Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls142281/2011 a příloha ke sp.zn.sukls119900/2011, sukls140984/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Perinpa 4 mg/1,25 mg

tablety

(perindoprilum erbuminum/indapamidum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Perinpa a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Perinpa užívat

3.

Jak se přípravek Perinpa užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Perinpa uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK Perinpa A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je přípravek Perinpa? Přípravek Perinpa je kombinací dvou léčivých látek - perindoprilu a indapamidu. Je to antihypertenzivum a používá se k léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze). K čemu se přípravek Perindopril používá? Perindopril patří do skupiny léků nazývaných inhibitory ACE. Ty působí tak, že rozšiřují cévy, a tím je pro Vaše srdce snazší pumpovat přes ně krev. Indapamid je diuretikum. Diuretika zvyšují množství moči vytvářené v ledvinách. Indapamid se však liší od ostatních diuretik, jelikož množství vytvářené moči zvyšuje jen mírně. Obě léčivé látky snižují krevní tlak a společně upravují Váš krevní tlak. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK Perinpa UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Perinpa -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na perindopril nebo jiný inhibitor ACE (např. ramipril, lisinopril, fosinopril) nebo na indapamid (nebo jiné sulfonamidy např. kotrimoxazol, sulfadiazin) nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku uvedenou v bodě 6, Další informace;

-

jestliže jste při předchozí léčbě inhibitorem ACE zaznamenal(a) příznaky jako ztížené dýchání, otok obličeje nebo jazyka, silné svědění nebo závažné kožní vyrážky, nebo jestliže se tyto příznaky vyskytly u Vás za jiných okolností (tento stav se nazývá angioedém);

-

jestliže trpíte těžkým onemocněním jater nebo stavem nazývaným hepatální encefalopatie (degenerativní onemocnění mozku);

-

jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin nebo jste na dialýze;

-

jestliže máte nízkou hladinu draslíku v krvi;

-

jestliže má lékař podezření, že trpíte neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním (výrazné zadržování vody, obtíže při dýchání);

-

jestliže Vám není 18 let;

-

jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce. (Je rovněž lepší vyhnout se užívání přípravku Perinpa v časné fázi těhotenství - viz bod „Těhotenství a kojení“);

-

jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Perinpa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem jestliže: -

máte stenózu aorty (zúžení hlavní cévy vycházející ze srdce) nebo hypertrofickou kardiomyopatii (onemocnění srdečního svalu) nebo stenózu renální artérie (zúžení tepny, která zásobuje ledvinu krví);

-

máte jiné problémy se srdcem nebo ledvinami;

-

trpíte onemocněními pojivové tkáně (onemocnění kůže), jako je systémový lupus erythematodes nebo sklerodermie;

-

máte aterosklerózu (kornatění tepen);

-

trpíte dnou;

-

máte diabetes,

-

jste na dietě s omezeným obsahem soli nebo užíváte doplňky solí obsahující draslík,

-

užíváte lithium nebo draslík šetřící diuretika (spironolakton, triamteren), jelikož společnému užívání s přípravkem Perinpa je nutné se vyhnout (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Perinpa“).

Musíte oznámit svému lékaři, že jste (nebo byste mohla být) těhotná. Perinpa se nedoporučuje na začátku těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození Vašeho dítěte, jestliže budete přípravek užívat v tomto úseku těhotenství (viz bod „Těhotenství a kojení“). Pokud užíváte přípravek Perinpa, měl(a) byste informovat svého lékaře nebo zdravotnický personál v případě, že: -

máte podstoupit anestézii a/nebo chirurgický zákrok;

-

jste v nedávné době měl(a) průjem nebo jste zvracel(a) nebo trpíte dehydratací (odvodněním);

-

máte LDL aferézu (což je odstranění cholesterolu z Vaší krve za pomoci přístroje);

-

máte podstoupit desenzibilizační léčbu za účelem snížení alergie na včelí nebo vosí štípnutí;

-

máte podstoupit lékařské vyšetření vyžadující injekci jodované kontrastní látky (látka, která pomáhá zobrazit orgány jako ledviny nebo žaludek na rentgenovém snímku).

Sportovci by měli být varováni, že přípravek Perinpa obsahuje léčivou látku (indapamid), která může způsobit pozitivní reakci v testech na přítomnost léků. Děti a dospívající Tento lék by se neměl dětem podávat. Další léčivé přípravky a přípravek Perinpa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete používat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Vyhněte se současnému užívání přípravku Perinpa s: -

lithiem (užívané k léčbě deprese)

-

draslík šetřícími diuretiky (spironolakton, triamteren) a draselnými solemi.

Léčba Perinpou může být ovlivněna dalšími léčivy. Ujistěte se, že jste svému lékaři sdělil(a), pokud jste léčen(a) jakýmkoli z následujících přípravků, protože v tom případě může být nezbytná zvláštní péče: -

jiné léky k léčbě vysokého krevního tlaku;

-

prokainamid (k léčbě poruch srdečního rytmu);

-

alopurinol (k léčbě dny);

-

terfenadin nebo astemizol (antihistaminika na sennou rýmu nebo alergie);

-

kortikosteroidy (k léčbě různých stavů včetně těžkého astmatu a revmatoidní artritidy);

-

imunosupresiva (užívané k léčbě autoimunitních onemocnění nebo následně po transplantaci k zabránění odhojení štěpu (např. cyklosporin);

-

léky k léčbě rakoviny;

-

injekční erytromycin (antibiotikum);

-

halofantrin (užívaný k léčbě určitých typů malárie);

-

pentamidin (užívaný k léčbě zápalu plic);

-

injekční zlato (užívané k léčbě revmatoidní polyartritidy);

-

vinkamin (užívaný k léčbě příznaků kognitivní poruchy (porucha poznávání, orientace a paměti) u starších pacientů včetně ztráty paměti);

-

bepridil (užívaný k léčbě anginy pectoris);

sultoprid (užívaný k léčbě psychóz); -

léky užívané na poruchy srdečního rytmu (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol)

-

baklofen (k léčbě svalové ztuhlosti při onemocněních, jako je roztroušená skleróza);

-

digoxin nebo jiné srdeční glykosidy (k léčbě srdečních poruch);

-

baklofen (k léčbě svalové ztuhlosti, která se vyskytuje u onemocnění jako roztroušená skleróza);

-

léky k léčení cukrovky, jako je inzulin nebo metformin;

-

vápník včetně doplňků stravy obsahujících vápník;

-

stimulační projímadla (např. senna);

-

nesteroidní protizánětlivé léky (např. ibuprofen) nebo vysoké dávky salicylátů (např. acylpyrin);

-

injekční amfotericin B (k léčení závažných plísňových onemocnění);

-

léky k léčení psychických onemocnění, jako je např. deprese, úzkost, schizofrenie (např. tricyklická antidepresiva, neuroleptika);

-

tetrakosaktid (k léčbě Crohnovy choroby).

s Přípravek Perinpa s jídlem a pitím Přípravek Perinpa užívejte nejlépe před jídlem. Těhotenství, kojení a fertilita Těhotenství Musíte oznámit svému lékaři, že jste (nebo byste mohla být) těhotná. Váš lékař Vám doporučí, abyste přerušila užívání přípravku Perinpa před tím, než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiných léků místo přípravku Perinpa. Perinpa se nedoporučuje na začátku těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození Vašeho dítěte, jestliže budete přípravek užívat po prvních 3 měsících těhotenství. Kojení Přípravek Perinpa nesmíte užívat, pokud kojíte. Ihned oznamte svému lékaři, že kojíte nebo budete kojit. Neprodleně navštivte lékaře. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů PPřípravek Perinpa obvykle neovlivňuje pozornost, ale u určitých pacientů se v souvislosti s poklesem krevního tlaku mohou vyskytnout různé reakce jako závrať nebo slabost. Pokud k tomu dojde, může být Vaše schopnost řídit a obsluhovat stroje zhoršena. Důležité informace o některých složkách přípravku Perinpa Přípravek Perinpa obsahuje laktosu. Pokud Vám sdělil Váš lékař, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se s lékařem před tím, než začnete přípravek užívat. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK Perinpa UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Váš lékař může rozhodnout o úpravě Vašeho dávkování, pokud trpíte onemocněním ledvin. Tablety užívejte nejlépe ráno a před jídlem. Tabletu polkněte a zapijte sklenicí vody. Jestliže jste užil(a) více přípravku Perinpa, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet, kontaktujte ihned svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní zařízení. Nejpravděpodobnějším účinkem při předávkování je nízký krevní tlak. Pokud zaznamenáte nízký krevní tlak (příznaky jako závratě nebo mdloby), může Vám pomoci, když si lehnete na záda se zdviženýma nohama. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Perinpa Je důležité, abyste svůj lék užíval(a) každý den, jelikož pravidelná léčba je účinnější. Pokud si však zapomenete vzít dávku přípravku Perinpa, užijte další dávku v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Perinpa Vzhledem k tomu, že léčba vysokého krevní tlaku je obvykle celoživotní, měl(a) byste se před ukončením užívání přípravku poradit se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků, přestaňte současně užívat tento léčivý přípravek a ihned informujte svého lékaře: -

otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo krku s obtížným dýcháním

-

těžké závratě nebo mdloby

-

neobvykle rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky (seřazené podle klesající četnosti výskytu): Časté (vyskytují se u méně než 1 z 10, ale více než u 1 ze 100 pacientů): bolest hlavy, závrať, závrať s točením hlavy (vertigo), mravenčení, zrakové poruchy, tinitus (hučení v uších), lehké točení hlavy následkem poklesu krevního tlaku, kašel, dušnost, poruchy trávicího traktu (nevolnost, bolest v horní části břicha, nechutenství, zvracení, bolest břicha, porucha vnímání chuti, sucho v ústech, zažívací obtíže nebo trávicí obtíže, průjem, zácpa), alergické reakce (jako kožní vyrážka, svědění), křeče, pocit únavy. Méně časté (vyskytují se u méně než 1 ze 100, ale více než u 1 z 1000 pacientů): změny nálady, poruchy spánku, bronchospasmus (pocit tlaku na hrudi, sípání a dušnost), angioedém (s příznaky jako sípání a otok obličeje nebo jazyka), kopřivka, purpura (drobné červené skvrny na kůži), problémy s ledvinami, impotence, pocení. Velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů): zmatenost, kardiovaskulární poruchy (nepravidelný tep srdce, angina, srdeční záchvat), eosinofilní pneumonie (vzácný typ zápalu plic), ucpaný nos nebo rýma, závažné kožní reakce (např. erythema multiforme). Pokud trpíte systémovým lupus erythematodes (typ kolagenózy), může dojít ke zhoršení onemocnění. Byly též hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (změny vzhledu kůže) po expozici slunečnímu nebo uměnému UVA záření. Není známo (četnost nemůže být z dostupných údajů stanovena): omdlévání, život ohrožující

nepravidelný tep srdce (torsade de pointes), abnormální EKG, zvýšené hladiny jaterních enzymů. Mohou se vyskytnou poruchy krve, ledvin, jater nebo slinivky břišní a změny v laboratorních parametrech (krevních testech). Může být nutné, aby Vám lékař provedl vyšetření krve ke sledování Vašeho stavu. V případech jaterní nedostatečnosti (onemocnění jater) existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (degenerativní onemocnění mozku). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

JAK PŘÍPRAVEK Perinpa UCHOVÁVAT

Perinpa 4 mg/1,25 mg: Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Perinpa obsahuje -

Léčivými látkami jsou perindoprilum erbuminum a indapamidum.

Perinpa 4 mg/1,25 mg Jedna tableta obsahuje perindoprilum 3,338 mg odpovídající 4 mg perindoprilum erbuminum a indapamidum 1,25 mg. -

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hydrofobní koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Jak Perinpa vypadá a co obsahuje toto balení Perinpa 4 mg/1,25 mg je bílá podlouhlá tableta s půlicí rýhou na obou stranách a s vyraženým označením „H“ na obou polovinách od půlicí rýhy, na druhé straně bez označení. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Velikosti balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci ratiopharm GmbH, Ulm, Německo. Výrobce Merckle GmbH, Blaubeuren, Německo. Tento přípravek je v zemích EHP registrován pod následujícími názvy: Belgie:

Coperindo 2/0,625 mg, comprimés Coperindo 2/1,25 mg, comprimés

Česká republika: Perinpa 4 mg/1,25 mg Francie:

Périndopril-Indapamide ratiopharm 2 mg/0,625 mg, comprimé (sécable) Périndopril-Indapamide ratiopharm 4 mg/1,25 mg, comprimé

Itálie:

Perindopril Indapamide ratiopharm 2 mg/0,625 mg compresse

Perindopril Indapamide ratiopharm 4 mg/1,25 mg compresse

Litva:

Peindap 2 mg/0.625 mg tabletes

Peindap 4 mg/1.25 mg tabletes

Lotyšsko:

Peindap 2 mg/0.625 mg tabletes

Peindap 4 mg/1.25 mg tabletes

Německo:

Perindopril/Indapamid ratiopharm comp. 2 mg/0,625 mg Tabletten Perindopril/Indapamid ratiopharm comp. 4 mg/1,25 mg Tabletten

Nizozemsko:

Perindopril tert-butylamine / indapamide ratiopharm 2 mg/0,625 mg Perindopril tert-butylamine / indapamide ratiopharm 4 mg/1,25 mg

Polsko:

2 mg/0.625 mg: Indix Combi

4 mg/1.25 mg: Indix Combi

Portugalsko:

Perindopril + Indapamida Ratiopharm

Slovenská republika:

Perindocombi 2 mg/0.625 mg

Perindocombi 4 mg/1.25 mg

Velká Británie: Perindopril/Indapamide 2 mg/0.625 mg tablets

Perindopril/Indapamide 4 mg/1.25 mg tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 26.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls142281/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perinpa 4 mg/1,25 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Perinpa 4 mg/1,25 mg Jedna tableta obsahuje perindoprilum 3,338 mg odpovídající 4 mg perindoprilum erbuminum a indapamidum 1,25 mg. Pomocná látka se známým účinkem: 58,456 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Perinpa 4 mg/1,25 mg Bílá podlouhlá tableta s půlicí rýhou na obou stranách a s vyraženým označením „H“ na obou polovinách od půlicí rýhy, na druhé straně bez označení. Tabletu lze dělit na dvě stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Perinpa 4 mg/1,25 mg Léčba esenciální hypertenze, přípravek Perinpa 4 mg/1,25 mg je určen pro pacienty, kteří nemají adekvátně kontrolovaný krevní tlak samotným perindoprilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Perinpa 4 mg/1,25 mg Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem. Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Pokud je to klinicky vhodné, je možno zvážit přímou změnu monoterapie na přípravek Perinpa. Starší pacienti (viz bod 4.4) Léčba by měla být zahájena normální denní dávkou přípravku Perinpa. Pacienti s renální insuficiencí (viz bod 4.4) Léčba je kontraindikována v případě těžké renální insuficience (clearance kreatininu pod 30 ml/min). U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30-60 ml/min) je maximální dávka 1/2 tablety přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně. U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování. V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku. Pacienti s jaterním poškozením (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U těžkého poškození jater je léčba kontraindikována. U pacientů se středně těžkým poškozením jater není nutná úprava dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost perindopril erbuminu/indapamidu u pediatrické populace nebyla stanovena.Přípravek Perinpa se nemá používat u dětí a dospívajících Způsob podání Perorální podání. 4.3 Kontraindikace Související s perindoprilem: -

Přecitlivělost na perindopril nebo jiné inhibitory ACE.

-

Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru.

-

Hereditární/idiopatický angioedém.

-

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4, 4.6).

Související s indapamidem: -

Přecitlivělost na indapamid nebo sulfonamidy.

-

Závažná renální insuficience (clearance kreatininu pod 30 ml/min).

-

Hepatální encefalopatie.

-

Závažné poškození jaterních funkcí.

-

Hypokalémie.

-

Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsade de pointes (viz bod 4.5).

-

Kojení (viz bod 4.6)

Související s přípravkem Perinpa: -

Přecitlivělost na některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností by přípravek Perinpa neměl být používán: -

U dialyzovaných pacientů.

-

U pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Společná pro perindopril a indapamid: U nízkodávkového kombinovaného přípravku Perinpa nebylo pozorováno signifikantní snížení nežádoucích účinků v porovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek, s výjimkou hypokalémie (viz bod 4.8). Pokud pacient užívá současně dvě antihypertenziva, která dříve neužíval, nelze vyloučit zvýšenou četnost idiosynkratických reakcí. K minimalizaci tohoto rizika by měl být pacient pečlivě sledován. Lithium: Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). Související s perindoprilem: Neutropenie/agranulocytóza: Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu

allopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka). Hypersenzitivita/angioneurotický edém: U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů. Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami. Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3). U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou. Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL: U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. Hemodialyzovaní pacienti: U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv. Draslík šetřící diuretika, soli draslíku: Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky a solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem: V případě poškození jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit. Fotosenzitivita: U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření. Opatření pro použití Společná pro perindopril a indapamid: Renální poškození: V případě závažného renálního poškození (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem kontraindikována. U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku. U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie. Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny. Hypotenze a deplece vody a elektrolytů: Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů by mělo být prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě. Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku. Kalémie: Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalémie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika by mělo být prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku. Pomocné látky: Přípravek Perinpa by neměl být podáván pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy. Související s perindoprilem: Kašel: Při užívání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby. Pediatrická populace: Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd…):

K významné stimulaci renin-angiotensin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem. Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu. V takových případech by měla být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována. Starší pacienti: Před zahájením léčby by měly být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze. Pacienti se známou aterosklerózou: Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů s ischemickou chorobu srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou. Renovaskulární hypertenze: Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný. Pokud je přípravek Perinpa předepsán pacientům se známou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a měly by být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby. Další rizikové populace: U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulin-dependentním diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) by měla být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE by měl být přidán k betablokátoru. Diabetici: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE. Etnické rozdíly: Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků. Operace/anestezie: Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál. Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné. Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie: Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory. Jaterní selhání: Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen.

Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, by měli přestat užívat inhibitor ACE a měli by být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8). Hyperkalémie: Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (>70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5). Související s indapamidem: Rovnováha vody a elektrolytů: Hladiny sodíku: Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatrémii, někdy s vážnými následky. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9). Hladiny draslíku: Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (<3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním. V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu. Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální. U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby. Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hladiny vápníku: Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštitných tělísek přerušit. Glykémie: Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké. Kyselina močová: Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny. Renální funkce a diuretika: Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých osob). U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu: clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu,

kdy: věk je vyjádřen v letech,

tělesná hmotnost v kg,

plazmatická hladina kreatininu v mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a měl by být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85. Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující renální poškození. Sportovci: Sportovci by si měli být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingových testů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Společné pro perindopril a indapamid: Nedoporučované kombinace: Lithium: při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné použití thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené inhibitory ACE. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: -

Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.

-

Nesteroidní antiflogistika: při podávání inhibitorů ACE současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová v antiflogistickém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné užívání inhibitorů ACE s NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérových hladin draslíku, zvláště u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dobře hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních funkcí po zahájení kombinované léčby i dále v průběhu terapie.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost: -

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

-

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem kortikosteroidů).

-

Jiná antihypertenziva: použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/indapamidem může vyvolat další snížení krevního tlaku.

Související s perindoprilem: Nedoporučované kombinace: -

Kalium šetřící diuretika (spironolakton, triamteren, v monoterapii nebo v kombinaci), draslík (soli draslíku): inhibitory ACE snižují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika, např. spironolakton, triamteren nebo amilorid, doplňky draslíku nebo přípravky obsahující draselné soli mohou vést k signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně smrtelnému). Je-li současné použití indikováno kvůli prokázané hypokalémii, je nutná opatrnost a časté sledování hladiny draslíku v séru a EKG.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: -

Antidiabetika (inzulin, hypoglykemizující sulfonamidy): zaznamenáno u kaptoprilu a enalaprilu.

Užívání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu může zvýšit hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulinu). Kombinace vyžadující určitou opatrnost: -

Allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.

-

Anestetika: inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.

-

Diuretika (thiazidová či kličková): předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.

-

Zlato: nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem: Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: -

Léky vyvolávající torsades de pointes:

-

vzhledem k riziku hypokalémie by měl být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vincamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.

-

Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Měla by se používat nestimulační laxativa.

-

Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost: -

Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a 12 mg/l (110 mol/l) u žen.

-

Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

-

Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

-

Cyklosporin: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Účinky jednotlivých složek této kombinace na těhotenství a kojení: Perinpa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Perinpa je kontraindikována během druhého a třetího trimestru těhotenství. Perinpa je kontraindikována během kojení. Proto je třeba udělat rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání přípravku Perinpa. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku.

Těhotenství: Související s perindoprilem: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod

4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během

prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí

fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem: Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu. Kojení: Přípravek Perinpa je kontraindikovaný během kojení. Související s perindoprilem Vzhledem k nedostatečným údajům o užívání perindoprilu během kojení se jeho podávání během kojení nedoporučuje. Je třeba zvolit alternativní léčbu s lepším prokázaným bezpečnostním profilem, zejména při péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě. Související s indapamidem: Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, který byl spojován, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Může nastat přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Perinpa: Obě léčivé látky užívané samostatně nebo kombinované v přípravku Perinpa nemají žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.U některých pacientů však může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Podávání perindoprilu inhibuje renin-angiotensin-aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty draslíku vyvolané indapamidem. U dvou procent pacientů léčených přípravkem Perinpa je pozorována hypokalémie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (>1/1000, < 1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze zjistit). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie. Anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu za určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti). Psychiatrické poruchy: Méně časté: změny nálady či poruchy spánku. Poruchy nervového systému: Časté: parestezie, bolest hlavy, pocit závratě, vertigo. Velmi vzácné: zmatenost. Není známo: synkopa Poruchy oka: Časté: poruchy zraku. Poruchy ucha a labyrintu: Časté: tinitus. Srdeční poruchy: Velmi vzácné: arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, angina pectoris a infarkt myokardu pravděpodobně sekundárně k excesivní hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). Není známo: torsade de pointes (potencionálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5) Cévní poruchy: Časté: hypotenze ortostatická i jiná (viz bod 4.4). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: v souvislosti s užíváním inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by měla být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost. Méně časté: bronchospasmus. Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rýma. Gastrointestinální poruchy: Časté: zácpa, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, abdominální bolest, porucha chuti, dyspepsie, průjem. Velmi vzácné: pankreatitida, intestinální angioedém. Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4). Není známo: v případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce. Méně časté: angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím. Purpura. Možné zhoršení existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes.

Velmi vzácné: erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom. Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: křeče. Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: renální insuficience. Velmi vzácné: akutní renální selhání. Poruchy reprodukčního systému a prsu: Méně časté: impotence. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Časté: astenie. Méně časté: pocení. Vyšetření: Není známo: -

Prodloužení QT intervalu na EKG (viz body 4.4 a 4.5)

-

Zvýšení hladin kyseliny močové a glykémie během léčby.

-

Mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální insuficienci.

-

Zvýšení jaterních enzymů.

Poruchy metabolismu a výživy: Vzácné: Hyperkalcemie. Není známo: -

Deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací (viz bod 4.4).

-

Zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné.

-

Hyponatremie s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatickou hypotenzi.

4.9 Předávkování V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovolémie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody. K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu. Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem. Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04. Perinpa je kombinovaný přípravek obsahující tert-butylaminovou sůl perindoprilu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat

vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci. Mechanismus účinku Související s přípravkem Perinpa: Perinpa působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek. Související s perindoprilem: Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy. Z toho vyplývá: -

snížení sekrece aldosteronu,

-

zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

-

pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou koncentrací reninu. Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní. Perindopril snižuje srdeční práci: -

vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

-

snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly: -

pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

-

snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

-

zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

-

zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů. Související s indapamidem: Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek. Farmakodynamické účinky Související s přípravkem Perinpa: U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Perinpa na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii. Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) 120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena

podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg). Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p 0,0001). Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než dávky u přípravků Perinpa 2 mg/0,625 mg a Perinpa 4 mg/1,25 mg. Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid. Související s perindoprilem: Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje. Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin. Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80 %. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe. Vysazení léčby neprovází rebound fenomén. Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory. V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalémie vyvolané samotným diuretikem. Související s indapamidem: V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální. Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární periferní vaskulární rezistence. Indapamid redukuje hypertrofii levé komory. U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje, dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka by neměla být zvyšována. U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid: -

neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,

-

neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Související s přípravkem Perinpa: Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním. Související s perindoprilem: Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3-4 hodiny po podání. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve formě tert-butylaminové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem. Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě. Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20%, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci. Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů. Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poškození (clearance kreatininu). Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min. U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4). Související s indapamidem: Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 79 %. Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů. U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Perinpa má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem). Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky. Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický, kancerogenní nebo teratogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hydrofobní koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Perinpa 4 mg/1,25 mg: Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PA-ALU-PVC/ALU blistr Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Perinpa 4 mg/1,25 mg : 58/364/08-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.6.2008/13.9.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 26.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Perinpa 4 mg/ 1,25 mg tablety (perindoprilum erbuminum a indapamidum) 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 3,338 mg perindoprilum (odpovídá 4 mg perindoprilum erbuminum) a 1,25 mg indapamidum. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy aj. Více údajů viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

tablety / 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

2

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo. 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 58/364/08-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Číslo šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Perinpa 4 mg/1,25 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Perinpa 4 mg/ 1,25 mg tablety perindoprilum erbuminum / indapamidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH 3.

POUŽITELNOST

MM/RRRR 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže 5.

JINÉ