Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls155342/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

koncentrát pro infuzní roztok

paclitaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si tuto příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Paclitaxel Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Paclitaxel Mylan užívat

3.

Jak se přípravek Paclitaxel Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Paclitaxel Mylan uchovávat

6.

Další informace

Paclitaxel Mylan koncentrát pro infuzní roztok může podávat pouze zdravotnický pracovník, který může

zodpovědět jakékoli Vaše otázky, které můžete mít po přečtení této příbalové informace.

1. CO JE PACLITAXEL MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Paclitaxel Mylan zabraňuje růstu některých nádorových buněk, zvláště u některých typů zhoubného nádoru

vaječníků, prsu a plic a u Kaposiho sarkomu.

Paclitaxel Mylan se používá k následující léčbě:

Karcinom ovariaBuď jako počáteční léčba v kombinaci s lékem obsahujícím platinu a cisplatinu nebo jako léčba druhé linie, jestliže jiné léky obsahující platinu nebyly účinné.

Karcinom prsuJako doplňková léčba po léčbě antracyklinem a cyklofosfamidem (AC).Jako počáteční léčba buď v kombinaci s některým lékem patřícím do skupiny známé jako antracykliny pro vhodné pacientky, nebo s lékem nazývaným trastuzumab.Pouze samotný se podává u pacientek, které nereagovaly na standardní léčbu s využitím antracyklinů nebo u kterých by se taková léčba neměla použít.

Nemalobuněčný karcinom plicV kombinaci s cisplatinou, u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro případné chirurgické odstranění nádoru a/nebo radioterapii.

Kaposiho sarkom ve vztahu k AIDS

Jestliže jiná léčba, tj. liposomálními antracykliny, není účinná

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK PACLITAXEL MYLAN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Paclitaxel Mylan

-

jestliže jste alergický/á na paklitaxel nebo na jakoukoli složku přípravku, zvláště na makrogolglycerol-ricinoleát obsažený v přípravku.

-

jestliže kojíte

-

jestliže jste těhotná s vyjímkou případů kdy je léčba absolutně nezbytná

-

jestliže máte příliš nízkou hladinu bílých krvinek (neutrofily). To bude měřeno zdravotnickým personálem.

-

jestliže máte Kaposiho sarkom a současné, závažné, nekontrolované infekční onemocnění.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Paclitexel MYLAN je zapotřebí-

jestliže se objeví reakce z přecitlivělosti (alergie)

-

jestliže máte onemocnění srdce nebo poruchu funkce jater

-

protože tento přípravek obsahuje alkohol a glyceromakrogol ricinoleát (viz část „Důležité informace o

některých složkách přípravku Paclitaxel Mylan")

-

jestliže máte neurologické potíže postihující ruce nebo nohy (periferní neuropatie)

-

máte-li změny v krevním obrazu

-

jestliže je Paclitaxel Mylan podáván v kombinaci s ozářením plic

-

jestliže se u Vás vyskytne průjem během nebo krátce po léčbě paklitaxelem

-

jestliže máte Kaposiho sarkom a závažné zánětlivé postižení sliznic

Použití u dětíVzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se paklitaxel nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte prosím Vašeho lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste začal/a užívat další léky, včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Paclitaxel Mylan by měl být podáván:- před podáním cisplatiny, je-li podáván v kombinaci- 24 hodin po podání doxorubicinu.

Opatrnost je potřeba, pokud užíváte následující léky:- léky, které ovlivňují metabolismus paklitaxelu (CYP2C8/3A4 substráty/inhibitory), např. erytromycin, karbamazepin, fenytoin, fluoxetin, gemfibrozil a fenobarbital- inhibitory proteázy (léky pro léčbu AIDS)

Těhotenství a kojeníO užívání jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Paclitaxel Mylan nesmí být používán, pokud jste těhotná s výjimkou případů, kdy tak po dohodě rozhodne

lékař. Dále nesmí být používán pokud kojíte.

Během léčby přípravkem Paclitaxel Mylan musíte přerušit kojení.

Při užívání přípravku Paclitaxel Mylan nesmíte otěhotnět. Pokud otěhotníte, informuje ihned svého lékaře.

Plodnost

Ženy i muži by měli v průběhu léčby paklitaxelem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.

Paclitaxel může mít negativní vliv na plodnost. Pacientům mužského pohlaví se proto nedoporučuje zplodit dítě během léčby a dále po dobu 6 měsíců po jejím skončení. Dále se doporučuje, aby se pacienti poradili o možnosti uchování spermií před zahájením léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není důvod, proč byste nemohl/a mezi léčebnými cykly řídit auto. Mějte však na paměti, že tento lék obsahuje určité množství alkoholu a nesmíte řídit ihned po podání léku. Samozřejmě nesmíte řídit, máte-li závrať nebo točí-li se Vám hlava.

Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Důležitá informace o některých složkách přípravku Paclitaxel MylanJelikož tento přípravek obsahuje 50 % (objem) etanolu (alkohol), což odpovídá až 20 g v dávce (520 ml piva v dávce nebo 210 ml vína v dávce). Toto množství může být nebezpečné pro pacienty, kteří mají problémy se závislostí na alkoholu. Mělo by to být zvážena také u vysoce rizikových pacientů a rovněž u pacientů sporuchou jater nebo epilepsií.Množství etanolu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčivých přípravků.Tento léčivý přípravek také obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat závažné reakce z přecitlivělosti.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK PACLITAXEL MYLAN UŽÍVÁ

Paclitaxel smí být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxických látek (viz bod 6.6).

Váš lékař se rozhodl, jakou dávku a kolik dávek dostanete. Paclitaxel Mylan bude podáván pod dohledem lékaře, který Vám může poskytnout více informací.Dávka bude záviset na typu a stupni závažnosti zhoubného nádoru a na Vaší výšce a tělesné hmotnosti, na základě kterých vypočítá lékař velikost Vašeho tělesného povrchu. Paclitaxel Mylan se podává do žíly (intravenózní podání) z intravenózní infuze po dobu 3 hodin. Paclitaxel Mylan se obvykle podává každé3 týdny (2 týdny u pacientů s Kaposiho sarkomem).Před každým podáním přípravku Vám bude podána léčba (premedikace) pomocí několika různých léčivých přípravků (dexamethason a difenhydramin nebo chlorfenamin a cimetidin nebo ranitidin).Premedikace je nutná pro snížení rizika závažných reakcí z přecitlivělosti (viz část 4 Možné nežádoucí účinky, méně časté).

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Paclitaxel Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří vypadávání vlasů a poruchy krve (snížený počet krevních buněk). Po dokončení léčby paklitaxelem Vaše vlasy opět vyrostou a krevní obraz se upraví na normální hodnoty.

Velmi časté (vyskytují se u více než 1 z 10 pacientů): Útlum kostní dřeně, který může vést k snížení počtu krevních buněk, které je často důsledkem infekcí (s nahlášenými případy úmrtí) a anemie (snížení počtu červených krvinek). Krvácení. Mírné reakce z přecitlivělosti jako je zarudnutí kůže a vyrážka. Postižení nervů v rukou a/nebo nohou (periferní neuropatie), která je charakterizována iluzí pocitu dotyku, necitlivostí a/nebo bolestí. Nízký krevní tlak. Pocit nevolnosti (nausea), zvracení, průjem. Vypadávání vlasů. Bolesti svalů nebo kloubů. Vředy na sliznici.

Časté (vyskytují se u více než 1 ze 100 pacientů): Snížení srdeční frekvence. Přechodné mírné změny na nehtech a kůži. Reakce v místě podání injekce (místní otok, bolest, zarudnutí kůže, ztvrdnutí tkání, někdy zánětpodkožního vaziva, fibróza kůže (ztluštění kůže a tvorba jizev) a nekróza kůže (odumření kožních buněk). Zvýšení jaterních enzymů.

Méně časté (vyskytují se u méně než 1 ze 100 pacientů): Šokový stav v důsledku otravy krve. Léčbu vyžadující těžké reakce z přecitlivělosti se snížením krevního tlaku, otokem obličeje, dechovým selháním a kopřivkou, třesavkou, bolestí zad, hrudníku, zrychleným srdečním tepem, bolestí trávicího traktu, končetin, pocením a zvýšeným krevním tlakem. Závažné onemocnění srdce, jako je degenerace srdečního svalu, zrychlenísrdeční frekvence nebo přerušení převodu mezi srdeční síní a komorou. Závrať. Srdeční záchvat. Zvýšenýkrevní tlak. Krevní sraženina (embolie). Zánět žil v souvislosti s krevními sraženinami (embolie). Zvýšenémnožství bilirubinu v krvi (odpadní produkt žluči).

Vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 1000 pacientů): Zánět břišní dutiny. Snížený počet bílých krvinek a horečka. Závažná alergická reakce (anafylaktická reakce). Ovlivnění nervů ve svalech, což má za následek svalovou slabost v pažích a nohách. Dechová nedostatečnost, hromadění tekutiny v plících. Zablokování střev, perforace (protržení) střev, zánět tlustého střeva nebo slinivky břišní. Svědění, vyrážka/začervenání kůže. Slabost, horečka, dehydratace, otoky v důsledku akumulace tekutin v tělesných tkáních (otok), celkový pocit nedostatečného zdraví. Zánět plic a další onemocnění plic, dechové selhání, otrava krve, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, srdeční selhání.

Velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů): Akutní leukémie (rakovina krve) nebo podobné onemocnění (myelodysplastický syndrom). Život ohrožující alergická reakce (anafylaktický šok). Ztráta chuti k jídlu. Zmatenost. Ovlivnění tzv. autonomního nervového systému (s ochrnutím střev a snížením krevního tlaku při změně polohy těla), epileptické záchvaty, křeče, ovlivnění mozku, závratě, bolesti hlavy, obtíže s koordinací pohybu. Ovlivnění zrakového nervu a/nebo poruchy zraku u pacientů, kterým jsou podávány vyšší než doporučené dávky. Poruchy sluchu a/nebo rovnováhy, hučení/zvonění v uších (tinitus). Změny srdečního rytmu (srdeční flutter), zrychlení tepu. Šokový stav v důsledku snížení krevního tlaku. Kašel. Tombóza žil v oblasti střev (krevní sraženina ve střevech). Zánět jícnu a tlustého střeva, zácpa. Hromadění tekutiny v břiše. Nekróza (odumírání jaterních buněk) jater, ovlivnění mozku v důsledku poruchy funkce jater (u obou účinků byly hlášeny smrtelné případy). Závažné kožní reakce se zánětem, jako je Stevensův - Johsonův syndrom nebo epidermální nekrolýza, zánět kůže s olupováním kůže, pálivá vyrážka, změny nehtů (během léčby je doporučenochránit ruce a nohy před slunečním zářením).

Neznámá četnost (z dostupných údajů nelze frekvenci výskytu určit): Syndrom nádorového rozpadu (metabolické komplikace, které mohou nastat po léčbě rakoviny), makulární edém, fotopsie (vnímání zábleskůsvětla), sklivcové vločky (částečky ve sklivci oka), zánět žil, sklerodermie a systémový lupus erythematosus (autoimunitní onemocnění).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK PACLITAXEL MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled a dohled dětí.Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.. Chraňte před chladem a mrazem..

Nepoužívejte, pokud si všimnete zákalu roztoku nebo nerozpuštěné sraženiny.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Paclitaxel Mylan obsahuje

-

Léčivá látka je paklitaxel.

-

Mezi další složky přípravku patří bezvodý etanol, glyceromakrogol-ricinoleát a kyselina citronová.

Jak přípravek Paclitaxel Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Paclitaxel Mylan je čirý, bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok. Je k dispozici v injekčních lahvičkách o

obsahu 5 m, 16,7 ml a 50 ml.Ne všechny velikosti balení mohou být dostupné na trhu.

Držitel rozhodnutí o registraciMylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie

Výrobce:Oncotec Pharma Produktion GmbH, Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roßlau, Německo neboMylan S.A.S., 117 allée des Parcs, 69300 Saint-Priest, Francie

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:

Rakousko

Paclitaxel Arcana 6 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgie

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Česká republika

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml

Dánsko

Paclitaxel Mylan

Finsko

Paclitaxel Mylan

Francie

Paclitaxel Mylan Pharma 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Řecko

PACLITAXEL/GENERICS

Maďarsko

Paclitaxel Mylan

Itálie

Paclitaxel Mylan Generics

Nizozemsko

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko

Paclitaxel Mylan

Portugalsko

Paclitaxel Mylan

Slovenská republika Paclitaxel Mylan 6 mg/mlSlovinsko

Paklitaksel Mylan 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španělsko

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

Švédsko

Paclitaxel Mylan

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

7.12.2011

<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití

PROTINÁDOROVÝ LÉK

Manipulace s přípravkem Paclitaxel MylanStejně jako u všech cytostatik je třeba při manipulaci s přípravkem Paclitaxel Mylan zachovávat opatrnost. Ředění se má provádět za aseptických podmínek personálem kvalifikovaným na práci s cytostatiky a v určenýchprostorech. Je nutné se vyhnout přímému kontaktu látky s kůží a sliznicemi. Na zasaženém místě bylopozorováno brnění, pálení a zarudnutí. Při vdechnutí látky byla pozorována dyspnoe, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea.

Instrukce pro ochranu při přípravě infuzního roztoku přípravku Paclitaxel Mylan

1. Měla by být používána ochranná místnost, ochranné rukavice a rovněž ochranný plášť. Pokud není k

dispozici ochranná místnost, měly by se používat ústní rouška a ochranné brýle.

2. Otevřené kontejnery, jako jsou injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, injekční stříkačky,

katetry, hadičky a zbytky cytotoxických látek by měly být považovány za nebezpečný odpad a měly by být likvidovány podle místních směrnic pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3. Pokud dojde k rozlití, dodržujte instrukce uvedené níže:

-

je třeba používat ochranný oděv

-

rozbité sklo by mělo být uklizeno a vloženo do kontejneru na NEBEZPEČNÝ ODPAD

-

kontaminované povrchy by měly být důkladně opláchnuty vydatným množstvím studené vody

-

opláchnuté povrchy by pak měly být důkladně setřeny a použitý materiál na utírání by měl být

zlikvidován jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Mylan s kůží je třeba kůži opláchnout tekoucí vodou a

umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi opláchněte postiženou oblast důkladně vodou.Pokud se u Vás objeví jakékoli obtíže, kontaktujte lékaře.

5. V případě kontaktu přípravku s okem vypláchněte oko důkladně dostatečným množstvím studené

vody. Kontaktujte ihned očního lékaře.

Příprava infuzního roztoku:Tzv. „uzavřený systém“ např. Chemo-Dispensing Pin nebo podobný zdravotnický prostředek s hroty by neměl být používán, protože by mohl způsobit porušení pryžové zátky injekční lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility.

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před přípravou infuze naředěný

při použití aseptických technik. Pro naředění mohou být použity následující infuzní roztoky:0,9 %roztok chloridu sodného nebo 5 %roztok glukózy nebo 5 %glukóza a 0,9 %roztok chloridu sodného nebo5 %dextróza v Ringerově roztoku na konečnou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml.

Naředěný roztok je s ohledem na paklitaxel přesycený (vzácně byly zaznamenány precipitace v souvislosti s 24hodinovou infuzí) a je tudíž třeba zabránit nadměrnému míchání, vibracím a třesení.

Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit. Kminimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat Paclitaxel Mylan co nejdříve po naředění.

Technika infuzeInfuzní roztok Paclitaxel Mylan by měl být podáván ve formě intravenózní infuze.Paklitaxel by se měl aplikovat „in-line“ filtrem vloženým do infuzní soupravy s mikroporézní membránou s rozměrem pórů do 0,22 mikrometrů. (Při simulovaném podávání infuzní soupravou s „in-line“ filtrem nebyla pozorována žádná významná ztráta účinnosti přípravku).Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně propláchnout. Po dobu infúze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji ihned přerušit.

Stabilita a podmínky uchováváníNeotevřený přípravek se uchovává při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po opakovaném vpichu jehly a odebírání léku si lahvičky udržují mikrobiální, chemickou a fyzikální stabilitu při 25°C až 28 dní. Mikrobiologická stabilita po odebírání přípravku Paclitaxel Mylan je 28 dnů přiteplotě 25°C. Odlišná doba a podmínky skladování závisí na zvážení uživatele, který pak nese příslušnou odpovědnost.

Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce může vzniknout sraženina, která se po ohřátí na pokojovou teplotu rozpustí i bez protřepání, případně po mírném protřepání lahvičky. Kvalita léku tím není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat.

Chemická a fyzikální stabilita připraveného infúzního roztoku byla doložena po dobu 72 hodin při teplotě25°C. Z mikrobiologického hlediska se musí produkt použít okamžitě, pokud metoda ředění nezabrání riziku mikrobiální kontaminace. Pokud se tak nestane, pak doba a podmínky uchovávání závisí na zodpovědnosti uživatele. Naředěný roztok by měl být uchováván v chladu. Po naředění se smí přípravek použít pouze jednorázově.

InkompatibilityNaředěný roztok paklitaxelu se nesmí uchovávat v nádobách z PVC obsahujících DEHP, protože v závislosti na trvání kontaktu a na koncentraci paklitaxelu se tato látka - DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) z PVC do roztoku uvolňuje. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP.

LikvidaceVšechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls155342/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Mylan 6 mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 6 mg paclitaxelum. Injekční lahvička o obsahu 5 ml obsahuje 30 mg paclitaxelum.Injekční lahvička o obsahu 16,7 ml obsahuje 100 mg paclitaxelum. Injekční lahvička o obsahu 50 ml obsahuje 300 mg paclitaxelum.

Úplný seznam pomocných látek viz.bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok..Paclitaxel Mylan je čirý, bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ovaria: při primární léčbě karcinomu ovaria je paklitaxel indikován pro léčbu pacientek v pokročilém stadiu choroby nebo s residuem nádorové tkáně (větším než 1 cm) po předchozí laparatomii v kombinaci s cisplatinou.

Při sekundární léčbě karcinomu ovaria se paklitaxel používá k terapii metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie léky obsahujícími platinu.

Karcinom prsu: k adjuvantní léčbě karcinomu prsu u pacientek s metastázami do uzlin po předcházející antracyklinové a cyklofosfamidové (AC) terapii. Adjuvantní léčba paklitaxelem má být považována za alternativu k rozšířené AC terapii.

Paklitaxel je indikován k iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu nebo karcinomu v lokálně pokročilém stádiu buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru HER-2 na úrovni 3+ podle imuno-histochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz. bod 4.4 a5.1).

Jako samostatný lék při léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání předcházející standardní antracyklinové terapie nebo u pacientek, pro které není tato standardní léčba vhodná.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, u nichž primárně nelze provést radikální způsob léčby (chirurgický výkon a/nebo ozáření).

K této indikaci jsou dostupná pouze omezená data o účinnosti; souhrn relevantních studií je uveden v bodě 5.1.

Kaposiho sarkom (KS) související s AIDS: paklitaxel je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí liposomální antracyklinová terapie.Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodě 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Paklitaxel smí být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxických látek (viz bod 6.6).

Všichni pacienti musí být před podáním paklitaxelu premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H2 receptorů, např.

Lék

Dávka

Podání před paklitaxelem

dexamethason

20 mg p.o.* neboi.v.

Pro perorální podání:Přibližně 12 a 6 hodin nebo pro i.v. podání: 30 až 60 minut

difenhydramin** 50 mg i.v.

30 až 60 minut

cimetidin neboranitidin

300 mg i.v.50 mg i.v.

30 až 60 minut

* 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem** nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin

Paklitaxel by se měl podávat za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou ≤ 0,22 m (viz bod 6.6).

Primární chemoterapie karcinomu ovaria: přesto, že se hodnotí další dávkovací schémata, doporučuje se podávat paklitaxel s cisplatinou. Podle délky podávání infuze doporučujeme dvě dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m

2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny

v dávce 75 mg/m

2 každé tři týdny anebo paklitaxel 135 mg/m2, infundovaný po dobu 24 hodin

s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m

2 a s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly

(viz bod 5.1).

Sekundární chemoterapie karcinomu ovaria: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2

infundovaná po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2

infundovaná po dobu 3 hodin každé tři týdny po čtyři cykly v návaznosti na AC terapii.

Primární chemoterapie karcinomu prsu: při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m

2) se

má paklitaxel aplikovat 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m

2

podávaná i.v. po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 4.5 a 5.1). Při kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m

2 podávaná i.v. po dobu 3

hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může začít den po první dávce trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla tato léčba dobře snášená (přesné údaje o dávkování trastuzumabu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin).

Sekundární chemoterapie karcinomu ovaria: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2 podávaná

po dobu 3 hodin, s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Terapie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2 podávaná po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m2 s třítýdenním

odstupem mezi jednotlivými cykly.

Terapie Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS: doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/m

2

podávaná v 3-hodinové infuzi každé dva týdny.

Další dávky paklitaxelu by měly být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta.Paklitaxel by neměl být podáván, dokud je počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm

3 (≥ 1 000/mm3 u

pacientů s KS) a dokud je počet destiček ≥ 100 000 trombocytů/mm³ (≥ 75 000 u pacientů s KS).Pacientům, u nichž došlo k těžké neutropenii (< 500 neutrofilů/mm

3 po dobu  7 dnů) nebo k těžké

periferní neuropatii, se při opakované aplikaci dávka sníží o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až středně těžkým stupněm poškození nejsou dostupné (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater by neměli být paklitaxelem léčeni.

Pediatričtí pacienti: Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se použití paklitaxelu u dětí do 18 let nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na paklitaxel nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku, zejména pak na glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4.)

Paklitaxel nemá být používán u pacientů s bazální hladinou neutrofilů < 1 500/mm

3 (< 1000

neutrofilů/mm

3 u pacientů s KS).

Paklitaxel je kontraindikovaný během kojení (viz bod 4.6).

Paklitaxel je také kontraindikován u pacientů s KS trpícími souběžnými závažnými a těžko kontrolovatelnými infekcemi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Paklitaxel se smí podávat pouze pod dohledem zkušeného lékaře, kvalifikovaného pro podávání cytostatik. Protože se mohou objevit významné reakce z přecitlivělosti, musí být dosažitelné podpůrné vybavení.

Vzhledem k riziku extravazace se doporučuje místo infuze pečlivě monitorovat pro případné známky infiltrace během podání infuze.

Každému pacientovi se před vlastním podáním paklitaxelu musí podat premedikace kortikosteroidy, antihistaminiky a H2 - antagonisty (viz bod 4.2).

2

Paklitaxel by měl být podán před aplikací cisplatiny, pokud se podává v kombinaci s cisplatinou (vizbod 4.5).

Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované jako dyspnoe a hypotenze vyžadující terapii, angioedém a generalizovaná urtikarie se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl podán paklitaxel po přiměřené premedikaci. Tyto reakce jsou patrně zprostředkovány histaminem. V případě těžké reakce z přecitlivělosti je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou terapii a v budoucnu by již paklitaxel u tohoto pacienta neměl být podáván.

Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje toxický projev limitující dávkování. Je třeba často monitorovat krevní obraz. Další dávka přípravku paklitaxelu se nesmí podat, dokud počet neutrofilů opět nedosáhne hladiny ≥ 1 500/mm

3 (≥ 1 000 buněk/mm3 u pacientů s KS) a počet destiček

hladiny ≥ 100 000/mm³ (75 000/mm

3 u pacientů s KS). V klinických studiích s KS většina pacientů

užívala faktor stimulující granulocytové kolonie (G-CSF).

Pacienti s poruchou funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména v případě myelosuprese stupně 3-4. Neexistují žádné důkazy o tom, že by se toxicita paklitaxelu, je-li podáván jako 3-hodinová infuze pacientům s mírně abnormální funkci jater. Je-li paklitaxel podáván formou delší infuze, může být u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater pozorována zvýšená myelosuprese. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro rozvoj hluboké myelosuprese (viz 4.2). Data, na jejichž základě by bylo možné doporučit změny dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater nejsou k dispozici (viz bod 5.2).Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou výchozí cholestázou. Pacienti s těžkou poruchoufunkce jater nesmí být léčeni paklitaxelem.

Těžké poruchy srdeční konduktivity se objevily vzácně při monoterapii paklitaxelem. Pokud se vyvinou v průběhu aplikace paklitaxelu výrazné poruchy vedení, je třeba zahájit přiměřenou terapii a průběžně monitorovat srdeční funkce při dalším podávání paklitaxelu. V průběhu podávání přípravku byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně nevyžadují terapii. U paklitaxelu se zejména v průběhu první hodiny infuze doporučuje časté monitorování základních životních funkcí. Závažné kardiovaskulární poruchy se objevily častěji u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic než u nemocných s karcinomem prsu anebo ovaria. Ojedinělý případ selhání srdce ve vztahu k paklitaxelu byl zjištěn v průběhu klinické studie AIDS -KS.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem v průběhu úvodní léčby metastazujícího karcinomu prsu se musí pečlivě monitorovat srdeční funkce. U pacientů indikovaných k této kombinované terapii je potřebné provést základní vyšetření srdce včetně anamnézy, celkového fyzikálního vyšetření, EKG, echo-kardiogramu a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA. Srdeční funkce by pak měly být monitorovány v průběhu léčby (např. v tříměsíčních intervalech). Monitorování pomůže identifikovat pacienty s vyvíjející se kardiální dysfunkcí, přičemž ošetřující lékaři by měli při rozhodování o frekvenci hodnocení funkce komor pečlivě posoudit kumulativní dávku podávaných antracyklinů (mg/m

2). V případě nálezu i asymptomatické kardiální dysfunkce je

třeba pečlivě posoudit klinický přínos další léčby z hlediska možnosti poškození srdce, včetně ireverzibilních změn. Je-li podávána další léčba, mělo by být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každý 1 – 2 cykly). Přesné údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo u doxorubicinu.

Periferní neuropatie jsou sice časté, ale těžké příznaky se vyvinou vzácně. V závažných případech se doporučuje snížit dávky paklitaxelu o 20 % (o 25 % u pacientů s KS) u všech následných cyklů léčby. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem ovaria, kteří byli léčeni v první linii3hodinovou infuzí paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou, byla pozorována zvýšená incidence těžké neurotoxicity v porovnání s podáváním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podáním cisplatiny.

Protože Paclitaxel Mylan obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, může způsobovat závažné alergické reakce.

Při aplikaci paklitaxelu je třeba předcházet intraarteriální aplikaci, protože studie lokální snášenlivostiu zvířat prokázaly těžké tkáňové reakce po tomto způsobu podání.

Paklitaxel v kombinaci s ozařováním plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy bez ohledu na časový sled obou zákroků.

Protože Paclitaxel Mylan obsahuje ethanol (395 mg/ml), je třeba zvážit jeho vliv na CNS a další možné účinky.

Vzácně byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, včetně případů u pacientů, kteří nebyli

současně léčeni antibiotiky. Tuto reakci je třeba zvážit při diferenciální diagnóze těžkých nebo přetrvávajících průjmů během léčby paklitaxelem nebo těsně po jejím skončení.

U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. V tom případě by se mělo dávkování paklitaxelu snížit o 25 %.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při léčbě karcinomu ovaria v první linii se doporučuje podat paklitaxel před aplikací cisplatiny. Je-li paklitaxel podáván před cisplatinou, zůstává bezpečnostní profil paklitaxelu shodný jako u samostatného podání. Jestliže se však paklitaxel aplikuje až po cisplatině, objevuje se u pacientů těžší útlum kostní dřeně a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20 %. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou může být zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech.

Protože vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají následně po sobě, měl by se paklitaxel v iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2).

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Výsledky klinických studií v tomto směru potvrdily, že hlavní metabolická cesta paklitaxelu na 6-hydroxypaklitaxel u lidí je zprostředkována izoenzymem CYP2C8. Současné podávání ketokonazolu, který je známým silným inhibitorem CYP3A4, neinhibuje vylučování paklitaxelu u pacientů. Obě léčiva se proto mohou podávat současně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými CYP 3A4 substráty/inhibitory jsou omezené. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost současnému podávání paklitaxelu s léky, které inhibují (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) isoenzym CYP2C8 nebo 3A4.

Clearance paklitaxelu neovlivňuje premedikace cimetidinem.

Studie u pacientů s KS, kteří užívali vícečetnou konkomitantní léčbu, naznačují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikatně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nebyla ovlivněna za přítomnosti indinaviru. Dostupné jsou jen nedostatečné informace o interakcích s jinými proteázovými inhibitory. Proto by měl být paklitaxel podáván u pacientů léčených těmito proteázovými inhibitory velmi opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen. Paklitaxel se ukázal být embryotoxický a fetotoxický u králíků a snižoval fertilitu u potkanů. Stejně jako u jiných cytotoxických léčivých přípravků může podání paklitaxelu těhotné ženě způsobit poškození plodu. Proto paklitaxel nemá být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy ve fertilním věku léčenépaklitaxelem je třeba upozornit, aby se vyvarovaly otěhotnění, a aby ihned informovaly ošetřujícího lékaře pokud k tomu dojde. Muži a ženy ve fertilním věku, a/nebo jejich partneři/partnerky by měli používat antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby paklitaxelem.

Pacienti mužského pohlaví by se měli poradit ohledně zmrazení spermií před léčbou paklitaxelem vzhledem k možnosti neplodnosti.

Paklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda je paklitaxel vylučován do mateřského mléka. Kojení má být přerušeno po dobu léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není prokázáno, že by paklitaxel ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba

vzít v úvahu to, že Paclitaxel Mylan obsahuje alkohol (viz. bod 4.4 a 6.1).

4.8 Nežádoucí účinkyPokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z databáze celkové bezpečnosti zahrnující812 pacientů se solidními nádory léčenými samotným paklitaxelem v klinických studiích. Protože populace pacientů s KS je velmi specifická, zvláštní část věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je prezentována na konci této části.

Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ovaria nebo karcinomu prsu. Žádné pozorované toxické účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem.

Výrazné reakce přecitlivělosti, případně s velice vážnými následky (definovanými jako hypotenze vyžadující terapii, angioneurotický edém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, generalizovaná urtikarie) se objevily u 2 pacientů (< 1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých provedených cyklů) se vyvinuly méně významné reakce přecitlivělosti. Tyto reakce, zejména zarudnutí a exantém, nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování léčby paklitaxelem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm

3)

se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s horečnatými stavy. Pouze u 1 % pacientů setrvala těžká neutropenie po dobu 7 dní anebo déle. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. U 3 % dosáhl pokles počtu destiček alespoň jednou během studie na hodnotu < 50 000 trombocytů/mm

3.

Anémie se sice projevila u 64 % pacientů, závažná (koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost anémie má zřetelnou závislost na výchozích hodnotách hemoglobinu.

Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování175 mg/m

2 v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15 % těžká), než při dávkování 135 mg/m2

ve 24 hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25 %, ve 3 % závažná) při kombinaci paklitaxelus cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v 3hodinové infuzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. Po prvním cyklu se může objevit periferní neuropatie, která se může se zhoršit při zvyšující se dávce paklitaxelu. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem. Senzorické příznaky se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace paklitaxelu. Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci terapie paklitaxelem.

Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % nemocných.

Lokální reakce v místě injekce se mohou v průběhu infuze projevit jako místní edém, bolestivost, erytém a indurace, příležitosně extravazace s následnou celulitidou. Odlupování a/nebo drolení kůže bylo rovněž zaznamenáno, někdy ve vztahu k extravazaci. Může se také objevit diskolorace kůže. Vzácně byly zaznamenány případy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. „recall“. Specifická terapie extravazací není v současné době známa.

V některých případech došlo k nástupu reakce v místě podání infuze buď během déle trvající infuze nebo se zpožděním po týdnu až 10 dnech.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky související s podáváním samotného paklitaxelu ve formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických studií) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování* paklitaxelu.

Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000,<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Frekvence Nežádoucí účinek

Infekce a infestace:

Velmi časté

Infekce (hlavně močových cest a horních cest dýchacích) s ohlášenými případy úmrtí

Méně časté

Septický šok

Vzácné

Pneumonie*, peritonitida*, sepse*

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Myelosuprese, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení

Vzácné

Febrilní neutropenie*

Velmi vzácné

Akutní myelodní leukemie*, myelodysplastický syndrom*

Poruchy imunitního systému:

Velmi časté

Méně závažné reakce přecitlivělosti (hlavně zarudnutí, vyrážka)

Méně časté

Výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná urtikárie, zimnice, bolesti zad, bolesti hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze)

Vzácné

Anafylaktické reakce*

Velmi vzácné

Anafylaktický šok *

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné

Anorexie*

Není známo

Syndrom nádorového rozpadu *

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné

Stav zmatenosti *

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Neurotoxicita (hlavně: periferní neuropatie)

Vzácné

Motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální slabostí) *

Velmi vzácné

Grand mal křeče*, autonomní neuropatie (projevující se paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí),*, encefalopatie*, křeče*, závratě*, ataxie*, bolesti hlavy*

Poruchy oka

Velmi vzácné

Poruchy zrakového nervu a/nebo zraku (scintilační skotom*) hlavně u pacientů léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené

Není známo

Makulární edém*, fotopsie*, sklivcové plovoucí zákalky *

Poruchy ucha a labyritu

Velmi vzácné

Ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinnitus*, vertigo *

Srdeční poruchy

Časté

Bradykardie

Méně časté

Infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií

Vzácné

Srdeční selhání

Velmi vzácné

Fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie *

Cévní poruchy

Velmi časté

Hypotenze

Méně časté

Trombóza, hypertenze, tromboflebitid

Velmi vzácné

Šok*

Není známo

Flebitida*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné

Respirační selhání*, plicní embolie*, plicní fibróza*, intersticiální pneumonie*, dyspnoe*, pleurální výpotek *

Velmi vzácné

Kašel*

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, zvracení, nevolnost, zánět sliznic

Vzácné

Střevní neprůchodnost nebo perforace střev*, ischemická kolitida*, pankreatitida *

Velmi vzácné

Mesenterická trombóza*, pseudomembranosní kolitida*, neutropenická kolitida*, ascites*, ezofagitida*, zácpa*

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

Jaterní nekróza*, hepatická encefalopatie* (s hlášenými případy úmrtí u obou)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Alopecie

Časté

Přechodné mírné změny na nehtech a kůži

Vzácné

Pruritus*, vyrážka*, erytém*

Velmi vzácné

Stevensův - Johnsonův syndrom*, epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní dermatitida*, urtikárie*, onycholýza (pacient by měl během terapie nosit ochranné pomůcky proti slunečnímu záření na rukou a nohou)*

Není známo

Sklerodermie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Artralgie, myalgie

Není známo

Systémový lupus erytematodes *

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolestivosti, erytému, indurace, občas může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní fibrózy a nekrózy)

Vzácné

Horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*, malátnost *

Vyšetření

Časté

Výrazné zvýšení hodnot AST a alkalické fosfatázy

Méně časté

Výrazné zvýšení hodnot bilirubinu

Vzácné

Zvýšení hodnot kreatininu v krvi *

U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem častěji než u pacientek užívajících samotnou AC léčbu. Frekvence těchto nežádoucích reakci je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v předchozí části.

Kombinovaná léčba

Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií primární chemoterapie karcinomu ovaria (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III primární léčby metastazujícího karcinomu prsu: jedna testovaná kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek); druhá testovaná kombinace s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

V primární léčbě karcinomu ovaria formou infúze paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla neurotoxicita, artralgie, myalgie a hypersenzitivita častěji a byla závažnějšího charakteru než u pacientek léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3hodinové infúze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

V průběhu primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie, periferní neuropatie, artralgie/ myalgie, astenie, horečka a průjmy častěji a s větší intenzitou než když se 3 hodinová infúze paklitaxelu (220 mg/ m

2) podávala 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m2) v

porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/ m

2, doxorubicin 50 mg/ m2, cyklofosfamid 500

mg/m

2). Nauzea a zvracení se vyskytly méně často a byly méně závažné v režimu paklitaxel (220

mg/m

2) / doxorubicin (50 mg/m2) v porovnání se standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může

snižovat četnost a závažnost nauzei a zvracení při použití kombinace paklitaxel / doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infúze v primární léčbě pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na vztah k oběma přípravkům) častěji než při podání samotného paklitaxelu: selhání srdce (8 % vs. 1 %), infekce (46 % vs. 27 %), zimnice (42 % vs. 4 %), horečka (47 % vs. 23 %), kašel (42 % vs. 22 %), exantém (39 % vs.18 %), artralgie (37 % vs. 21 %), tachykardie (12 % vs. 4 %), průjem (45 % vs. 30%), hypertenze (11 % vs. 3 %), epistaxe (18 % vs. 4 %), akné (11 % vs. 3 %), herpes simplex (12 % vs. 3 %), náhodné poranění (13 % vs. 3 %), nespavost (25 % vs. 13 %), rýma (22 % vs. 5 %), sinusitida (21 % vs. 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % vs. 1 %). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být způsobené rozdílnou délkou léčby a vyšším počtem pacientek léčených kombinací paklitaxel/trastuzumab v porovnání s aplikací samotného paklitaxelu. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace obou přípravků byl podobný jako při léčbě samotným paklitaxelem.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 % pacientů ve srovnání s 10 % pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo k vyšší frekvenci a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % ve srovnání s 0 %; NYHA třída III/IV2 % ve srovnání s 1 %) a vzácně souviselo s fatálním průběhem (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti odpovídali na léčbu přiměřeně.

Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií.

Kaposiho sarkom související s AIDSPodle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucíchúčinků obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů..

Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejdůležitější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká neutropenie (< 500 buněk/ mm

3) pozorována u 20% pacientů. V průběhu celého období

léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u41% a během 30 - 35 dní u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů byla pozorována během 35 dní. Incidence neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní byla 22 %.

Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14 % pacientů a u 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické episody (2,8 %) vztahující se k podávání tohoto léku.

Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a těžká (< 50 000 buněk/mm

3) byla u 9 %

pacientů. Pouze u 14 % pacientů poklesl v průběhu léčby počet trombocytů pod 75 000 buněk/mm

3

nejméně jednou. Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3 % pacientů, ale episody krvácení byly pouze lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10 %pacientů. Nutnost krevních transfúzí si vyžadoval stav 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (více než v 50 % užívajících inhibitory proteáz) s normální jaterní funkcí mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44 %, zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů.

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum pro případ předávkování paklitaxelem. V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován. Léčba by měla být zaměřena na hlavní očekávané toxicity, které se skládají zesuprese kostní dřeně, periferní neurotoxicity a mukozitidy.

Předávkování u dětských pacientů může být spojeno s akutní toxicitou ethanolu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina/ATC kód: cytostatikum, L01CD01

Paklitaxel je nové antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.

V primární chemoterapii karcinomu ovaria byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m

2 /cis-platina 75

mg/m

2 ). Ve studii BMS CA 139 - 209 bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním

karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m

2/3 hod. s následným

podáním cis-platiny (75 mg/m

2) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá

velká studie (GOG-111/BMS CA 139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými

metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m

2 v průběhu 24 hod.) s

následným podáním cis-platiny (75 mg/m

2) a nebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické

režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxel / cis-platina vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se standardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie / myalgie, ale snížená myelosuprese byly nalezeny u

pacientek s

pokročilým

karcinomem

ovaria

léčených tříhodinovou

infúzí přípravku

paklitaxel/cisplatina v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina.

V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139 - 223). Průměrná délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18 % v poměru k pacientkám užívajícím samotnou AC léčbu (p=0,0014) a také signifikantní snížení rizika úmrtí o 19 % (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s hormonální receptor negativními nádory či s hormonální receptor neznámými nádory byla zaznamenána 28 % redukce rizika rekurence onemocnění (95 % CI:0,59 - 0,86). V podskupině pacientek s hormonální receptor pozitivními nádory bylo 9% riziko rekurence onemocnění (95 % CI: 0,78 - 1,07). Studie však nestudovala vliv rozšířené AC léčby po více než čtyřech cyklech. Na bázi této studie samotné není vyloučeno, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (AC 4 cykly; AC + paklitaxel8 cyklů). Proto se má adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii. Ve druhé velké klinické studii adjuvantního uzlinově pozitivního karcinomu prsu s podobným průběhem bylo randomizováno 3 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve

čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225/mg/m

2 po předcházejících čtyřech cyklech AC terapie (NSABP B-

28, BMS CA 139-270). Průměrná doba sledování byla 64 měsíců. Během ní měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko rekurence onemocnění ve srovnání s pacientkami, které užívaly samotnou AC terapii (p=0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se 7 % snížením rizika úmrtí (95 % CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s hormonální receptor pozitivními nádory snížené riziko rekurence onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92); v podskupině pacientek s hormonální receptor negativními nádory bylo riziko rekurence onemocnění sníženo o 10 % (95 % CI: 0,7 - 1,11).

Při primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III.V první studii (BMS CA 139 - 278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m

2)

podaného 24 hod. po aplikaci paklitaxelu (220 mg/m

2 v 3 hod. infúzi) (AT) se standardním FAC

režimem (5-FU 500 mg/m

2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž byly oba

režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď neužívaly chemoterapii nebo užívaly pouze neantracyklinovou léčbu jako adjuvantní. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 měsíců 6,2 v porovnání se6,2 měsíci; p=0,029). Doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel / doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců 18,3 v porovnání s 18,3 měsíců; p=0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v 7 % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než v FAC režimu (68 % vs. 55 %). V režimu paklitaxel / doxorubicin byla úplná odpověď 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným hodnocením.

Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m

2) v tříhodinové infúzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou

samotným paklitaxelem (175 mg/m

2) v tříhodinové infúzi každé tři týdny u 188 pacientek

s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle

imuno-histochemického vyšetření) a které již absolvovaly léčbu antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie ukázala výrazný přínos kombinace paklitaxel / trastuzumab s ohledem na dobu do progrese (6,9 měsíců 3,0 vs. 3 měsíce), míru odpovědi na léčbu (41 % vs. 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců 4,5 vs. 4,5 měsíce) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce175 mg/m

2 s následným podáním cis-platiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367

pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedenáléčba cis-platinou 100 mg/m

2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m2 s následným podáním

cis-platiny 80 mg/m

2 (367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech

podobné. U primárního parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimemzahrnujícím paklitaxel a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma způsoby léčby. V oblasti míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p<0,008).

V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Výsledným primárním ukazatelem byla nejlepší nádorová odpověď. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na liposomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná / částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byla 57 % (CI 44 - 70 %) u pacientů rezistentních na liposomální antracykliny. Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na proteázové inhibitory byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Medián časové progrese v základní skupině byl 468 dní (95 % CI257-NE). Medián přežití nebyl sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plasmatické koncentrace.

Farmakokinetické parametry paklitaxelu byly zjišťovány po tříhodinových a čtyřiadvacetihodinovýchinfuzích dávek 135 a 175 mg/m

2. Poločas eliminace se pohybuje mezi 3,0 až 52,7 hodinami, hodnoty

celkové clearance mezi 11,6 až 24,0 l/hod/m

2. Celková clearance se při vyšších plasmatických

hladinách paklitaxelu snižuje. Střední hodnota distribučního objemu se za rovnovážného stavupohybuje mezi 198 až 688 l/m

2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci, respektive o vazbě

na tkáně. Při tříhodinové infuzi zvyšujících se dávek se hladiny v krvi zvyšovaly nelineárně s dávkami. Při 30 % zvýšení dávky ze 135 mg/m

2 na 175 mg/m2 se Cmax zvýšila o 75 % a AUC0 o 81

%.

Po intravenózní dávce 100 mg/m

2 podané formou 3hodinové infuze 19 pacientům s KS byla Cmax

1,530 ng/ml (v rozmezí 761 - 2,860 ng/ml) a AUC 5,619 ng/h/ml (v rozmezí 2,609 - 9,428 ng/h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m

2 (rozmezí 11 - 38) a distribuční objem byl 291 l/m2 (v rozmezí 121 - 638).

Průměrný poločas eliminace byl 23,7 hodin (rozmezí 12 - 33).

Intraindividuální variabilita farmakokinetiky paklitaxelu byla minimální. Kumulace paklitaxelu po opakovaných léčebných cyklech nebyla zaznamenána.

Ze studií in vitro lze soudit, že na proteiny lidského séra se váže 89 až 98 % léčivé látky. Cimetidin, ranitidin, dexamethason ani difenhydramin vazbu paklitaxelu na bílkoviny neovlivňují.

Způsob eliminace paklitaxelu u lidí nebyl zcela objasněn. Močí se vyloučí 1,3 až 12,6 % podané

dávky v nezměněné formě, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearence látky. Hlavní eliminační mechanismy paklitaxelu jsou pravděpodobně metabolismus v játrech a vylučování žlučí. Paklitaxel se primárně metabolizuje enzymatickým systémem cytochromu P450. Po podání značeného paklitaxelu se průměrně 26 % radioaktivity vyloučilo stolicí jako 6alfa-hydroxypaklitaxel, 2 % jako 3'-p-hydroxypaklitaxel a 6 % jako 6-3’-p-dihydroxy-paklitaxel. Vznik těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4, případně –2C8 a –3A4. Vliv renální a jaterní dysfunkce na farmakokinetiku paklitaxelu při tříhodinové infuzi nebyl dostatečně prostudován. U jediného pacientas hemodialýzou nebyly při tříhodinové infuzi paklitaxelu v dávce 135 mg/m

2 nalezeny rozdíly oproti

nedialyzovaným pacientům.

V klinických studiích, ve kterých byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu, než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval.

Při použití paklitaxelu v kombinaci s jinými přípravky si prosím prostudujte dokumenty Souhrn údajů o přípravku cis-platina, doxorubicin nebo trastuzumab s uváděnými údaji pro jejich použití.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní účinky paklitaxelu nebyly studovány. Na základě farmakodynamického mechanismu účinku je však třeba považovat paklitaxel za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1 Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-ricinoleátKyselina citronováBezvodý ethanol (395 mg/ml)

6.2 InkompatibilityPolyoxyethylovaný ricinový olej může vyluhovat z plastických polyvinylchloridových (PVC) nádoblátku DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) v množstvích, která se zvyšují s prodlužující se dobou kontaktu obou látek. Proto paklitaxel ani po zředění nesmí přijít do kontaktu s PVC.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvička před otevřením:3 roky

Po otevření lahvičky:Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu 28 dní při teplotě25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění:Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě.Zředěné roztoky se nemají uchovávat v chladničce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem.

Po otevření a po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Bezbarvá skleněná lahvička typu I o obsahu 8 ml, 20 ml nebo 50 ml (uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou) obsahující 30 mg, 100 mg nebo 300 mg paklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml nebo 50 ml roztoku. Papírová krabička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Manipulace: Jako se všemi cytostatiky, také s paklitaxelem je třeba zacházet velmi opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek personálem kvalifikovaným na práci s cytostatiky a v určených prostorech. Je třeba používat ochranné rukavice. Je nutné se vyhnout přímému kontaktu látky s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu je třeba kůži umýt mýdlem a vodou. Při místním kontaktu bylo pozorování bodání, pálení a zarudnutí. Při styku se sliznicí je třeba postižené místo důkladně opláchnout vodou. Při vdechnutí látky byla pozorována dyspnoe, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea.

Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce může vzniknout sraženina, která se po ohřátí na pokojovou teplotu rozpustí i bez protřepání, případně po mírném protřepání lahvičky. Kvalita léku tím není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat.Při opakovaných odběrech přípravku si lahvičky zachovávají mikrobiologickou, chemickou afyzikální stabilitu po dobu 28 dní při teplotě 25°C. Odlišná doba a podmínky skladování závisí na zvážení uživatele, který pak nese příslušnou odpovědnost.Při manipulaci se nesmí používat Chemo Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože bymohl způsobit porušení zátky lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility.

Příprava roztoku k i.v. podání: paklitaxel se před infuzí musí asepticky zředit na konečnou koncentraci 0,3 - 1,2 mg/ml infuzního roztoku. K naředění lze použít 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy, nebo 5% roztok glukózy s 0,9% roztokem chloridu sodného, anebo5% roztok glukózy v Ringerově roztoku.

Chemická a fyzikální stabilita takto připravených roztoků byla prokázána při teplotě 5°C a 25°C po dobu 72 hodin po naředění. Z mikrobiologického hlediska se má roztok použít okamžitě. Pokud se tak nestane, pak doba a podmínky uchovávání závisí na zodpovědnosti uživatele.

Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit. Paklitaxel by se měl podávat za použití filtru v infúzní soupravě s mikroporézní membránou ≤ 0,22 μm (viz bod 6.6). Při simulovaném podávání infuzní soupravou s in-line filtrem nebyla pozorována žádná významná ztráta účinnosti přípravku.

Při podávání paklitaxelu byl vzácně pozorován vznik sraženiny obvykle ke konci 24hodinové infúze. Příčiny jejího vzniku nejsou osvětleny a je pravděpodobně způsobena přesycením naředěného roztoku. K minimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat paklitaxel co nejdříve po naředění, přičemž je třeba zabránit nadměrnému protřepávání roztoku. Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně propláchnout. Po dobu infúze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji ihned přerušit.

Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo jiných lékařských nástrojů vyrobených z PVC, by měl být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylén) nebo ve vacích (polypropylén, polyolefin) a rovněž soupravy použité k podávání by neměly obsahovat DEHP. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP.

Likvidace: všechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/172/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.3.2007/12.9.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

7.12.2011

OZNAČENÍ OBALU

KRABIČKA

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztokpaclitaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ/ÝCH LÁTKY/LÁTEK

1 ml obsahuje 6 mg paclitaxelumInjekční lahvička o obsahu 5 ml obsahuje 30 mg paclitaxelum.Injekční lahvička o obsahu 16.7 ml obsahuje 100 mg paclitaxelum.Injekční lahvička o obsahu 50 ml obsahuje 300 mg paclitaxelum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Glyceromakrogol-ricinoleát, kyselina citronová, bezvodý ethanol (395 mg/ml).

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.Injekční lahvička 5 ml. 1 v krabičce.Injekční lahvička 16,7 ml. 1 v krabičce.Injekční lahvička 50 ml. 1 v krabičce.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenozní podání.Paclitaxel Mylan musí být před infuzí ředěn.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Před použitím čtěte příbalovou informaci.

8.

DATUM POUŽITELNOSTI

Použitelné do: MM/RRRR

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Před otevřením:Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem.

Po otevření lahvičky:Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění: Neuchovávejte v chladničce. Roztok je stabilní po dobu 72 hodin při teplotě 25°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.117 allée des Parcs69 800 Saint PriestFrancie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/172/07-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis Součást blue box.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Neuplatňuje se

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

VNITŘNÍ OBAL

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Paclitaxel Mylan 6 mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před podáním infuze se přípravek ředí.Před použitím čtěte příbalovou informaci.

3.

DATUM POUŽITELNOSTI

Použitelné do: MM/RRRR

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Injekční lahvička o obsahu 5 ml obsahuje 30 mg paclitaxelum.Injekční lahvička o obsahu 16,7 ml obsahuje 100 mg paclitaxelum.Injekční lahvička o obsahu 50 ml obsahuje 300 mg paclitaxelum.

6.

DALŠÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před chladem a mrazem.