1

Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls90005/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

paclitaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Paclitaxel Kabi a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Paclitaxel Kabi používat

3.

Jak se Paclitaxel Kabi používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Paclitaxel Kabi uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PACLITAXEL KABI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Paclitaxel Kabi patří do skupiny léčivých přípravků označovaných jako cytostatika, která se používají k léčbě nádorových onemocnění. Paclitaxel Kabi lze použít k léčbě karcinomu:

 pokročilého karcinomu vaječníků nebo zbytkového nádoru (> 1 cm) po prvotní

operaci, v kombinaci s cisplatinou jako počáteční léčbou (primární léčba).

 pokročilého karcinomu vaječníků, když byla vyzkoušena některá jiná léčba

(kombinovaná léčba zahrnující platinu, bez taxanů), ale selhala (jako sekundární léčba).

 pokročilého karcinomu prsu, kdy není jiná léčba vhodná (jako primární léčba).

pokročilého karcinomu prsu, kdy byla vyzkoušena některá jiná léčba (standardní léčba zahrnující antracykliny), ale selhala (jako sekundární léčba).

 pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, pokud chirurgická a/nebo

radiační léčba není možná, v kombinaci s cisplatinou.

 Kaposiho sarkomu spojeného s AIDS, kdy byla vyzkoušena některá další léčba

(liposomální antracykliny), ale selhala. Je to nádor, který vyrůstá z krevních cév kůže nebo vnitřních orgánů a typicky se projevuje jako ploché či vystouplé purpurové až tmavě hnědé skvrny na kůži. Na podporu léčby tohoto stavupaklitaxelem jsou k dispozici omezené informace.

2

Paclitaxel Kabi je léčivý přípravek, který Vám bude podáván lékařem nebo školeným zdravotnickým pracovníkem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PACLITAXEL KABI POUŽÍVAT

Neužívejte Paclitaxel Kabi-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na paklitaxel, glyceromakrogol-ricinoleát nebo na kteroukoli další složku Paclitaxelu Kabi

-

jestliže máte velmi nízkou hladinu bílých krvinek v krvi

-

jestliže máte závažnou infekci

-

jestliže kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití Paclitaxelu Kabi je zapotřebí-

jestliže máte problémy s játry

-

jestliže absolvujete také radiační terapii

-

jestliže užíváte jiné léčivé přípravky, které by se mohly ovlivňovat s PaclitaxelemKabi (viz „Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky”)

-

jestliže se u Vás během léčby Paclitaxelem Kabi nebo po ní rozvine těžký nebodlouhotrvající nebo krvavý průjem

-

jestliže se u Vás rozvine periferní neuropatie (necitlivost nebo abnormálnípocity v rukou nebo nohou)

Pro určité typy léčby pravděpodobně bude potřeba před, během a po léčbě paklitaxelem zkontrolovat Vaše srdce. Váš lékař také vyšetří před, během a po každé léčbě Vaši krev. Pokud bude výsledek některého z těchto testů mimo normální hodnoty, s léčbou se bude pokračovat až poté, co se všechny záznamy vrátí do normálu.

Sexuálně aktivní pacientky a pacienti v plodném věku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyPaclitaxel Kabi se často používá v kombinaci s další léčivou látkou, cisplatinou. Je důležité, aby byl Paclitaxel Kabi podán před cisplatinou.

Jestliže máte karcinom prsu, je možné, že budete léčeni další léčivou látkou, doxorubicinem. Je důležité, aby byl doxorubicin podán 24 hodin před Vaší léčbou Paclitaxelem Kabi.

Opatrnosti je zapotřebí při podávání Paclitaxelu Kabi současně s určitými léčivými látkami, které ovlivňují funkci jater:

 Některé léky užívané k léčbě virových infekcí (např. nelfinavir, ritonavir)

erytromycin a rifampicin (léky používané k léčbě infekcí)

 fluoxetin (lék používaný k léčbě deprese)

gemfibrozil (lék používaný k léčbě onemocnění srdce)

 karbamazepin, fenytoin a fenobarbital, které se užívají na epilepsii  efavirenz a nevirapin (léky používané k léčbě HIV)

3

Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojeníTěhotenstvíPokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla před začátkem léčby Paclitaxelem Kabi otěhotnět, sdělte to svému lékaři. Pokud existuje šance, že byste mohla otěhotnět, používejte během léčby účinnou a bezpečnou metodu antikoncepce. Paclitaxel Kabi by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pacientky a pacienti v plodnémvěku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci.Z důvodu možné neplodnosti by měli pacienti před léčbou paklitaxelem zvážit možnost zmrazení spermatu.

KojeníPaclitaxel Kabi Vám nesmí být podán, jestliže kojíte, protože paklitaxel může přecházet do mateřského mléka a ovlivnit dítě.

DětiPaclitaxel Kabi se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (do 18 let věku).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPaclitaxel Kabi obsahuje alkohol. Každá léčba je ekvivalentní příjmu přibližně jedné sklenice vína (po 250 ml) nebo 3 sklenic piva (po 200 ml). Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může zhoršit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách Paclitaxelu KabiTento léčivý přípravek obsahuje 49,7 obj. % ethanolu (alkoholu), tj. do 23 g v jedné dávce, což odpovídá dávce přibližně 600 ml piva nebo přibližně 250 ml vína. Je škodlivý pro alkoholiky.Je to nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát (Ph.Eur.), který může způsobit závažné alergické reakce. Pokud víte, že jste alergický/á na tuto složku přípravku, měl/a byste to oznámit lékaři.

3.

JAK SE PACLITAXEL KABI POUŽÍVÁ

Paclitaxel Kabi Vám bude podáván pouze pod dohledem lékaře specializovaného na tento typ léčby.

Aby se předešlo alergickým reakcím vyskytujícím se během doby, kdy dostáváte infuzi, Váš lékař Vás před zahájením léčby Paclitaxelem Kabi bude léčit léky zvanými kortikoidy (jako je dexamethason), antihistaminiky (jako je difenylhydramin) a H2-blokátory (jako je cimetidin).

Dávkování Paclitaxelu Kabi závisí na stavu, pro který jste léčeni, Vaší odpovědi na léčbu a dalších lécích, které jsou Vám podávány. Závisí na tělesném povrchu, který je u dospělého průměrně 1,6 až 1,9 metrů čtverečních.

4

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi jako primární léčbu volby karcinomu vaječníkuObvyklá dávka paklitaxelu je 175 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin nebo 135 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu 24 hodin, následované léčbou cisplatinou 75 mg na metr čtvereční tělesného povrchu. Mezi jednotlivými cykly léčby je třítýdenní interval.

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi jako sekundární léčbu karcinomu vaječníkuObvyklá dávka paklitaxelu je 175 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin každé tři týdny.

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi jako primární léčbu karcinomu prsuObvyklá dávka paklitaxelu je 175 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin. Obvykle je podávána v kombinaci s dalším lékem, trastuzumabem. Mezi léčebnými cykly je třítýdenní interval.

Paclitaxel Kabi se může používat také v kombinaci s doxorubicinem. Obvyklá dávka paklitaxelu je 220 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin a tří-týdenní intervaly mezi léčebnými cykly.

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi jako sekundární léčbu karcinomu prsu (také jako doprovodnou léčbu)Obvyklá dávka paklitaxelu je 175 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin. Mezi léčebnými cykly je třítýdenní interval. Jako doprovodná léčba je obvykle podáván s dalším lékem, trastuzumabem.

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plicObvyklá dávka paklitaxelu je 175 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin, následovaná léčbou cisplatinou 80 mg na metr čtvereční tělesného povrchu. Mezi jednotlivými cykly léčby je třítýdenní interval.

Pokud dostáváte Paclitaxel Kabi k léčbě Kaposiho sarkomu spojeného s AIDSObvyklá dávka paklitaxelu je 100 mg na metr čtvereční tělesného povrchu podávaná po dobu tří hodin každé dva týdny.

Další léčba bude záviset na tom, jak dobře na léčbu reagujete. Před, během a po léčbě Paclitaxelem Kabi budou Váš celkový stav a Vaše odpověď na léčbu pozorně sledovány.

Způsob podáníKoncentrát paklitaxelu se musí před použitím naředit roztokem chloridu sodného nebo glukózy a podat ve formě infuze („kapačky“) do žíly.

Jestliže jste dostal(a) více Paclitaxelu Kabi, než jste měl(a)Pokud si myslíte, že Vám bylo podáno příliš velké množství Paclitaxelu Kabi, sdělte to okamžitě svému lékaři. Neexistuje specifický protilék. Očekávané příznaky předávkování jsou celkové snížení množství krvinek (útlum kostní dřeně), necitlivost nebo abnormální pocity v rukou a nohou (periferní neuropatie) a zánět sliznic vystýlajících zažívací trakt (mukositida).

Jestliže jste zapomněl(a) užít Paclitaxel KabiPokud si myslíte, že jste vynechal(a) infuzi, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

5

Jestliže jste přestal(a) užívat Paclitaxel Kabi Nepřerušujte léčbu Paclitaxelem Kabi bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Paclitaxel Kabi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Stejně jako zabíjet rakovinné buňky může tento lék ovlivnit také některé Vaše vlastní buňky, hlavně buňky ve Vaší krvi. To způsobí, že budete náchylnější k infekcím a snadněji u Vás dojde ke krvácení nebo k tvorbě podlitin.

Pokud si myslíte, že máte nějakou infekci, bolí Vás v krku, máte vředy v ústech, horečku, zimnici nebo se celkově cítíte nemocen(nemocná), měla(a) byste kontaktovat svého lékaře.

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následující četnosti:

Velmi časté:

více než 1 z 10 léčených pacientů

Časté:

1 až 10 ze 100 léčených pacientů

Méně časté:

1 až 10 z 1 000 léčených pacientů

Vzácné:

1 až 10 z 10 000 léčených pacientů

Velmi vzácné:

méně než 1 z 10 000 léčených pacientů, včetně izolovaných hlášení

Velmi časté:

-

přechodná ztráta vlasů,

-

nevolnost, zvracení, průjem,

-

vředy v ústech,

-

necitlivost a brnění v rukou a nohou,

-

bolestivé svaly a klouby,

-

infekce močových cest a hrudníku,

-

mírné alergické reakce doprovázené zčervenáním kůže a vyrážkou,

-

nízký krevní tlak,

-

problémy s krví.

Časté:

-

prudké zvýšení některých jaterních enzymů,

-

zpomalení srdečního rytmu (bradykardie),

-

přechodné zabarvení nehtů a kůže,

-

otok a bolest (známé jako extravazace) v místě vpichu. Jestliže se vyskytnou tyto příznaky, sdělte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Méně časté:

- srdeční příhoda, problémy se srdcem, zrychlený srdeční rytmus, vysoký krevní tlak,

trombóza (krevní sraženina), zánět cév,

- sepse (zánětlivý stav celého těla způsobený infekcí) doprovázená šokem,

6

- závažné alergické reakce vyžadující léčbu – můžete mít pocit, že nemůžete dýchat,

nebo můžete mít obtíže s dýcháním, můžete zaznamenat bolest na hrudi, zrychlení tepu Vašeho srdce nebo Vám může poklesnout krevní tlak, což způsobí závrať. Další příznaky alergické reakce: zimnice, bolest v zádech, bolest žaludku, bolest v prstech na rukou a na nohou, pocení, podlitiny (lokalizované otoky na kůži) nebo otoky rtů a/nebo jazyka. Jestliže se vyskytne kterýkoliv z těchto příznaků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

Vzácné:

- zvýšené hladiny kreatininu v krvi ([pravděpodobně] ukazují na sníženou funkcí ledvin),- slabost nebo paralýza paží a nohou (motorická neuropatie),- dýchací obtíže jako dušnost (dyspnoe), zjizvení plíce a tekutina kolem plic (pleurální

výpotek a plicní fibróza), zánět plic (intersticiální pneumonie), krevní sraženina v cévách plic (plicní embolie), selhání řádné funkce plic. Paclitaxel Kabi v kombinaci s radiační terapií může způsobit zánět plic s bezdechostí. Jestliže se u Vás rozvine úporný kašel, objeví se bolestivé nebo obtížné dýchání nebo nemůžete dýchat,měla(a) byste vyhledat lékařskou péči.

- střevní problémy zahrnující zácpu nebo perforaci („protržení“) střeva , zánět slinivky

břišní a pobřišnice (peritoneum); toto všechno obvykle způsobuje bolest břicha,

- suchost kůže, vyrážka, svědění (pruritus),- celková slabost (astenie), horečka, dehydratace, zadržování tekutin (edém), silná únava

(malátnost),

- problémy s játry, - alergické reakce (známé jako anafylaktické reakce).

Velmi vzácné:

- problém se srdečním rytmem známý jako atriální fibrilace, - leukémie,- autonomní neuropatie doprovázená zastavením střevních pohybů (ileus) a nízkým

krevním tlakem při vstávání,

- křeče (konvulze) se závratí a bolestí hlavy, nekontrolované pohyby (ataxie), poškození

funkce mozku (encefalopatie),

- zrakové problémy, - ztráta sluchu a zvonění v uších,- kašel,- mezenterická trombóza (krevní sraženina v cévách střeva), pseudomembranózní kolitida

(závažný zánět střeva s přetrvávajícím nebo krvavým průjmem spojený s bolestí břicha nebo horečkou), zánět jícnu (ezofagitida), otoky břicha a zadržování vody (ascites),

- závažná vyrážka se zčervenáním a odlupováním kůže (Steven-Johnsonův syndrom,

epidermální nekrolýza), abnormální zčervenání, odlupování a ztluštění kůže (exfoliativní dermatitida), odloučení nehtové ploténky od nehtového lůžka (onycholýza),

- ztráta chuti k jídlu,- šok,- závažné alergické reakce zahrnující smrtelné reakce (anafylaktický šok),- závažné problémy s játry doprovázené poškozením mozku,- zmatenost.

7

Na glyceromakrogol-ricinoleát se mohou objevit alergické reakce se sípáním, zrudnutím, kožní vyrážkou nebo otoky rtů, očí nebo jazyka. Pokud se u Vás rozvinou takové příznaky, měla(a) byste okamžitě kontaktovat svého lékaře.

Paclitaxel Kabi může poškodit nenarozené děti (viz bod 2 „Těhotenství a kojení"). Může také ovlivnit plodnost u mužů i žen.

Během léčby Paclitaxelem Kabi bude Váš celkový stav pozorně sledován.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

JAK PACLITAXEL KABI UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Paclitaxel Kabi nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte Paclitaxel Kabi, pokud si všimnete jakékoliv sraženiny.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Paclitaxel Kabi obsahuje

-

Léčivou látkou je paclitaxelum 6 mg/ml. Jedna skleněná lahvička obsahuje 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku, 100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku ,150 mg paklitaxelu v 25 ml roztoku, 300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku nebo 600 mg paklitaxelu ve 100 ml roztoku.

Pomocnými látkami jsou bezvodý ethanol, glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 2) a kyselina citronová (pro úpravu pH

).

Jak Paclitaxel Kabi vypadá a co obsahuje toto balení

Koncentrát pro přípravu infuzního roztokuPaclitaxel Kabi je čirý, nažloutlý roztok.Paclitaxel Kabi se dodává ve skleněných lahvičkách typu I s chlorobutylovou pryžovou zátkou potaženou teflonem.

Velikost balení:Balení obsahují 1 nebo 5 skleněných lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

8

Držitel rozhodnutí o registraci

Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobceFresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, Německo

Fresenius Kabi Oncology Plc.,Lion Court,Farnham Road,Bordon, Hampshire, Velká Británie

Belgie

Paclitaxel Fresenius Kabi

Bulharsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор

Dánsko

Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ koncentrat til infusionsvaeske, opløsning

Estonsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Finsko

Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francie

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Irsko

Paclitaxel 6 mg/ml concentrate for solution for infusion

Itálie

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Kypr

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευήδιαλύματος προς έγχυση

Litva

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lucembursko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lotyšsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Maďarsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Německo

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nizozemsko

Paclitaxel Fresenius Kabi

Norsko

Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske

Polsko

Paclitaxel Kabi

Portugalsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão

Rakousko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Řecko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Πυκνό διάλυμα για παρασκευήδιαλύματος προς έγχυση

Rumunsko

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuza

Slovinsko

Paklitaksel Kabi 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Slovenská republika

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml

Španělsko

Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Švédsko

Paclitaxel

Fresenius

Kabi

6

mg/ml

koncentrat till

infusionsvätska, lösning

9

Velká Británie

Paclitaxel 6 mg/ml concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 24.8.2011

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Praktické informace pro přípravu a/nebo zacházení s léčivým přípravkem

InkompatibilityGlyceromakrogol-ricinoleát může způsobovat uvolňování DHEP (di-(2-ethylhexyl)ftalátu) z obalů z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množství, které vzrůstá s časem a s koncentrací. Proto má probíhat příprava, uchovávání a podávání naředěného Paclitaxelu Kabi za použití vybavení, které neobsahuje PVC.

Zvláštní upozornění pro uchováváníPokud jsou neotevřené lahvičky zmraženy, může se vytvořit sraženina, která se rozpustí bez třepání nebo po lehkém třepání při dosažení pokojové teploty. Kvalita přípravku není ovlivněna. Pokud roztok zůstane zakalený nebo pokud je zaznamenána nerozpustná sraženina, lahvičku je třeba zlikvidovat.

Doba použitelnostiLahvička před otevřením2 roky

Po otevření před naředěnímChemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní při 25 °C. Jiná doba a podmínkyuchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele.

Po naředěníChemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24hodin při 25°C při naředění 5% roztokem glukózy, 0,9% roztokem chloridu sodného, 5% glukosy v Ringerově roztoku nebo 5% roztokem glukosy/0,9% roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

ZacházeníJako u všech antineoplastických látek je při manipulaci s Paclitaxelem Kabi zapotřebí opatrnosti. Naředění by mělo být provedeno za aseptických podmínek odborným personálem na vyhrazeném místě. Je třeba použít vhodné ochranné rukavice. Je třeba zabránit styku s kůží a sliznicemi. Pokud dojde ke kontaktu s kůží, potřísněné místo by se mělo omýt vodou s mýdlem. Po topické expozici bylo pozorováno píchání, pálení a zčervenání. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je třeba je řádně opláchnout vodou. Po inhalaci byla hlášena dušnost, bolest na hrudi, pálení v krku a nevolnost.Těhotné ženy by neměly s paklitaxelem manipulovat (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Paclitaxel Kabi používat“ – „Těhotenství a kojení“).

10

Chemo dispensing pin device

TM (set pro aplikaci cytostatik) nebo podobná zařízení s hroty by

se neměla používat, protože mohou způsobit rozpad uzávěru injekční lahvičky a tím vyvolat ztrátu sterilní integrity.

Instrukce k rekonstituciPo naředění je roztok určen pouze k jednorázovému podání.Před infuzí musí být Paclitaxel Kabi asepticky naředěn 5 % roztokem glokózy nebo 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy v Ringerově roztoku anebo roztokem 5 % glukózy/0,9 % chloridu sodného do konečné koncentrace 0,3 – 1,2 mg/ml.

Při přípravě mohou roztoky vykazovat zakalení, které je připisováno vehikulu lékové formy, a které nelze odstranit filtrací. Paclitaxel Kabi se má aplikovat s použitím in-line filtru s mikroporézní membránou o velikosti pórů ≤ 0,22 µm. Po simulovaném podání roztoku hadičkami pro i.v. podání, které obsahovaly in-line filtr, nebyla zaznamenána žádná významná ztráta účinnosti.

Vzácně byla hlášena precipitace paklitaxelu během infuzního podání, obvykle ke konci podání 24-hodinové infuze. Ačkoliv příčina této precipitace nebyla objasněna, je pravděpodobně spojená s přesycením naředěného roztoku. Aby se omezilo riziko precipitace, měl by být Paclitaxel Kabi použit co nejdříve po naředění, a mělo by se předejít přílišnému míchání, otřesům nebo třepání. Infuzní sety by se měly před použitím řádně propláchnout. Během infuze by měl být pravidelně kontrolován vzhled roztoku a při výskytu precipitace by se měla infuze zastavit.

Aby se minimalizovala expozice pacientů DEHP, který se může uvolňovat z infuzních sáčků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, je třeba uchovávat roztoky naředěného Paclitaxelu Kabi v lahvích neobsahujících PVC (skleněné, polypropylenové) nebo v plastových sáčcích (polypropylenových, polyolefinových) a podávat jej prostřednictvím aplikačních setů potažených polyethylenem. Používání filtračních zařízení (např. IVEX-2), které obsahují krátké přívodní a/nebo odvodní hadičky z měkčeného PVC, nevedlo k významnému uvolňování DEHP.

LikvidaceVšechen nepoužitý přípravek, odpad a jakýkoliv materiál pro přípravu, podání nebo materiál, který přišel do styku s Paclitaxelem Kabi jiným způsobem, by měl být zlikvidován podle lokálních postupů pro zacházení s cytotoxickými látkami.

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls79862/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 6 mg v 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 5 ml (odpovídá paclitaxelum 30 mg). Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 16,7 ml (odpovídá paclitaxelum 100 mg). Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 25 ml (odpovídá paclitaxelum 150 mg). Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 50 ml (odpovídá paclitaxelum 300 mg). Jedna lahvička obsahuje paclitaxelum 100 ml (odpovídá paclitaxelum 600 mg). Pomocné látky: Bezvodý ethanol 393 mg/ml (49,7 % (v/v)) Glyceromakrogol-ricinoleát 530 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ

FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: čirý, nažloutlý roztok. 4. KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1 Terapeutické

indikace

Karcinom ovaria: jako primární chemoterapie karcinomu ovaria je Paclitaxel Kabi indikován k léčbě pacientek s pokročilým karcinomem ovaria nebo s reziduálním nádorem (> 1cm) po prvotní laparotomii, v kombinaci s cisplatinou.

Jako sekundární chemoterapie karcinomu ovaria je Paclitaxel Kabi indikován k léčbě metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie zahrnující platinu. Karcinom prsu: jako adjuvantní léčba je Paclitaxel Kabi indikován k léčbě pacientů s karcinomem prsu, rozšířeným do lymfatických uzlin, po terapii antracykliny a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčbu Paclitaxelem Kabi je třeba považovat za alternativní léčbu k rozšířené AC terapii. Paclitaxel Kabi je indikován k počáteční léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu buď v kombinaci s antracykliny u pacientů, pro které je terapie antracykliny vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientů, kteří podle imunohistochemie

2

nadměrně exprimují receptor typu 2 pro humánní epidermální růstový faktor (HER-2

) na

úrovni 3+, a pro které není terapie antracykliny vhodná (viz bod 4.4 a 5.1). Samostatně je Paclitaxel Kabi indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, u kterých selhala nebo u kterých nebude možná standardní terapie zahrnující antracykliny. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: V kombinaci s cisplatinou je Paclitaxel Kabi indikován k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, u nichž nelze provést potenciálně léčebný chirurgický výkon a/nebo radiační terapii. Kaposiho sarkon spojený s AIDS: Paclitaxel Kabi je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS) v rámci AIDS, u kterých selhala předchozí terapie liposomálními antracykliny. Tato indikace je podpořena omezenými údaji o účinnosti, přehled relevantních studií je uveden v bodu 5.1. 4.2 Dávkování

a

způsob podání

Před podáním Paclitaxelu Kabi musí být všichni pacienti premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a H2-agonisty, např.: Paclitaxel koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6) a má být podáván pouze intravenózně.

Léčivá látka

Dávka

Podání před Paclitaxelem Kabi

Dexametazon 20

mg

perorálně* nebo

i.v.

Perorální podání:

přibližně 12 a 6 hodin, nebo i.v. podání: 30 až 60 min

Difenylhydramin**

50 mg i.v.

30 až 60 min

Cimetidin nebo

Ranitidin

300 mg i.v.

50 mg i.v.

30 až 60 min

* 8 - 20 mg pro pacienty s KS ** nebo ekvivalentní antihistaminikum, např. chlorfeniramin Paclitaxel Kabi by měl být aplikován přes in-line filtr s mikroporézní membránou ≤ 0,22 μm (viz bod 6.6). Primární chemoterapie karcinomu ovaria: ačkoli jsou zkoušeny i jiné dávkovací režimy, je doporučen režim kombinace Paclitaxelu Kabi a cisplatiny. Podle doby trvání infuze jsou doporučeny dvě dávky Paclitaxelu Kabi: Paclitaxel Kabi 175 mg/m2 podávaný intravenózně po dobu 3 hodin následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 každé tři týdny nebo Paclitaxel

3

Kabi 135 mg/m2 jako 24-hodinová infuze následovaná cisplatinou 75 mg/m2, s 3-týdenním intervalem mezi cykly (viz bod 5.1). Sekundární chemoterapie karcinomu ovaria: doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenním intervalem mezi cykly. Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná po dobu 3 hodin každé 3 týdny po dobu 4 cyklů, s následnou AC terapií. Primární chemoterapie karcinomu prsu: pokud je používán v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2), Paclitaxel Kabi by měl být podán za 24 hodin po doxorubicinu. Doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 220 mg/m² podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3-týdenním intervalem mezi cykly (viz bod 4.5 a 5.1). Pokud je používán v kombinaci s trastuzumabem, je doporučená dávka Paclitaxelu Kabi 175 mg/m², podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3-týdenním intervalem mezi cykly (viz bod 5.1). Infuzí Paclitaxelu Kabi lze začít následující den po první dávce trastuzumabu nebo okamžitě po následných dávkách trastuzumabu, pokud byla předešlá dávka trastuzumabu dobře tolerována (pro detailní dávkování trastuzumabu viz Souhrn údajů o přípravku pro Herceptin). Sekundární chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná po dobu 3 hodin, s 3 týdenním intervalem mezi cykly. Léčba pokročilého NSCLC: doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 175 mg/m² podávaná po dobu 3 hodin, s následným podáním cisplatiny 80 mg/m², s 3-týdenním intervalem mezi cykly. Léčba KS u AIDS: doporučená dávka Paclitaxelu Kabi je 100 mg/m² podaná jako 3-hodinová intravenózní infuze každé 2 týdny. Následné dávky Paclitaxelu Kabi by měly být podávány podle individuální tolerance pacienta. Paclitaxel Kabi by neměl být znovu podáván, dokud není počet neutrofilů ≥ 1,5*109/l (≥ 1,0*109/l u pacientů s KS) a počet krevních destiček ≥ 100*109/l (≥ 75*109/l u pacientů s KS). Pacienti, u kterých se vyskytne závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5*109/l po dobu ≥ 7 dní) nebo závažná periferní neuropatie, by měli v následujících cyklech dostávat dávku redukovanou o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti: Bezpečnost a účinnost u dětí (do 18 let) nebyla stanovena. Proto se léčba paklitaxelem u dětí nedoporučuje. Porucha funkce jater: Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti se závažnou poruchou jaterní funkce by neměli být léčeni paklitaxelem. Porucha funkce ledvin: Studie u pacientů s poruchou renální funkce nebyly provedeny a údaje umožňující doporučení dávkování jsou nedostatečné (viz bod 5.2).

4

4.3 Kontraindikace Paclitaxel Kabi je kontraindikován u pacientů se závažnou hypersenzitivitou na paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku, především na glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4). Paklitaxel by neměl být podáván pacientům s výchozím počtem neutrofilů <1,5*109/l (<1,0*109/l u pacientů s KS). Paclitaxel Kabi je kontraindikován během kojení (viz bod 4.6) Z pacientů s KS je Paclitaxel Kabi kontraindikován také u pacientů se současnými závažnými nezvladatelnými infekcemi. 4.4 Zvláštní

upozornění a zvláštní opatření pro použití

Paclitaxel Kabi by měl být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových chemoterapeutik. Protože se mohou vyskytnout významné reakce z přecitlivělosti, mělo by být dostupné odpovídající podpůrné vybavení. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a H2-antagonisty (viz bod

4.2). Paclitaxel Kabi je třeba podat před cisplatinou, pokud se používají v kombinaci (viz bod 4.5). Významné alergické reakce (charakterizované dušností a hypotenzí vyžadující léčbu, angioedémem a generalizovanou urtikarií) se vyskytly u < 1 % pacientů, kteří dostávali paklitaxel po řádné premedikaci. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě těžkých reakcí z hypersenzitivity je třeba okamžitě přerušit infuzi Paclitaxelu Kabi, začít se symptomatickou terapií a v budoucnu takovému pacientovi přípravek nepodávat. Útlum kostní dřeně (v první řadě neutropenie) je toxicita limitující dávku. Je třeba zavést časté monitorování krevního obrazu. Pacienti by neměli být znovu léčeni, dokud se počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1,5*109/l (≥ 1,0*109/l u pacientů s KS) a počet krevních destiček na ≥ 100*109/l (≥75*109/l u pacientů s KS). V KS klinické studii dostávala většina pacientů faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Těžké abnormality srdeční vodivosti byly hlášeny při monoterapii paklitaxelem vzácně. Pokud se u pacienta během podávání Paclitaxelu Kabi objeví významné převodní poruchy, měla by být aplikovaná příslušná léčba a během následné terapie Paclitaxelem Kabi by mělo být prováděno průběžné monitorování srdeční činnosti. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti byli zpravidla asymptomatičtí a jejich stav nevyžadoval léčbu. Doporučuje se časté monitorování vitálních funkcí, zvláště během první hodiny infuze Paclitaxelu Kabi. Závažné kardiovaskulární příhody byly pozorovány častěji u pacientů s NSCLC než u pacientů s karcinomem prsu či ovaria. Jeden případ srdečního selhání spojeného s paklitaxelem byl zjištěn v AIDS-KS klinické studii. Pokud je Paclitaxel Kabi používán v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem pro počáteční léčbu metastazujícího karcinomu prsu, je třeba zaměřit pozornost na monitorování

5

funkce srdce. Pacienti vhodní pro léčbu Paclitaxelem Kabi v těchto kombinacích by měli podstoupit výchozí vyšetření srdce zahrnující anamnézu, fyzikální vyšetření, EKG, echokardiogram a/nebo Multiple Gated Acquisition (MUGA) sken. Funkce srdce by pak měla být dále během léčby monitorována (např. každé tři měsíce). Monitorování může pomoci rozpoznat pacienty, u kterých se objeví srdeční dysfunkce, a ošetřující lékaři by měli při rozhodováních o frekvenci hodnocení ventrikulární funkce pozorně vyhodnotit kumulativní dávku (mg/m2) podaného antracyklinu. Pokud vyšetření ukáže zhoršení funkce srdce, a to i asymptomatické, ošetřující lékaři by měli pečlivě zhodnotit klinický přínos další léčby oproti možnosti vyvolání poškození srdce, včetně potenciálně ireverzibilního poškození. Pokud je podávána další léčba, monitorování funkce srdce by mělo být častější (např. každé 1 -2 cykly). Pro více podrobností viz Souhrn údajů o přípravku pro Herceptin nebo doxorubicin. Přestože výskyt periferní neuropatie je častý, rozvoj závažných symptomů je vzácný. V těžkých případech se doporučuje snížit dávku Paclitaxelu Kabi ve všech následných cyklech o 20 % (25 % u pacientů s KS). U pacientů s NSCLC a u pacientek s karcinomem ovaria v primární terapii mělo podání paklitaxelu tří-hodinovou infuzí v kombinaci s cisplatinou za následek častější výskyt závažné neurotoxicity než podání samotného paklitaxelu i cyklofosfamidu s následným podáním cisplatiny. Pacienti s jaterní insuficiencí mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména myelosupresi stupně 3 - 4. Neexistují žádné důkazy o tom, že by se toxicita Paclitaxelu Kabi zvýšila, podá-li se formou 3-hodinové infuze pacientům s mírnou jaterní insuficiencí. Při podání Paclitaxelu Kabi v delší infuzi lze pozorovat zvýšenou myelosupresi u pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní insuficiencí. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji výrazné myelosuprese (viz bod 4.2). Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). O pacientech s těžkou počáteční cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti s těžkou jaterní insuficiencí by neměli být paklitaxelem léčeni. Je třeba věnovat zvláštní pozornost tomu, aby se zabránilo intraarteriální aplikaci Paclitaxelu Kabi, protože ve studiích lokální tolerance na zvířatech byly pozorovány po intraarteriálním podání těžké tkáňové reakce. Pseudomembranózní kolitida byla hlášena vzácně, zahrnujíc případy u pacientů, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky. Tuto reakci je nutné diferenciálně diagnosticky odlišit od případů těžkých či trvalých průjmů vyskytujících se během nebo krátce po terapii paklitaxelem. Paclitaxel Kabi může v kombinaci s ozářením plic, bez ohledu na jejich chronologické pořadí, přispět k rozvoji intersticiální pneumonitidy. Sexuálně aktivní pacientky a pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci (viz bod 4.6

).

U pacientů s KS se vzácně objevuje závažná mukositida. Pokud se vyskytnou závažné reakce, dávka paklitaxelu by měla být snížena o 25 %. Tento léčivý přípravek obsahuje 49,7 obj. % ethanolu (alkoholu). Je škodlivý pro osoby trpící alkoholismem. To je nutno vzít v úvahu u dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

6

Protože Paclitaxel Kabi obsahuje ethanol (393 mg/ml), měl by být zvážen potenciální účinek na CNS a další účinky. Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat závažné alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Clearance paklitaxelu není ovlivněna premedikací cimetidinem. Doporučený způsob podání Paclitaxelu Kabi v primární chemoterapii karcinomu ovaria je podat Paclitaxel Kabi před cisplatinou. Podává-li se Paclitaxel Kabi před cisplatinou, je bezpečnostní profil Paclitaxelu Kabi shodný s profilem hlášeným pro léčbu samotným přípravkem. V případě podání paklitaxelu po cisplatině se u pacientek objevila výraznější myelosuprese a snížení clearance paklitaxelu o přibližně 20 %. Pacientky léčené Paclitaxelem Kabi a cisplatinou mohou vykazovat vyšší riziko renálního selhání v porovnání se samotnou cisplatinou u gynekologických nádorů. Protože eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být při podání paklitaxelu a doxorubicinu krátce po sobě snížena, Paclitaxel Kabi byl měl být v počáteční léčbě metastazujícího karcinomu prsu podán za 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2). Metabolismus paklitaxelu je katalyzován částečně izoenzymy CYP2C8 a částečně 3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že metabolismus paklitaxelu prostřednictvím CYP2C8 na 6α-hydroxypaklitaxel je hlavní metabolická dráha u lidí. Současné podávání ketokonazolu, známého silného inhibitoru CYP3A4, u pacientů neinhibuje eliminaci paklitaxelu; oba léčivé přípravky mohou být tedy podávány současně bez úpravy dávkování. Další údaje o potenciálních lékových interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Proto je třeba opatrnosti při současném podávání léků známých inhibicí (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) nebo indukcí (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 nebo 3A4. Studie u pacientů s KS, kteří užívali současně mnohočetnou medikaci, naznačují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Údaje o interakcích s jinými inhibitory proteáz jsou nedostatečné. Pacientům, kteří současně dostávají inhibitory proteáz, by měl být paklitaxel proto podáván s opatrností. 4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

U paklitaxelu byla prokázána na mnoha experimentálních systémech teratogenita,

embryotoxicita a mutagenita. U Paclitaxelu byla pozorována embryotoxicita a fetotoxicita u

králíků a pokles fertility u potkanů.

Údaje o podávání paklitaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Stejně jako jiné cytotoxické látky může Paclitaxel způsobit poškození plodu, a neměl by proto být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Ženy je nutno upozornit, aby v průběhu léčby Paclitaxelem neotěhotněly a aby v případě otěhotnění ihned informovaly ošetřujícího lékaře. Sexuálně

7

aktivní pacientky a pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci. Z důvodu možné neplodnosti by měli pacienti před léčbou paklitaxelem zvážit možnost zmrazení spermatu.

Kojení

Není známo, zda je paklitaxel vylučován do mateřského mléka. Paclitaxel je v období kojení

kontraindikován (viz. bod 4.3). Kojení by mělo být přerušeno po dobu trvání terapie.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně je třeba poukázat na to, že Paclitaxel Kabi obsahuje alkohol (viz bod 4.4 a 6.1). 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se odkazuje na souhrnnou bezpečnostní databázi s 812 pacienty se solidními tumory, kteří byli léčeni samotným paklitaxelem v klinických studiích. Vzhledem k tomu, že populace pacientů s KS je velmi specifická, je na konci této kapitoly zařazena zvláštní kapitola založená na klinické studii se 107 pacienty. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků je, pokud není zmíněno jinak, obecně podobná u pacientů dostávajících paklitaxel k léčbě karcinomu ovaria, karcinomu prsu či NSCLC. Žádná z pozorovaných toxicit nebyla jasně ovlivněna věkem. Nejčastější významný nežádoucí účinek byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (< 0,5*109 buněk/l) se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s febrilními epizodami. Pouze 1 % pacientů mělo závažnou neutropenii po dobu ≥ 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší počet destiček < 50*109 buněk/l nejméně jednou během trvání studie. Anémie byla pozorována u 64 % pacientů, ale závažná (Hb < 5 mmol/l) byla pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou spojené s výchozím stavem hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se ukázala častější a závažnější při podání 175 mg/m2 formou 3-hodinové infuze (85 % neurotoxicita, 15 % závažná) než u 135 mg/m2 24-hodinové infuze (25 % periferní neuropatie, 3 % závažná), při podávání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou. U pacientů s NSCLC a pacientek s karcinomem ovaria, kterým byl paklitaxel podáván po dobu 3 hodin a následován cisplatinou, je zřejmý nárůst výskytu těžké neurotoxicity. Periferní neuropatie se může vyskytnout po prvním cyklu a může se zhoršovat se vzrůstající expozicí Paclitaxelu Kabi. Senzorické symptomy se obvykle zlepšily nebo vymizely do několika měsíců po přerušení léčby paklitaxelem. Pre-existující neuropatie způsobené předchozí léčbou nejsou kontraindikací léčby Paclitaxelem Kabi. Artralgie nebo myalgie postihla 60 % pacientů a závažná byla u 13 % pacientů. Těžká reakce z přecitlivělosti s potenciálně fatálním koncem (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, dechová tíseň vyžadující léčbu bronchodilatátory nebo generalizovaná urtikarie) se vyskytla u dvou (< 1 %) pacientů. U třiceti čtyř procent pacientů (17 % všech cyklů) se objevily mírné reakce z přecitlivělosti. Tyto mírné reakce, hlavně zčervenání a vyrážka, nevyžadovaly léčebnou intervenci ani přerušení léčby paklitaxelem.

8

Reakce v místě vpichu během intravenózní aplikace mohou vést k lokalizovanému otoku, bolesti, erytému a induraci; příležitostně může extravazace způsobit celulitidu. Bylo hlášeno narušení a/nebo olupování kůže, někdy spojené s extravazací. Může se též vyskytnout změna zabarvení kůže. Opětovný výskyt kožní reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tj. takzvaná “odezva”, byl hlášen vzácně. Na extravazální reakce dosud není známá žádná specifická léčba. V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky spojené s podáváním samotného paklitaxelu v tříhodinové infuzi u metastatických stavů bez ohledu na jejich závažnost (812 pacientů léčených v klinických studiích) a nežádoucí účinky hlášené z postmarketingového sledování.* Frekvence nežádoucích účinků vyjmenovaných níže je definována podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), neurčená četnost (z dostupných údajů nelze četnost určit). Vyšetření: Časté:

významné zvýšení AST, významné zvýšení alkalické fosfatázy

Méně časté:

významné zvýšení bilirubinu

Vzácné:

zvýšení kreatininu v krvi

Srdeční poruchy: Časté:

bradykardie

Méně časté:

kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, AV blok a synkopa, infarkt myokardu

Velmi vzácné*:

atriální fibrilace, supraventrikulární tachykardie

Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté:

myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení

Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*:

akutní myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom

Poruchy nervového systému: Velmi časté:

neurotoxicita (hlavně periferní neuropatie)

Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou mírnou distální slabostí) Velmi vzácné*:

autonomní neuropatie (vedoucí k paralytickému ileu a ortostatické hypotenzi), záchvaty typu grand mal, křeče, encefalopatie, závratě, bolest hlavy, ataxie

Poruchy oka: Velmi vzácné*:

poruchy optického nervu a/nebo poruchy zraku (scintilující skotomy), zejména u pacientů, kteří dostávali vyšší dávky než doporučené

Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné*:

ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus, závratě

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

9

Vzácné*:

dyspnoe, pleurální výpotek, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, plicní embolie, respirační selhání

Velmi vzácné*:

kašel

Gastrointestinální poruchy: Velmi časté:

nevolnost, zvracení, průjem, zánět sliznic

Vzácné*: obstrukce střeva, perforace střeva, ischemická kolitida, pankreatitida Velmi vzácné*:

mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites, neutropenická kolitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté:

alopecie

Časté:

mírné přechodné změny nehtů a kůže

Vzácné*: svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*:

Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, urtikarie, onycholýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté:

artralgie, myalgie

Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné* :

anorexie

Infekce a infestace: Velmi časté:

infekce (zejména infekce močových cest a horních cest dýchacích), s hlášenými případy s fatálním koncem

Méně časté: septický

šok

Vzácné*: pneumonie, peritonitida, sepse Cévní poruchy: Velmi časté:

hypotenze

Méně časté:

hypertenze, trombóza, tromboflebitida

Velmi vzácné*:

šok

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté:

reakce v místě vpichu (zahrnující lokalizovaný otok, bolest, erytém, induraci, příležitostně může extravazace vést k celulitidě, kožní fibróze a nekróze kůže)

Vzácné*: astenie, pyrexie, dehydratace, edém, malátnost Poruchy imunitního systému: Velmi časté:

mírné reakce z přecitlivělosti (zejména zčervenání a vyrážka)

Méně časté:

závažné reakce z přecilitvělosti vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, dechová tíseň, generalizovaná urtikarie, zimnice, bolest zad, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest v končetinách, pocení a hypertenze)

Vzácné*:

anafylaktické reakce

Velmi vzácné*:

anafylaktický šok

Poruchy jater a žlučových cest:

10

Velmi vzácné*:

nekróza jater, hepatální encefalopatie (obojí s hlášenými případy s fatálním koncem)

Psychiatrické poruchy: Velmi vzácné*:

stav zmatenosti

U pacientů s karcinomem prsu, kteří dostávali paklitaxel jako adjuvantní léčbu po AC, se častěji vyskytovala neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nevolnost/zvracení a průjem než u pacientů, kteří dostávali samotnou AC. Nicméně frekvence těchto účinků byla konzistentní s podáváním samotného paklitaxelu, jak je zmíněno výše. Kombinovaná léčba Následující diskuse se týká dvou velkých studií s primární chemoterapií karcinomu ovaria (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek); dvou studií fáze III na primární léčbu metastazujícího karcinomu prsu: jedna zkoumající kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), další zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientů) a dvou studií fáze III na léčbu pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). Po podání tříhodinovou infuzí v rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hlášena neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita jako častější a závažnější u pacientek léčených paklitaxelem a následně cisplatinou než u pacientek léčených cyklofosfamidem a následně cisplatinou. Myelosuprese se vyskytovala méně často a byla méně závažná u paklitaxelu podávaného tříhodinovou infuzí a následně cisplatinou než u cyklofosfamidu následovaného cisplatinou. V rámci primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu byla hlášena neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem častěji a s větší závažností, když byl paklitaxel (220 mg/m2) podáván jako 3-hodinová infuze za 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m2), ve srovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nevolnost a zvracení se zdály být méně časté a méně závažné u režimu paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (50 mg/m2) ve srovnání s standardním FAC režimem. Užívání kortikosteroidů možná přispělo k nižší frekvenci a závažnosti nevolnosti a zvracení ve větvi paklitaxel/doxorubicin. Při podávání paklitaxelu 3-hodinovou infuzí v kombinaci s trastuzumabem v rámci primární léčby pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byly následující události (bez ohledu na spojitost s paklitaxelem nebo trastuzumabem) hlášeny mnohem častěji než u samotného paklitaxelu: srdeční selhání (8 % vs 1 %), infekce (46 % vs 27 %), zimnice (42 % vs 4 %), horečka (47 % vs 23 %), kašel (42 % vs 22 %), vyrážka (39 % vs 18 %), artralgie (37 % vs 21 %), tachykardie (12 % vs 4 %), průjem (45 % vs 30 %), hypertenze (11 % vs 3 %), epistaxe (18 % vs 4 %), akné (11 % vs 3 %), herpes simplex (12 % vs 3 %), úraz při nehodě (13 % vs 3 %), nespavost (25 % vs 13 %), rinitida (22 % vs 5 %), sinusitida (21 % vs 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % vs 1 %). Některé z těchto rozdílů frekvencí mohou být způsobené zvýšeným počtem a delší dobou trvání kombinovaných terapií paklitaxel/trastuzumab vs samotný paklitaxel. Závažné události byly hlášeny v podobných četnostech u kombinace paklitaxel/trastuzumab jako u samotného paklitaxelu.

11

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 % pacientů vs. 10 % na standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % u větve paklitaxel/doxorubicin i větve na standardní FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli předtím léčeni antracykliny, vedlo ke zvýšené frekvenci a závažnosti srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty léčenými samotným paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % vs 0 %; NYHA třída III/IV 2 % vs 1 %) a vzácně bylo spojené s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). Ve všech případech kromě těchto vzácných případů pacienti odpovídali na příslušnou léčbu. Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů podstupujících současně radioterapii. Kaposiho sarkom spojený s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) celkově frekvence a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s KS podobná účinkům hlášeným u pacientů s jinými solidními tumory, kteří byli léčeni paklitaxelem v monoterapii. Poruchy krve a lymfatického systému: suprese kostní dřeně byla hlavní toxicitou limitující dávku. Nejdůležitější hematologickou toxicitou je neutropenie. Závažná neutropenie (< 0,5*109 buněk/l) se vyskytla u 20 % pacientů po prvním léčebném cyklu. Během celkové doby léčby byla závažná neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna > 7 dnů u 41 % a po 30 - 35 dnů u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů neutropenie do 35 dnů zmizela. Výskyt neutropenie 4. stupně trvající ≥ 7 dnů byl 22 %. Febrilní neutropene spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklech. Během aplikace paklitaxelu se vyskytly tři septické příhody (2,8 %), které byly spojené s tímto léčivým přípravkem, a byly smrtelné. Trombocytopenie byla zjištěna u 50 % pacientů a byla závažná (< 50*109 buněk/l) u 9 %. Pouze u 14 % se objevil nejméně jednou během léčby pokles počtu destiček < 75*109 buněk/l. Stavy s krvácením spojené s paklitaxelem byly hlášeny u < 3 % pacientů, ale tyto hemoragické epizody byly lokalizované. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a byla závažná (Hb < 8 g/dl) u 10 %. Transfuzi červených krvinek vyžadovalo 21 % pacientů. Poruchy jater a žlučových cest: Z pacientů (> 50 % na inhibitorech proteázy) s normální výchozí funkcí jater mělo 28 % zvýšený bilirubin, 43 % zvýšenou alkalickou fosfatázu a 44 % zvýšenou AST. U všech z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů. 4.9 Předávkování Specifické antidotum Paclitaxelu Kabi dosud není známo. Primární předpokládané komplikace při předávkování by zahrnovaly útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicitu a mukositidu. V případě předávkování by měl být pacient pečlivě monitorován. Léčba by měla být namířena proti hlavním očekávaným toxicitám. 5. FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

12

5.1 Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: taxany ATC kód: L01C D01. Paklitaxel je moderní antimikrotubulární léčivá látka, které podporuje seskupování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů během buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních aster během mitózy. V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2/cisplatina 75 mg/m2). Ve studii Intergroup (BMS CA139-209) užívalo více než 650 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu IIb-c , III či IV maximálně 9

léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 po dobu 3 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolním vzorkem. Ve druhé velké studii (GOG-111/BMS CA139-022) se hodnotilo maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 po dobu 24 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) vůči kontrolnímu vzorku u více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV, se zbytkovým nádorem > 1 cm po provedení laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. Obojí dávkování paklitaxelu nebylo sice srovnáváno přímo mezi sebou, avšak v obou studiích měli pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou významně vyšší rychlost odezvy, delší čas do progrese a delší dobu přežívání ve srovnání se standardní terapií. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria, které dostávaly 3-hodinovou infuzi paklitaxelu/cisplatiny, byla ve srovnání s pacientkami, které dostávaly cyklofosfamid/cisplatinu, zjištěna vyšší neurotoxicita, artralgie/myalgie, avšak nižší myelosuprese. V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3121 pacientů s karcinomem prsu rozšířeným do lymfatických uzlin léčeno adjuvantní terapií paklitaxelem nebo žádnou chemoterapií následně po čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Další sledování trvalo průměrně 69 měsíců. Souhrnně došlo u pacientů užívajících paklitaxel k významnému snížení rizika návratu onemocnění o 18 % ve srovnání s pacienty dostávajícími samotnou AC (p = 0,0014) a k významnému snížení rizika úmrtí o 19 % (p = 0,0044) vzhledem k pacientům dostávajícím samotnou AC. Retrospektivní analýzy ukázaly benefit u všech podskupin pacientů. U pacientů s hormon-negativními/neznámými tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 28 % (95 % CI: 0,59 – 0,86). U podskupiny pacientů s hormon-pozitivními tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 9 % ( 95 % CI: 0,78 – 1,07). Nicméně podle designu studie se nezkoumal účinek prodloužené AC terapie nad 4 cykly. Není možné vyloučit na základě této samotné studie, že pozorované účinky by mohly vznikat částečně díky rozdílu v délce trvání chemoterapie mezi těmito dvěmi větvemi (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto lze adjuvantní léčbu Paclitaxelem Kabi považovat za alternativní k prodloužené AC terapii. Ve druhé rozsáhlé klinické studii na adjuvantní léčbu karcinomu prsu rozšířeného do lymfatických uzlin s podobným designem bylo 3060 pacientů náhodně rozděleno tak, aby dostali či nedostali 4 cykly paklitaxelu ve vyšší dávce 225 mg/m2 následně po čtyřech cyklech AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Při průměrné době sledování 64 měsíců bylo u pacientů dostávajících paklitaxel významně (o 17%) sníženo riziko návratu onemocnění oproti pacientům, kteří dostávali samotnou AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95 % CI: 0,78 – 1,12). Analýzy všech podskupin

13

upřednostnily větev s paklitaxelem. V této studii měli pacienti s hormon-pozitivním tumorem snížené riziko návratu onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 – 0,92); u podskupiny pacientů s hormon-negativním tumorem bylo riziko návratu onemocnění sníženo o 10 % (95 % CI: 0,7 – 1,11). V rámci primární léčby metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS CA139-278) byla porovnávána kombinace bolusového doxorubicinu (50 mg/m2) s následným podáním paklitaxelu (220 mg/m2 3-hodinovou infuzí) za 24 hodin (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), obojí podávané každé tři týdny po dobu osmi cyklů. V této randomizované studii bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď předtím nedostávali žádnou chemoterapii nebo pouze chemoterapii bez antracyklinů jako adjuvantní terapii. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době do progrese u pacientů dostávajících AT ve srovnání s těmi, kteří dostávali FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p = 0,029). Průměrná doba přežití byla ve prospěch paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p = 0,004). Ve větvi léčené AT dostávalo následnou chemoterapii 44 %, která zahrnovala taxany v 7 %; ve větvi léčené FAC dostávalo následnou chemoterapii 48 %, zahrnující taxany v 50 %. Celková rychlost odpovědi byla také významně vyšší u AT větve v porovnání s FAC větví (68 % vs. 55 %). Úplné odpovědi byly pozorovány u 19 % pacientů z větve paklitaxel/doxorubicin vs. 8 % pacientů z FAC větve. Všechny výsledky týkající se účinnosti byly následně potvrzeny zaslepeným nezávislým posouzením. Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu prostřednictvím plánované analýzy podskupiny (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří dříve dostávali antracykliny jako adjuvantní léčbu) studie HO648g. Účinnost Herceptinu v kombinaci s paklitaxelem nebyla u pacientů, kteří předtím nedostávali adjuvantní léčbu antracykliny, potvrzena. Kombinace trastuzumabu (4 mg/kg úvodní dávka, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) v 3-hodinové infuzi podávané každé tři týdny, byla porovnávaná s 3-hodinovou infuzí samotného paklitaxelu (175 mg/m2) podávanou každé 3 týdny u 188 pacientů s metastazujících karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 (2+ nebo 3+ dle imunohistochemického měření), kteří byly předtím léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny po dobu nejméně šesti cyklů, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně do progrese onemocnění. Studie ukázala významný prospěch kombinace paklitaxel/trastuzumab oproti samotnému paklitaxelu ve smyslu času do progrese (6,9 vs. 3,0 měsíce), rychlosti odpovědi (41 % vs. 17 %) a délky trvání odpovědi (10,5 vs. 4,5 měsíce). Nejzávažnější toxicita pozorovaná u kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). V léčbě pokročilého NSCLC byl hodnocen paklitaxel 175 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 ve dvou studiích fáze III (367 pacientů v režimech zahrnujících paklitaxel). Obě studie byly randomizované, jedna srovnávala paklitaxel s léčbou cisplatinou 100 mg/m2, ve druhé byl použit jako komparátor teniposid 100 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 (367 pacientů na komparátoru). Výsledky obou studií byly podobné. Co se týče mortality jako primárního výsledku, nebyl mezi režimem zahrnujícím paklitaxel a komparátorem žádný významný rozdíl (střední doby přežití 8,1 a 9,5 měsíců u režimů zahrnujících paklitaxel, 8,6 a 9,9 měsíců v kontrolní skupině). Podobně nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčbami, co se týče přežívání bez progrese. Byl zde však významný přínos ve smyslu rychlosti klinické odpovědi. Výsledky sledující kvalitu života naznačují přínos režimů zahrnujících paklitaxel

14

ve smyslu ztráty chutě k jídlu a poskytují jasný důkaz o horším postavení režimů zahrnujících paklitaxel, co se týče periferní neuropatie (p < 0,008). Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v jediné nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS, kteří byli předléčeni systémovou chemoterapií. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď nádoru. Ze 107 pacientů byla u 63 zjištěna rezistence vůči liposomálním antracyklinům. Tato podskupina je považována za populaci základní účinnosti. Celková míra úspěšnosti (kompletní/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby byla u pacientů rezistentních na liposomální antracykliny 57 % (CI 44 - 70 %). Více než polovina odpovědí byla patrná po prvních 3 cyklech. U pacientů s rezistencí na liposomální antracykliny byly rychlosti odpovědi srovnatelné s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6 %), a s těmi, kteří jej užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední čas do progrese byl u základní populace 468 dnů (95 % CI 257-NE). Střední doba přežívání nemohla být vypočítána, ale dolní mez 95 % intervalu spolehlivosti byla u základní populace 617 dnů. 5.2 Farmakokinetické

vlastnosti

Po nitrožilním podání paklitaxel vykazuje bifázický pokles plazmatických koncentrací. Farmakokinetika paklitaxelu byla určena po 3 a 24 hodinové infuzi v dávkách 135 a 175 mg/m2. Odhady průměrného terminálního poločasu se pohybují od 3,0 do 52,7 hodin a průměrné hodnoty celkové tělesné clearance, neodvozené od kompartmentů, se pohybovaly od 11,6 do 24,0 l/hod/m2; celková tělesná clearance se jevila jako snižující se s vyšší plasmatickou koncentrací paklitaxelu. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval v rozmezí od 198 do 688 l/m2, což ukazuje na rozsáhlou extravasální distribuci a/nebo vazbu v tkáních. Při 3-hodinové infuzi vedou zvyšující se dávky k nelineární farmakokinetice. Při 30 % zvýšení dávky z 135 mg/m2 na 175 mg/m2 se hodnota Cmax zvýšila o 75 % a hodnota AUC- o 81 %.

Po intravenózní dávce 100 mg/m2 podané ve formě 3-hodinové infuze 19 pacientům s KS byla střední Cmax 1530 ng/ml (rozmezí 761 – 2860 ng/ml) a střední AUC 5619 činila

ng.hod/ml (rozmezí 2609 – 9428 ng.hod/ml). Clearance byla 20,6 l/hod/m2 (rozmezí 11 – 38) a distribuční objem byl 291 l/m2 (rozmezí 121 – 638). Terminální eliminační poločas byl průměrně 23,7 hod (rozmezí 12 – 33). Rozdíly mezi pacienty byly při systémové expozici paklitaxelu minimální. Nebyla prokázána kumulace paklitaxelu při mnohočetných léčebných cyklech. In vitro studie vazebnosti na bílkoviny lidského séra naznačily, že 89 – 98 % léčivé látky je vázáno. Přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexamethasonu nebo difenylhydraminu neovlivnily vazbu paklitaxelu na proteiny. Vylučování paklitaxelu nebylo u lidí plně objasněno. Střední hodnoty kumulativního množství nezměněné látky nalezené v moči se pohybovaly od 1,3 do 12,6 % dávky, což ukazuje na rozsáhlou extrarenální clearance. Jaterní metabolismus a biliární clearance mohou být hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se zdá být metabolizován primárně enzymy cytochromu P 450. Po podání radioizotopově označeného paklitaxelu se radioaktivita vyloučila ve stolici průměrně z 26 % ve formě 6α-hydroxypaklitaxelu, průměrně ze 2 % ve formě 3/-p-hydroxypaklitaxelu a průměrně z 6 % ve formě 6α-3/-p-

15

hydroxypaklitaxelu. Tvorba těchto hydroxylovaných metabolitů je katalyzována prostřednictvím CYP2C8 v případě 6α-hydroxypaklitaxelu, -3A4 v případě 3/-p-hydroxypaklitaxelu a oběma 2C8 i -3A4 v případě 6α-3/-p-hydroxypaklitaxelu. Vliv renální nebo hepatické insuficience na vylučování paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyl formálně zkoumán. Farmakokinetické parametry získané od jednoho pacienta podstupujícího hemodialýzu, který dostal 3-hodinovou infuzi paklitaxelu 135 mg/m2, byly v rozsahu hodnot definovaných pro nedialyzované pacienty. V klinických studiích, kde byl paklitaxel podáván současně s doxorubicinem, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší při podání paklitaxelu ihned po doxorubicinu, než když byl mezi nimi 24-hodinový interval. Pro používání Paclitaxelu Kabi v kombinaci s dalšími přípravky se prosím informujte v Souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu, doxorubicin nebo trastuzumab o používání těchto léčivých přípravků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenní potenciál paklitaxelu nebyl studován. Nicméně paklitaxel je na základě farmakodynamického mechanismu účinku látka potenciálně kancerogenní a genotoxická. Paklitaxel byl prokazatelně mutagenní v testech na savčích buňkách in vitro i in vivo. U Paclitaxelu byla také pozorována embryotoxicita a fetotoxicita u králíků a pokles fertility u potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol (viz bod 4.4) Glyceromakrogol - ricinoleát (viz bod 4.4

)

Kyselina citronová

6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobovat uvolňování DHEP (di-(2-ethylhexyl)ftalátu) z obalů z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v hladinách, které vzrůstají s časem a s koncentrací. Proto má probíhat příprava, uchovávání a podávání naředěného Paclitaxelu Kabi s použitím vybavení, které neobsahuje PVC. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba

použitelnosti

Injekční lahvička před otevřením 2 roky Po otevření před naředěním

16

Chemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní při 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24hodin při 25°C při naředění 5% roztokem glukózy, 0,9% roztokem chloridu sodného, 5% glukosy v Ringerově roztoku nebo 5% roztokem glukosy/0,9% roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po naředění je roztok určen pouze k jednorázovému podání. 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po otevření a naředění: viz doba použitelnosti (bod 6.3). 6.5

Druh obalu a velikost balení

Skleněná lahvička typu 1 s chlorobutylovou pryžovou zátkou potaženou teflonem s obsahem 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku, 100,0 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku,150 mg paklitaxelu v 25 ml roztoku, 300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku, nebo 600 mg paklitaxelu ve 100 ml roztoku. Balení obsahují 1 nebo 5 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem: Jako u všech antineoplastických látek je při manipulaci s Paclitaxelem Kabi zapotřebí opatrnosti. Naředění by mělo být provedeno za aseptických podmínek odborným personálem na místě k tomu určeném. Je třeba použít vhodné ochranné rukavice. Je třeba zabránit styku s kůží a sliznicemi. Pokud dojde ke kontaktu s kůží, potřísněné místo by se mělo omýt vodou s mýdlem. Po topické expozici bylo pozorováno píchání, pálení a zčervenání. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je třeba je řádně opláchnout vodou. Po inhalaci byla hlášena dyspnoe, bolest na hrudi, pálení v krku a nevolnost. Chemo dispensing pin deviceTM (set pro aplikaci cytostatik) nebo podobná zařízení s hroty by se neměla používat, protože mohou způsobit rozpad uzávěru injekční lahvičky a tím vyvolat ztrátu sterilní integrity. Viz také bod 6.3 pro dobu použitelnosti. Těhotné ženy by s paklitaxelem neměly manipulovat (viz bod 4.6

).

17

Příprava k i.v. podání: Před infuzním podáním musí být Paclitaxel Kabi asepticky naředěn 5 % roztokem gukózy nebo 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy v Ringerově roztoku anebo roztokem 5 % glukózy/0,9 % chloridu sodného do konečné koncentrace 0,3 – 1,2 mg/ml. Při přípravě mohou roztoky vykazovat zakalení, které je připisováno vehikulu lékové formy, a které nelze odstranit filtrací. Paclitaxel Kabi se má aplikovat s použitím in-line filtru s mikroporézní membránou o velikosti pórů ≤ 0,22 µm. Při simulovaném podání roztoku hadičkami pro i.v. podání, které obsahovaly in-line filtr, nedošlo k významné ztrátě účinnosti. Vzácně byla hlášena precipitace paklitaxelu během infuzního podání, obvykle ke konci podání 24-hodinové infuze. Ačkoliv příčina této precipitace nebyla objasněna, je pravděpodobně spojená s přesycením naředěného roztoku. Aby se omezilo riziko precipitace, měl by být Paclitaxel Kabi použit co nejdříve po naředění a mělo by se předejít přílišnému míchání, otřesům nebo třepání. Infuzní sety by se měly před použitím řádně propláchnout. Během infuze by měl být pravidelně kontrolován vzhled roztoku a při výskytu precipitace by se měla infuze zastavit. Aby se minimalizovala expozice pacientů DEHP, který se může uvolňovat z infuzních sáčků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, je třeba uchovávat roztoky naředěného Paclitaxelu Kabi v lahvích neobsahujících PVC (skleněné, polypropylenové) nebo v plastových sáčcích (polypropylenových, polyolefinových), a podávat jej prostřednictvím aplikačních setů potažených polyethylenem. Používání filtračních zařízení (např. IVEX-2), které obsahují krátké přívodní a/nebo odvodní hadičky z měkčeného PVC, nevedlo k významnému uvolňování DEHP. Viz také bod 6.3 pro dobu použitelnosti. Likvidace: Všechen nepoužitý přípravek, odpad a jakýkoliv materiál pro přípravu, podání nebo materiál, který přišel do styku s Paclitaxelem Kabi jiným způsobem, by měl být zlikvidován podle lokálních postupů pro zacházení s cytotoxickými látkami. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/410/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.5.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.11.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA (16,7 ml , 25 ml, 50 ml, 100 ml)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuPaclitaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml obsahuje: paclitaxelum 6 mgJedna 16,7 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 100 mg.Jedna 25 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 150 mg.Jedna 50 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 300 mg.Jedna 100 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 600 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: Bezvodý ethanolGlyceromakrogol-ricinoleátKyselina citronová (pro úpravu pH)

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku1 lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání.Varování: Před použitím se musí naředit.Měl by být podán přes in-line filtr.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

EXP:

Použitelnost rekonstituovaného přípravku viz příbalová informace.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitý přípravek zlikvidujte podle místních postupů pro zacházení s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.:

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Injekční lahvička ( 5 ml)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuPaclitaxelum

Intravenous use only.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 mg v 5 ml 1 Vial

6.

JINÉ

Caution: dilute before useCytotoxic agent

Fresenius Kabi

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠIM OBALU

Krabička ( 5 ml, 16,7 ml , 25 ml, 50 ml a 100 ml)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Kabi 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuPaclitaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml obsahuje: paclitaxelum 6 mgJedna 5 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 30 mg.Jedna 16,7 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 100 mg.Jedna 25 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 150 mg.Jedna 50 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 300 mg.Jedna 100 ml lahvička obsahuje paclitaxelum 600 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: Bezvodý ethanolGlyceromakrogol-ricinoleátKyselina citronová (na úpravu pH)

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku1 lahvička nebo 5 lahviček

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání.Před použitím se musí naředit.Měl by být podán přes in-line filtr.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

EXP:

Použitelnost rekonstituovaného přípravku viz příbalová informace.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitý přípravek zlikvidujte podle místních postupů pro zacházení s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.:

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato