Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls167946/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Pentasa Sachet 2g

Granule s prodlouženým uvolňováním

(Mesalazinum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek PENTASA Sachet a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PENTASA Sachet užívat

3.

Jak se přípravek PENTASA Sachet užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek PENTASA Sachet uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK PENTASA SACHET A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

PENTASA Sachet granule s prodlouženým uvolňováním jsou mikrogranule mesalazinu potažené ethylcelulosou. Po požití působí přípravek v průběhu celého trávicího ústrojí, protože mikrogranule dovolují trvalé uvolňování léku od dvanácterníku po konečník. Přípravek působí specificky na zánětem postiženou tkáň střeva. Granule působí jako řízená forma a umožňuje pomalé a konstantní uvolňování mesalazinu v průběhu celého střeva nezávisle na kyselosti střevního obsahu a době průchodu. Je vhodný pro léčbu nespecifických střevních zánětů v kterémkoli umístění. Mikrogranule se dostávají do dvanácterníku během jedné hodiny po podání, a to nezávisle na současném požití jídla. Průměrná doba průchodu tenkým střevem je asi 3 - 4 hodiny, zatímco průchod tlustým střevem činí asi 8 hodin. Přípravek se používá pro léčbu: - Crohnovy choroby (vleklý zánět postihující sliznici různých částí střeva) - ulcerózní kolitidy (vředovitý zánět tlustého střeva) v akutní fázi onemocnění i k udržovací léčbě u dospělých a mladistvých, ze závažných důvodů lze podávat i u dětí. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK PENTASA Sachet UŽÍVAT

Neužívejte přípravek PENTASA Sachet -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mesalazin, salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku PENTASA Sachet

-

jestliže trpíte těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku PENTASA Sachet je zapotřebí

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na sulfasalazin, protože se mohou u Vás objevit

alergické reakce i na mesalazin

jestliže máte zhoršenou funkci ledvin nebo jater jestliže jste náchylný/á ke krvácení jestliže užíváte léky s rizikem poškození ledvin, jako jsou NSAID ( nesteroidní antirevmatika,

léky proti bolestem a zánětům) jako je např. aspirin

jestliže máte onemocnění plic především astma jestliže užíváte léky obsahující azathioprinu ( imunosupresivní látky, užívané např. u

některých autoimunitních chorob)

jestliže užíváte léky obsahující 6-merkaptopurin nebo thioguanin ( chemoterapie používaná

k léčbě leukémie)

jestliže se u Vás vyskytnou křeče, bolest v břiše, horečka, silná bolest hlavy, kožní vyrážka je

třeba léčbu okamžitě přerušit

Krevní testy (krevní obraz, jaterní testy, především aminotransferázy, dále sérový kreatinin), vyšetření moči (testovací proužky/sediment) musí být provedeny před zahájením léčby a dále v jejím průběhu na základě posouzení lékaře. Přípravek PENTASA Sachet není určen k léčbě dětí do 6 let. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Účinky přípravku a jiných současně podávaných léků se mohou navzájem ovlivňovat. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky je podrobněji uvedeno v kapitole Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Pentasa. Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Užívání přípravku PENTASA Sachet s jídlem a pitím Obsah sáčku přípravku PENTASA Sachet se vysype přímo do úst a zapije se vodou nebo ovocnou šťávou. Účinnost přípravku není ovlivněna současným podáním s jídlem. Těhotenství a kojení Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pro použití v těhotenství nebo během kojení musí být zvlášť závažné důvody. O vhodnosti užívání přípravku u těhotných a kojících žen rozhoduje lékař podle závažnosti onemocnění. Údaje o podávání mesalazinu těhotným ženám jsou omezené.U novorozenců léčených matek byly hlášeny poruchy krve. U kojených novorozenců se mohou vyskytnou alergické reakce jako je např. průjem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Užívání přípravku PENTASA Sachet nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo používat stroje. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK PENTASA Sachet UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek PENTASA Sachet přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Dávkování vždy stanovuje lékař individuálně. Dospělí včetně starších pacientů:

Akutní fáze: Individuálně až 4 g denně v rozdělených dávkách. Účinnost přípravku není ovlivněna současným podáním s jídlem. Udržovací léčba: Doporučená udržovací dávka je 2 g jednou denně při ulcerózní kolitidě a individuálně až 4 g denně v rozdělených dávkách při Crohnově chorobě. Děti a mladiství ve věku 6-18 let: Dávku přípravku určí lékař. Zpravidla se pro děti s hmotností do 40 kg doporučují poloviční dávky než jsou určeny pro dospělé pacienty, dětem nad 40 kg lze podávat stejnou dávku jako dospělým. Při akutní fázi by celková dávka neměla překročit 4g/den, při udržovací léčbě by celková dávka neměla překročit 2g/den. Způsob užití: PENTASA granule s prodlouženým uvolňováním se nesmí žvýkat. Otevřete foliový sáček. Vysypte obsah sáčku přímo do úst. Zapijte vodou nebo ovocnou šťávou. Jestliže jste užil(a) více přípravku PENTASA Sachet, než jste měl(a) Při předávkování nebo náhodném požití granulí dítětem se poraďte s lékařem. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PENTASA Sachet Jestliže si zapomenete vzít jednu dávku nebo ji z nějakého důvodu vynecháte, užijte přípravek, jakmile to zjistíte a pokračujte v předepsaném dávkování. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek PENTASA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. PENTASA Sachet granule s prodlouženým uvolňováním se obvykle dobře snášejí. Příležitostně se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti. Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100): - průjem - nevolnost - bolesti břicha - bolesti hlavy - zvracení - kožní vyrážka (včetně kopřivky nebo ekzému). Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000): - závrať - zánět srdečního svalu a osrdečníku ( myokarditida a perikarditida) - zvýšení hladiny enzymu amyláza - zánět slinivky břišní

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000): - změny v krevním obraze – eosinofilie (jako součást alergické reakce), anémie ( pokles počtu

červených krvinek) , aplastická anémie ( chudokrevnost z útlumu kostní dřeně), leukopenie - pokles počtu bílých krvinek (včetně granulocytopenie a neutropenie), trombocytopenie, agranulocytóza, pancytopenie

- pankolitida (zánět tlustého střeva). - poruchy nervového systému - periferní neuropatie - alergické plicní reakce (včetně dušnosti, kašle, alergické alveolitidy, plicní eosinofilie,

intersticiálního plicního onemocnění, plicní infiltrace, pneumonitidy)

- porucha funkce jater (zvýšení hladiny bilirubinu a jaterních enzymů cholestatických hodnot,

zánět jater, cirhóza, jaterní selhání,)

- přechodná ztráta vlasů, - bolesti ve svalech a kloubech, onemocnění podobné systémovému lupus erythematodes (červené

zabarvení kůže v obličeji motýlovitého tvaru)

- zhoršení funkce ledvin (včetně intersticiální nefritidy, nefrotického syndromu, změna barvy moči) - dočasná oligospemie (snížená tvorba spermií)

Některé z těchto nepříznivých reakcí mohou být projeven samotné choroby.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V případě podezření na nežádoucí reakce, jejichž příznakem může být krvácení, modřiny, bolest v krku a zvýšená teplota, a v případě zánětu srdečního svalu nebo osrdečníku teplota a bolest na hrudi doprovázená dušností je nutno léčbu přerušit a neprodleně informovat lékaře. 5.

JAK PŘÍPRAVEK PENTASA SACHET UCHOVÁVAT

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co PŘÍPRAVEK PENTASA Sachet obsahuje - Léčivou látkou je mesalazinum 2 g v 1 sáčku - Pomocnými látkami jsou, povidon, ethylcelulosa. Jak přípravek PENTASA Sachet vypadá a co obsahuje toto balení PENTASA Sachet jsou bílo-šedé až bílo-hnědé granule válcového tvaru s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: Pentasa Sachet 2g: 1 x 10 sáčků, 1 x 60 sáčků Držitel rozhodnutí o registraci: Ferring – Léčiva,a.s., Jesenice u Prahy, Česká republika

Výrobce: Ferring GmbH, Kiel, Německo Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 5.9.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls167946/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pentasa

Sachet 2g

Granule s prodlouženým uvolňováním 2

KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mesalazinum 2 g v jednom sáčku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3

LÉKOVÁ FORMA

Granule s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku: bílo-šedé až bílo-hnědé granule válcového tvaru s prodlouženým uvolňováním 4

KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1 Terapeutické indikace Léčba mírné až středně závažné colitis ulcerosa nebo Crohnovy choroby. 4. 2 Dávkování a způsob podání Dospělí : Colitis ulcerosa Akutní fáze: individuálně až 4 g denně v rozdělených 2 – 4 dávkách Udržovací léčba:doporučená dávka 2 g jednou denně Crohnova choroba Akutní fáze:individuálně až 4 g denně v rozdělených 2 – 4 dávkách Udržovací léčba:individuálně až 4 g denně v rozdělených 2 - 4 dávkách Starší pacienti: není nutné redukovat dávku Pediatrická populace: Dokumentace prokazující účinnost přípravku Pentasa u dětí a mladistvých ve věku od 6 do 18 let je omezená. Colitis ulcerosa Děti a mladiství od věku 6 let a výše: Akutní fáze: Dávkování se stanoví individuálně, počáteční dávka 30 – 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, podává se v rozdělených dávkách. Maximální dávka: 75 mg/kg/den, podává se v rozdělených dávkách. Celková dávka by neměla přesáhnout 4 g/den ( maximální dávka pro dospělé).

Udržovací léčba: dávkování se stanoví individuálně, počáteční dávka je 15 – 30 mg/kg/den, podává se v rozdělených dávkách. Celková dávka by neměla překročit 2 g/den.

Zpravidla se pro děti s hmotností do 40 kg doporučují poloviční dávky než jsou určeny pro dospělé pacienty, dětem nad 40 kg lze podávat stejnou dávku jako dospělým. Crohnova choroba Děti a mladiství od věku 6 let a výše: Akutní fáze: Dávkování se stanoví individuálně, počáteční dávka 30 – 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, podává se v rozdělených dávkách. Maximální dávka: 75 mg/kg/den, podává se v rozdělených dávkách. Celková dávka by neměla přesáhnout 4 g/den ( maximální dávka pro dospělé).

Udržovací léčba: dávkování se stanoví individuálně, počáteční dávka je 15 – 30 mg/kg/den, podává se v rozdělených dávkách. Celková dávka by neměla překročit 2 g/den.

Zpravidla se pro děti s hmotností do 40 kg doporučují poloviční dávky než jsou určeny pro dospělé pacienty, dětem nad 40 kg lze podávat stejnou dávku jako dospělým.

Pacienti se sníženou funkcí ledvin a/nebo jater viz sekce 4.3. a 4.4.

Granule PENTASA se nesmí žvýkat. Po otevření sáčku se obsah vsype přímo do úst a zapije vodou nebo ovocnou šťávou. 4. 3 Kontraindikace Přecitlivělost na mesalazin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku nebo na salicyláty. Závažná insuficience jater a/nebo ledvin. 4. 4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pacienti s anamnézou výskytu alergické reakce po přípravcích s obsahem sulfasalazinu by měli být při zahájení léčby přípravkem PENTASA granule pod přísným lékařským dohledem (nebezpečí alergie na salyciláty).

Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti jako jsou křeče v břiše nebo akutní,

bolest břicha, horečka, silná bolest hlavy, kožní vyrážka je třeba léčbu ihned přerušit Opatrnosti je třeba u pacientů se sníženou funkcí jater. Hodnoty jaterních enzymů jako ALT nebo AST by měly být vyšetřeny ošetřujícím lékařem před zahájením léčby a v průběhu léčby. Nedoporučuje se podávat přípravek pacientům se sníženou funkcí ledvin.

Pokud dojde během léčby

ke zhoršení renální funkce, může být příčinou nefrotoxicita mesalazinu. Jsou-li současné podávány jiné známé nefrotoxické látky je třeba zvýšit frekvenci sledování ledvinných funkcí. U pacientů s plicním onemocněním, obzvláště u astmatu, je třeba při léčbě přípravkem průběžně sledovat klinický stav pacienta. Vzácně byly hlášeny mesalazinem vyvolané reakce kardiální hypersenzitivity (myokarditida a perikarditida). Velmi vzácně byly hlášeny vážné poruchy ve složení krve (krevní dyskrazie). Doporučuje se, dle zvážení ošetřující lékaře, před zahájením léčby a v jejím průběhu sledovat diferenciální krevní obraz. Jak je uvedeno v bodě 4.5. (interakce), u pacientů léčených azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem může současná léčba mesalazinem riziko krevní dyskrazie zvyšovat. Dojde-li k této reakci nebo existuje-li podezření na vznik takové reakce musí se léčba okamžitě přerušit Během terapie tímto přípravkem je nutno pravidelně kontrolovat funkci ledvin (tj. hladinu urey a kreatininu v séru, močový sediment), především v počáteční fázi léčby.

Doporučuje se po 14 dnech od

zahájení léčby provést kontrolní vyšetření a dále pak ještě 2–3krát ve čtyřtýdenních intervalech. Při

normálních hodnotách se následující kontrolní vyšetření provádějí jedenkrát za tři měsíce, při potížích ihned Přípravek není určen pro léčbu dětí do 6 let. 4. 5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání jiných známých nefrotoxických látek jako jsou NSAID a azathioprin, může zvyšovat riziko renálních nežádoucích reakcí.

V několika studiích bylo prokázáno, že současné podávání mesalazinu s azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem může zvyšovat riziko myelosuprese , nicméně mechanismus interakce není zcela znám. Doporučuje se pravidelné sledování bílých krvinek a podle toho je nutno upravit dávkovací schéma thiopurinů. Mesalazine by mohl oslabovat antikoagulační působení warfarinu, ale důkaz je slabý. 4. 6 Těhotenství a kojení V těhotenství a době laktace je třeba granule PENTASA užívat opatrně a jen tehdy, jestliže lékař usoudí, že potenciální rizika budou vyvážena možným prospěchem.

Dostupné údaje o použití přípravku u gravidních žen nejsou dostatečné, nicméně u omezeného počtu gravidních žen, které byly léčeny mesalazinem, nebyly pozorovány žádné negativní účinky na těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Žádná další epidemiologická data nejsou k dispozici. O mesalazinu je známo, že prochází placentární bariérou a jeho koncentrace v pupečníkové plazmě je 1/10 koncentrace v mateřské plazmě. Metabolit acetyl-mesalazinu byl nalezen ve stejné koncentraci v pupečníkové i v mateřské plazmě. V několika observačních studiích nebylo hlášeno žádné teratogenní působení a neexistuje ani žádný důkaz o závažném riziku při použití u lidí. Ve studiích na zvířatech provedených s orálně podávaným mesalazinem nebyl pozorován

přímý nebo nepřímý

škodlivý vliv ve vztahu k těhotenství, embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu nebo postnatálnímu vývoji.

U novorozenců matek, které byly léčeny přípravkem PENTASA, byly pozorovány poruchy složení krve (pancytopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie). Byl zaznamenán jeden izolovaný případ renálního selhání u novorozence matky, která v těhotenství dlouhodobě užívala vysoké dávky mesalazinu ( 2–4 g denně per os). Mesalazin se vylučuje do mateřského mléka a jeho koncentrace v mateřském mléce je zde mnohem nižší než v krvi matky, zatímco koncentrace metabolitu acetyl-mesalazinu se zdá být obdobná nebo vyšší. Ohledně použití orálně podávaného mesalazinu u kojících žen neexistuje dostatek zkušeností. S přípravkem PENTASA nebyly provedeny žádné kontrolované studie v průběhu kojení. U kojenců nelze vyloučit alergické reakce jako je průjem. Pokud se u kojenců vyskytne průjem, je třeba kojení přerušit. 4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek PENTASA nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4. 8 Nežádoucí účinky V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími reakcemi průjem, nauzea, bolesti břicha, bolest hlavy, zvracení a kožní vyrážka. Příležitostně se mohou vyskytnout alergické reakce a horečka. Frekvence nežádoucích účinků podle klinických studií a zpráv z postmarketingového sledování:

Vyjadřování frekvence podle MedDRA

Časté ( 1/100 až <1/10

Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000

Velmi vzácné (<1/10000

není známo

Poruchy krve a lymfatického systému

Eosinofilie (jako součást alergické reakce), změny krevního obrazu (anémie, aplastická anémie, leukopenie (včetně granulocytopenie a neutropenie)) , trombocytopenie, agranulocytóza, pancytopenie

Poruchy imunitního systému

pancolitis

Reakce hypersenzitivity

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať

Periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Myokarditida* a perikarditida*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Alergické reakce, plicní fibróza (včetně dušnosti, kašle, bronchospasmu, alergické alveolitidy, plicní eosinofilie, intersticiálního plicního onemocnění, plicní infiltrace, pneumonitidy)

Gastrointestinální poruchy

Průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení

Zvýšená amyláza, akutní pankreatitida*

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení hladin jaterních enzymů, cholestatických hodnot a bilirubinu, hepatotoxické reakce (včetně hepatitidy*, cholestatické hepatitidy,cirhózy, jaterního selhání),

Poruchy kůže a

Vyrážka (včetně kopřivky a

Reverzibilní alopecie

podkožní tkáně

erytematózní vyrážky).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolesti svalů a kloubů, ojedinělá hlášení reakce podobné systémovému lupus erytematodes

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršení renálních funkcí (včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy*, nefrotického syndromu, selhání ledvin) změna barvy moči

Poruchy reprodukčního systému

Oligospermie (vratná)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Léková horečka

(*) Mechanismus mesalazinem indukované myokarditidy a perikarditidy, pankreatitidy, nefritidy a hepatitidy není znám, mohl by však být alergického původu. Je důležité vědět, že některé z těchto nemocí mohou být ve spojitosti se samotným zánětlivým střevním onemocněním. 4. 9 Předávkování Zkušenosti u zvířat: Jednotlivé perorální dávky mesalazinu až po 5 g/kg u prasat či jednotlivá intravenózní dávka 920 mg/kg u potkanů nebyly letální.

Zkušenosti u člověka: Klinické zkušenosti s předávkováním přípravkem PENTASA jsou omezené a nenaznačují renální či hepatickou toxicitu.. Neexistuje žádná specifická protilátka a léčba je symptomatická a podpůrná. Existují zprávy o pacientech, kteří brali denní dávky 8 g po dobu jednoho měsíce a nebyl u nich zaznamenám žádný nežádoucí účinek.

Léčba předávkování u člověka: Symptomatická léčba v nemocnici s pečlivým sledováním renálních funkcí, při anurii dialýza. 5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: protizánětlivé přípravky pro léčbu střevních onemocnění. ATC kód: A07EC02

Klinické výsledky ukazují, že podstatou terapeutického efektu mesalazinu po perorálním, a stejně tak rektálním podání, se spíše než systémové působení zdá být lokální účinek na zánětem postiženou tkáň střeva. U pacientů se zánětlivým střevním onemocněním dochází ke zvýšené migraci leukocytů, abnormální produkci cytokinů, zvýšené produkci metabolitů kyseliny arachidonové, zejména leukotrienu B4 a zvýšené tvorbě volných radikálů v zánětem postižené tkáni střeva. Mesalazin vykazuje in-vitro a in-vivo farmakologické účinky, které vedou k inhibici chemotaxe leukocytů, snížení produkce cytokinů a leukotrienů a k odstraňování volných radikálů. V současnosti není známo, který z těchto mechanismů a zda vůbec některý z nich dominantním způsobem ovlivňuje klinickou účinnost mesalazinu. 5. 2 Farmakokinetické vlastnosti Dispozice a lokální dostupnost: terapeutická aktivita mesalazinu závisí s nejvyšší pravděpodobností na lokálním kontaktu léku s postiženou oblastí střevní sliznice. PENTASA granule s prodlouženým uvolňováním jsou mikrogranule mesalazinu potažené ethylcelulosou. Mikrogranule působí po požití jako jemná retardovaná forma, umožňující stálé uvolňování léku od duodena po rektum v podmínkách pH jednotlivých střevních úseků. Mikrogranule dorazí do duodena během jedné hodiny po podání, a to nezávisle na současném požití jídla. Průměrná doba tranzitu tenkým střevem je asi 3 - 4 hodiny, zatímco tranzit tlustým střevem činí u zdravých dobrovolníků asi 8 hodin. Biotransformace: Mesalazin je metabolizován jak presystémově střevní sliznicí, tak systémově v játrech na N-acetylmesalazin (acetylmesalazin). K určité acetylaci dochází také působením bakterií tračníku. Acetylace se jeví jako nezávislá na fenotypu pacienta jako acetylátora. Acetylmesalazin je považován za klinicky i toxikologicky inaktivní, avšak toto tvrzení dosud nebylo s konečnou platností potvrzeno. Absorpce: Podle údajů o obsahu v moči zdravých dobrovolníků se po perorálním podání vstřebá 30 - 50 % požité dávky, především z tenkého střeva. Mesalazin lze detekovat v plazmě již 15 minut po perorálním podání. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 1 - 4 hodiny po požití dávky. Poté dochází k postupnému poklesu, přičemž asi 12 hodin po podání již nelze detekovat žádný mesalazin. Křivka plazmatické koncentrace pro acetylmesalazin probíhá obdobně s tím, že koncentrace jsou obecně vyšší a eliminace pomalejší. Metabolický poměr acetylmesalazinu k mesalazinu v plazmě po perorálním podání kolísá od 3,5 při dávkování 3 x 500 mg k 1,3 při dávkování 3 x 2 g, což ukazuje na saturovatelnou, na dávce závislou acetylaci. Průměrné rovnovážné plazmatické koncentrace mesalazinu jsou přibližně 2 mol/l, 8 mol/l a 12 mol/l po denních dávkách 1,5 g, 4 g a 6 g. Odpovídající koncentrace acetylmesalazinu jsou 6 mol/l, 13 mol/l a 16 mol/l. Tranzit a uvolňování mesalazinu po perorálním podání jsou nezávislé na současném podání jídla, zatímco systémová absorpce je snížena. Distribuce: Vazba mesalazinu na bílkoviny činí asi 50 %, zatímco acetylmesalazin se váže asi z 80 %. Eliminace: Plazmatický poločas čistého mesalazinu činí průměrně 40 minut a acetylmesalazinu asi 70 minut. Díky neustálému uvolňování mesalazinu v průběhu trávicího traktu nelze určovat poločas eliminace po perorálním podání. Po pětidenní perorální léčbě je však dosaženo rovnovážného stavu. Obě látky se vylučují močí a stolicí. Močovou exkreci tvoří hlavně acetylmesalazin. Dostupnost mesalazinu po perorálním podání je jen mírně ovlivněna patofyziologickými změnami v průběhu aktivního zánětlivého střevního onemocnění, např. průjmem nebo zvýšenou střevní aciditou. U pacientů s urychleným střevním tranzitem byl pozorován pokles systémové absorpce na 20 - 25 % denní dávky. Rovněž bylo přítomno odpovídající zvýšení exkrece stolicí.

U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin může výsledné snížení rychlosti eliminace a zvýšení systémové koncentrace mesalazinu vést ke zvýšenému riziku nefrotoxických nežádoucích reakcí. 5. 3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Toxický efekt na ledviny byl prokázán na všech druzích živočichů. Obecně toxické dávky převyšovaly několikanásobně dávky terapeutické (5-10krát).

Ve studiích na zvířatech nebyla pozorována žádná toxicita na zažívací ústrojí, játra nebo krvetvorbu. Systémové testy in-vitro ani studie in-vivo neprokázaly žádný mutagenní efekt. Studie karcinogenity na potkanech neprokázaly žádný zvýšený výskyt nádorů 6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6. 1 Seznam pomocných látek Povidon, ethylcelulosa 6. 2 Inkompatibility Nejsou známy.

6. 3 Doba použitelnosti 2 roky

6. 4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6. 5 Druh obalu a velikost balení Zatavený vrstvený sáček 23 mm x 77 mm (polyester-Al-LDPE), krabička Velikost balení: 10, 60 sáčků. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky 7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferring – Léčiva,a.s., Jesenice u Prahy, Česká republika 8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Pentasa sachet 2 g: 29/669/07-C 9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Pentasa sachet 2g: 31.10.2007 10

DATUM REVIZE TEXTU

5.9.2012