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18-ti týdenní studii u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu. Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20-ti týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně odlišné od účinků glibenclamidu. V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru by 62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo

bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně 20% pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty). Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání. Pediatrická populace Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod 4.2.). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80%. Distribuce Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg. Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (> 99%). Biotransformace Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylénových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální. V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450

2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5). Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno ve stolici (55%) a menší množství v moči (45%). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin. Starší osoby U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná farmakokinetice u mladších osob. Pacienti s poruchou funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu. Pacienti s poruchou funkce jater Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu. V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře. Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkanních samců. 24-měsíční studie těchto mechanických příčin u potkanních samců prokázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené incidenci hyperpalstických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hypeplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u pokanních samců, nelze vyloučit. U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podávání pioglitazonu. Hyperplazie močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12 měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám. Zhodnocení rizika pro životní prostředí: nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Hypromelóza (E464) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelózy Polysorbát 80 (E433) Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Lahvičky: Spotřebujte do 90 dnů od otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Lahvičky: Po otevření lahvičku vždy pevně uzavřete, aby byl přípravek chráněný před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC//Al blistr v balení po 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletách. Bílá HDPE lahvička s bílým neprůhledným PP uzávěrem opatřeným hliníkovou těsnící vložkou a vysoušedlem. Lahvička obsahuje 500 tablet (nemocniční balení). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Pioglitazon Mylan 15 mg: 18/562/12-C Pioglitazon Mylan 30 mg: 18/563/12-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.9.2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

26.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička na blistry, krabička na lahvičky, etiketa lahvičky 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg tablety pioglitazonum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg pioglitazonum (jako hydrochlorid). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tablety Blistry: 10 tablet 14 tablet 28 tablet 30 tablet 56 tablet 84 tablet 90 tablet 98 tablet Lahvičky: 500 tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

2

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

pouze lahvičky: Nemocniční balení 8.

POUŽITELNOST

EXP: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

pouze lahvičky: Po otevření spotřebujte do 90 dní. pouze lahvičky: Po otevření lahvičku pevně uzavřete, aby byl přípravek chráněný před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Pioglitazon Mylan 15 mg: 18/562/12-C Pioglitazon Mylan 30 mg: 18/563/12-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Pioglitazon Mylan 15 mg Pioglitazon Mylan 30 mg tablety pioglitazonum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT: 5.

JINÉ