Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls211030/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Paclitaxel Actavis 6 mg/ml,

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Paclitaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Paclitaxel Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Paclitaxel Actavis užívat

3.

Jak se přípravek Paclitaxel Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Paclitaxel Actavis uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

Paclitaxel Actavis koncentrát pro přípravu infuzního roztoku může podávat pouze lékař nebo sestra, kteří mohou zodpovědět jakékoli Vaše otázky, které můžete mít po přečtení této příbalové informace.

1. CO JE PACLITAXEL ACTAVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Tento léčivý přípravek se používá k léčbě rakoviny. Může se jednat o pokročilé stadium rakoviny vaječníku nebo prsu. Tento léčivý přípravek se může použít také při léčbě zvláštní rakoviny plic (pokročilý nemalobuněčný karcinom plic, NSCLC) u pacientů, kteří nemohou podstoupit operaci nebo radioterapii.Paclitaxel je možné použít rovněž při léčbě zvláštní rakoviny, nazývané Kaposiho sarkom, který může souviset s AIDS (syndrom získaného nedostatku imunity) způsobeného HIV onemocněním, když není jiná léčba, tj. liposomálními antracykliny, účinná.Paclitaxel se používá k zabránění růstu některých nádorových buněk.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK PACLITAXEL ACTAVIS UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Paclitaxel Actavis- jestliže jste alergický/á na paklitaxel nebo na jakoukoli složku tohoto přípravku (uvedenou v

bodě 6). Jedna ze složek glyceromakrogol-ricinoleát obsažený v přípravku, může způsobit vážné alergické reakce

- jestliže kojíte

- jestliže máte příliš nízký počet bílých krvinek (neutrofilů), to bude zjišťovat lékař nebo sestra- u pacientů s Kaposiho sarkomem se tento přípravek nesmí použít v případě závažné,

nekontrolované infekce.

Jestliže si nejste s něčím jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Upozornění a opatřeníNež začnete přípravek Paclitaxel Actavis užívat, poraďte se se svým lékařem- jestliže trpíte srdeční chorobou nebo poruchu funkce jater- jestliže se u Vás vyskytne průjem během nebo krátce po léčbě paklitaxelem

(pseudomembranózní kolitida)

-

jestliže máte Kaposiho sarkom a závažné zánětlivé postižení sliznic (výstelka cest v těle, které se otvírají navenek)

-

jestliže máte neurologické potíže postihující ruce nebo nohy, jako je necitlivost, brnění, pálení(periferní neuropatie)

-

jestliže máte problémy s krví, jako jsou změny počtu některých krvinek

-

jestliže je Paclitaxel Actavis podáván v kombinaci s ozářením plic.

Děti a dospívajícíTento léčivý přípravek by neměl být podáván dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a Paclitaxel ActavisInformujte prosím Vašeho lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste začal/a užívat další léky, včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Jestliže se používá v kombinaci, pak by Paclitaxel Actavis neměl být dáván před cisplatinou. Paclitaxel Actavis se má podávat až za 24 hodin po doxorubicinu.Opatrnost je třeba, pokud užíváte léky, které ovlivňují metabolizmus

paklitaxelu, jako je

erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz a nevirapine, inhibitory proteáz (ritonavir, nelfinavir), jako souběžnou léčbu.

Těhotenství, kojení a fertilitaPokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

TěhotenstvíV těhotenství nesmí být Paclitaxel Actavis podáván, pokud to není nezbytně nutné. Tento lék může způsobit vrozené vady a proto v průběhu léčby paklitaxelem nesmíte otěhotnět a musíte používat účinnou metodu antikoncepce v průběhu léčby a šest měsíců po jejím ukončení. Jestliže otěhotníte v průběhu léčby nebo v období šesti měsíců po jejím ukončení, informujte o tom okamžitě svého lékaře.

KojeníJestliže kojíte, nesmíte Paclitaxel Actavis užívat. Po dobu léčby přípravkem Paclitaxel Actavis musíte přestat kojit. Nezačínejte kojit, dokud Vám lékař neřekne, že je to bezpečné.

FertilitaTento lék může způsobit neplodnost, která může být trvalá. Muži by měli před léčbou zvážit možnost kryokonzervace spermií.Jak ženy, tak muži ve fertilním věku a/nebo jejich partneři by měli používat antikoncepci po dobu nejméně šesti měsíců po ukončení léčby přípravkem Paclitaxel Actavis.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNení důvod, proč byste nemohl/a mezi léčebnými cykly přípravkem Paclitaxel Actavis řídit auto. Protože ale tento lék obsahuje určité množství alkoholu, nesmíte řídit nebo obsluhovat stroje ihned po podání léku. Samozřejmě nesmíte řídit nebo obsluhovat stroje, máte-li závrať nebo se Vám točíhlava.

Paclitaxel Actavis obsahujePaclitaxel obsahuje alkohol (ethanol) o přibližném objemu 50 %, což odpovídá až 20 g v dávce. To je jako 0,5 l piva na dávku nebo velká sklenička (210 ml) vína na dávku. Toto množství může být nebezpečné pro pacienty, kteří mají problémy se závislostí na alkoholu a u vysoce rizikových pacientů, jako jsou nemocní s poruchou funkce jater nebo epilepsií. Množství alkoholu v přípravku může změnit účinky jiných léků.Glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat závažné reakce z přecitlivělosti (alergické reakce).

3. JAK SE PŘÍPRAVEK PACLITAXEL ACTAVIS UŽÍVÁ

-

Váš lékař rozhodl, jakou dávku a kolik dávek přípravku Paclitaxel Actavis dostanete. Lék bude podáván pod dohledem lékaře, který Vám může poskytnout více informací. Dávka bude záviset na typu a stupni závažnosti zhoubného nádoru a na Vaší výšce a tělesné hmotnosti, na základě kterých vypočítá lékař velikost Vašeho tělesného povrchu (v m

2). Dávka, kterou dostanete, bude

rovněž záviset na výsledcích v yšetření krve.

-

Před podáním se musí roztok paklitaxelu naředit.

-

Paclitaxel Actavis se podává infuzí do žíly trvající 3 hodiny. Léčba se obvykle opakuje každé 3 týdny. Léčba u pacientů s Kaposiho sarkomem se opakuje každé 2 týdny.

-

V závislosti na typu a závažnosti nádoru budete dostávat Paclitaxel Actavis buď samostatně nebo v kombinaci s jiným protinádorovým lékem.

-

Před každým podáním přípravku Paclitaxel Actavis Vám budou podávány ještě další léčivé přípravky (premedikace), jako dexamethason, difenhydramin a cimetidin nebo ranitidin.Premedikace je nutná pro snížení rizika závažných reakcí z přecitlivělosti (viz část Možné nežádoucí účinky, méně časté).

Použití u dětí a dospívajícíchTento lék by neměl být podáván dětem a dospívajícím do 18 let.

Jestliže jste použil/a více přípravku Paclitaxel Actavis, než jste měl/aDávku léku vypočítají pečlivě lékaři, takže předávkování je nepravděpodobné. Jestliže však dostanete příliš velkou dávku, je pravděpodobné, že se obvyklé nežádoucí účinky zhorší, a to zejména krevní poruchy, brnění či necitlivost zejména paží, rukou, dolních končetin nebo nohou a žaludeční nevolnost včetně zvracení a průjmů.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Po léčbě přípravkem Paclitaxel Actavis se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří vypadávání vlasů a snížený počet krvinek. Po ukončení léčby paklitaxelem Vám vlasy opět vyrostou a krevní obraz se upraví na normální hodnoty.

Jestliže se u Vás vyskytnou níže uvedené účinky, oznamte je neprodleně Vašemu lékaři-

Abnormální tvorba modřin, krvácení nebo známky infekce jako jsou bolesti v krku a vysoká teplota.

-

Těžké alergické reakce – může se u Vás vyskytnout náhlá svědivá vyrážka (kopřivka), otoky rukou, nohou, kotníků, obličeje, rtů, úst nebo krku (které mohou způsobit polykací nebo dýchací obtíže) a můžete pociťovat mdloby.

-

Dušnost a suchý kašel způsobené postižením plic.

-

Reakce v místě pichu jako je lokální otok, bolest, zarudnutí.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)- Účinek na kostní dřeň, který může vést ke snížení počtu některých krvinek. To může způsobit

anémii. To může vést také k infekcím (hlavně infekce močového traktu a infekce v horním dýchacím traktu) s hlášenými případy fatálního (smrtelného) zakončení.

-

Snížený počet destiček a krvácení.

-

Mírnější alergické reakce (reakce z přecitlivělosti) jako je zarudnutí kůže a vyrážka.

-

Postižení nervů v rukou a/nebo nohou (periferní neuropatie), která může vést k pocitu brnění v kůži nebo necitlivosti či bolesti.

-

Nízký krevní tlak.

-

Pocit nevolnosti (nausea), zvracení a průjem.

-

Vypadávání vlasů.

-

Bolesti svalů nebo kloubů.

-

Záněty některých oblastí jako je sliznice v ústech.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)-

Pomalá srdeční frekvence.

-

Mírné změny na nehtech a kůži, které brzy odezní.

-

Bolestivý otok a zánět v místě podání injekce, který může způsobit ztvrdnutí tkání (někdy zánět podkožního vaziva - celulitis, ztvrdnutí a jizevnatěji pokožky (fibróza kůže) a odumření kožních buněk (nekróza kůže).

-

Změny krevních testů, pomocí nichž se kontroluje funkce jater.

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů)-

Šokový stav v důsledku otravy krve.

-

Těžké alergické reakce (reakce z přecitlivělosti) se snížením nebo zvýšením krevního tlaku, otokem obličeje, dýchacími potížemi, vyrážkou, třesavkou, bolestí zad, hrudníku, zrychleným srdečním tepem, bolestí břicha, končetin, pocením.

-

Závažné onemocnění srdce, jako je degenerace srdečního svalu (kardiomyopatie), závažné poruchy srdečního rytmu až s mdlobou. Srdeční infarkt.

-

Zvýšený krevní tlak.

-

Krevní sraženina (embolie), zánět žil v souvislosti s krevními sraženinami.

-

Žluté zbarvení kůže (žloutenka).

Vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů)-

Zápal plic.

-

Snížený počet určitého typu bílých krvinek s horečkou (febrilní neutropenie).

-

Srdeční selhání

-

Závažná alergická reakce (anafylaktická reakce).

-

Účinky na nervy, což má za následek svalovou slabost v pažích a nohách.

-

Obtížné dýchání, hromadění tekutiny v plicích, zánět plic a další plicní potíže (plicní fibróza, plicní embolie), výrazně zhoršená funkce plic (respirační selhání).

-

Svědění, vyrážka a zarudnutí kůže.

-

Slabost, vysoká teplota (horečka), dehydratace, otok, pocit choroby.

-

Otrava krve.

-

Střevní blokáda, perforace (protržení) střevní stěny tenkého nebo tlustého střeva, zánět pobřišnice – výstelka dutiny břišní, zánět střev způsobený nedostatečnou dodávkou krve, zánět slinivky břišní.

-

Zvýšení hladiny kreatininu v krvi.

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů)-

Akutní leukémie (rakovina krve), myelodysplastický syndrom (jiná skupina poruch krvinek).

-

Život ohrožující alergická reakce (anafylaktický šok).

-

Nechutenství, šok ze snížení krevního tlaku, kašel.

-

Ovlivnění nervového systému, které může vést k ochrnutí střev a snížení krevního tlaku při změně polohy těla, epileptické záchvaty, křeče, zmatenost, závratě, změna funkce nebo struktury mozku, bolesti hlavy, obtíže s koordinací pohyby svalů.

-

Zrakové potíže a poruchy, obvykle u pacientů, kteří dostávají vyšší dávky.

-

Snížení nebo ztráta sluchu, hučení/zvonění v uších (tinitus), závratě.

-

Změny srdečního rytmu (míhání – fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie).

-

Krevní sraženiny v mezenterické tepně, pseudomembranózní kolitida (infekce tlustého střeva způsobená určitými bakteriemi), zánět jícnu, zácpa. Hromadění tekutiny v břiše.

-

Těžký zánět tlustého střeva projevující se horečkou, vodnatým nebo krvavým průjmem a křečovitými bolestmi břicha (neutropenická kolitida).

-

Nekróza (odumírání jaterních buněk) jater, zmatenost a další účinky (hepatická encefalopatie)v důsledku poruchy funkce jater (oboje s hlášeným případem fatálního následku).

-

Kopřivka, olupování kůže obvykle se zarudnutím.

-

Závažné kožní a slizniční reakce se zánětem (závažnost kolísá od erythema multiforme, přesStevensův - Johsonův syndrom až k nejtěžší toxické epidermální nekrolýze.

-

Změny nehtů. Během léčby se mají chránit ruce a nohy před slunečním zářením.

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):-

Syndrom nádorového rozpadu (komplikace způsobená produkty rozpadu zničených rakovinných buněk), který může způsobit např. svalovou slabost v důsledku zvýšené hladiny draslíku v krvi, akutní selhání ledvin v důsledku zvýšené hladiny fosfátů v krvi, křeče a pohybové poruchy v důsledku nižší hladiny vápníku v krvi

-

Oční komplikace (makulární edém, světelné záblesky, vidění skvrn)

-

Zánět žil

-

tvrdá kůže (sklerodermie)

-

Systémový lupus erythematodes,

charakterizovaný především opakujícími se červenými skvrnami

na kůži obvykle doprovázenými epizodami zánětu kloubů, šlach a jiných pojivových tkání a orgánů. )

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. JAK PACLITAXEL ACTAVIS UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento lék mimo dohled a dosah dětí.Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Paclitaxel Actavis obsahujeLéčivá látka je paclitaxelum.1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg.Další složky přípravku jsou bezvodý ethanol, glyceromakrogol-ricinoleát a kyselina citronová.

Jak přípravek Paclitaxel Actavis vypadá a co obsahuje toto baleníPaclitaxel Actavis 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, bezbarvý až slaběnažloutlý mírně

viskózní roztok. Je k dispozici v injekčních lahvičkách.

Velikosti baleníLahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml)Lahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml) s ochranným plastovým přebalemLahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml)Lahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml) s ochranným plastovým přebalemLahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml)Lahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml) s ochranným plastovým přebalemLahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml)Lahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml) s ochranným plastovým přebalem

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

VýrobceS.C. Sindan S.R.L.11 Ion Mihalache Blvd011171 BucharestRumunsko

Actavis Italy S.p.A. – Nerviano PlantViale Pasteur 1020014 Nerviano (MI)Italy

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 23.7.2012

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích Evropské unie pod těmito názvy:

Paclitaxel Actavis: Dánsko,Estonsko, Island, Litva, Lotyšsko, Norsko, Portugalsko, ŠvédskoPaclitaxel Actavis 6 mg/ml: Itálie, NizozemskoPaclitaxel 6 mg/ml concentrate for solution for infusion: Irsko, Velká BritániePaclitaxel Actavis 6 mg/ml, solution a siluet pour perfusion: Belgie, FrancieSindaxel: Maďarsko, Slovinsko, MaltaPaclitaxel-Actavis 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: NěmeckoPaclitaxel-Nucleus 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Rakousko

Paclitaxel Nucleus 6 mg/ml concentrado para solución: ŠpanělskoPaclitaxel Nucleus: FinskoPaclitaxel+pharma: Maďarsko

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Paclitaxel Actavis 6 mg/ml,koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Návod k použití

CYTOSTATIKUM

Manipulace s přípravkem Paclitaxel ActavisJako se všemi cytostatiky, také s přípravkem Paclitaxel Actavis je třeba zacházet opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek proškoleným personálem a v určených prostorech. Je nutné zachovávat bezpečnostní opatření, aby se zabránilo kontaktu s pokožkou a sliznicemi. Při místním kontaktu bylo pozorováno bodání, pálení a zarudnutí. Při inhalaci látky byla pozorována dušnost, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea.

Instrukce pro ochranu při přípravě infuzního roztoku přípravku Paclitaxel Actavis

1. Je třeba používat ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a plášť. Není-li k dispozici

ochranná komora, je třeba použít roušku a ochranné brýle.

2. Otevřené nádoby jako injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry,

hadičky a zbytky cytostatik je třeba považovat za nebezpečný odpad a musí být zničeny podle místních pokynů pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3. Pro případ potřísnění dodržujte následující pokyny:

- noste ochranný oděv- rozbité sklo musí být shromážděno a umístěno v nádobě pro NEBEZPEČNÝ ODPAD- kontaminované povrchy musí být řádně opláchnuty velkým množstvím studené vody- opláchnuté povrchy je nutné pečlivě osušit a materiál použitý na osušení musí být

zlikvidován jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s pokožkou, je nutné postiženou oblast

opláchnout velkým množstvím tekoucí vody a potom umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba postiženou oblast umýt mýdlem a vodou. Jestliže se objeví jakékoliv nepříjemné pocity, obraťte se na lékaře.

5. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s očima, omyjte je důkladně velkým

množstvím studené vody. Obraťte se ihned na očního lékaře.

Příprava infuzního roztokuPři manipulaci se nesmí používat tzv. „uzavřený systém“, např. přístroj Chemo Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože by mohl způsobit porušení zátky lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility.

Příprava, uchovávání a podávání se má provádět pomocí pomůcek z materiálu neobsahujícího PVC (viz bod „Inkompatibility).

Paclitaxel Actavis 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se před infuzí musí asepticky zředit na konečnou koncentraci 0,3 - 1,2 mg/ml infuzního roztoku. K naředění lze použít 0,9%

roztok chloridu sodného (fyziologický roztok) nebo 5% roztok glukózy, nebo 5% roztok glukózy s fyziologickým roztokem, anebo 5% roztok glukózy v Ringerově roztoku. Při podávání paklitaxelu byl vzácně pozorován vznik sraženiny, obvykle ke konci 24-hodinové infuze. Příčiny jejího vzniku nejsou známy, je pravděpodobně způsobena přesycením naředěného roztoku. K minimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat paklitaxel co nejdříve po naředění, přičemž je třeba zabránit nadměrnému protřepávání roztoku. Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit. Ke snížení rizika precipitace se má naředěný Paclitaxel Actavis v infuzi podávat co nejdříve po zředění.

Technika infuzePaclitaxel Actavis infuzní roztok se má podávat ve formě intravenózní infuze.Paklitaxel by se měl aplikovat „in-line“ filtrem s mikroporézní membránou s rozměrem pórů ≤0,22 μm.vloženým do infuzní soupravy (Při simulovaném podávání infuzní soupravou s „in-line“ filtrem nebyla pozorována žádná významná ztráta účinnosti přípravku).Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně propláchnout. Po dobu infuze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji ihned přerušit.

Stabilita a podmínky uchováváníLahvičku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jestliže je přípravek uchováván v chladničce, může se vytvořit precipitát, který se rozpustí při malém míchání nebo i bez míchání při dosažení pokojové teploty. Kvalita přípravku není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat.Datum použitelnosti je uveden na vnějším obalu a na štítku na lahvičce s přípravkem. Přípravek se nesmí použít po uplynutí tohoto data..Po otevření: z mikrobiologického hlediska může být otevřený přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiné doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k infuzi byla prokázána na dobu 7 dnů při teplotě 5° a 25°C, pokud byl přípravek naředěn 5% roztokem glukózy a 5% roztokem glukózy v Ringerově roztoku pro injekce a 14 dní, pokud byl přípravek naředěn 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

Inkompatibility

K minimalizaci vystavení změkčovadlu DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát), který se může uvolňovat z infuzních vaků, setů nebo jiných zdravotnických prostředků, musí být naředěné roztoky paklitaxelu uchovávány v lahvích bez obsahu PVC (sklo, polypropylen) nebo ve vacích (polypropylen, polyolefin) a podávány polyetylenovými sety. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat s jinými léčivými přípravky než s těmi uvedenými výše v boduPříprava infuzního roztoku.

LikvidaceVšechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls211030/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Actavis 6 mg/ml,koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg1 lahvička 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg1 lahvička 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg1 lahvička 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg1 lahvička 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg

Pomocné látky se známým účinkem: glycerolmakrogol-ricinoleát (527 mg/ml) a bezvodý ethanol (385 mg/ml)Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravku infuzního roztokuČirý, bezbarvý až světle nažloutlý mírně viskózní roztok s pH 3,3 – 4,4 a osmolaritou >400 mosm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ovariaPři primární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel indikován v kombinaci s cisplatinou pro léčbu pacientek s pokročilým karcinomem ovaria nebo s reziduem nádorové tkáně (>1 cm) po předchozí laparatomii.

Při sekundární chemoterapii karcinomu ovaria se paklitaxel používá k terapii metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie léky obsahujícími platinu.

Karcinom prsuV adjuvantní léčbě karcinomu prsu je Paclitaxel Actavis indikován k léčbě pacientek s metastázami do uzlin po předchozí terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčba přípravkem Paclitaxel Actavis má být považována za alternativu k rozšířené AC terapii.

Paclitaxel Actavis je indikován k iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu nebo karcinomu v lokálně pokročilém stádiu, buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru 2 humánního epidermálního růstového faktoru (HER-2) na úrovni 3+ podle

imunohistochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz. bod4.4 a 5.1).Jako monoterapie je Paclitaxel Actavis indikován při léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání předcházející standardní terapie antracyklinem nebo u pacientek, pro které není tato standardní léčba vhodná.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plicPaklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u nichž primárně nelze provést potenciálně kurativní chirurgický výkon a/nebo radioterapii.

Kaposiho sarkom při AIDSPaclitaxel Actavis je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS) u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí lipozomální antracyklinová terapie.

Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodu 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

DávkováníVšichni pacienti musí být před léčbou paklitaxelem premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H2 receptorů, např.

Lék

Dávka

Podání před paklitaxelem

dexamethason

20 mg p.o.* nebo i.v.

Pro perorální podání: přibližně 12 a 6 hodin nebo pro i.v. podání: 30 až 60 minut

difenhydramin** 50 mg i.v.

30 až 60 minut

cimetidin neboranitidin

300 mg i.v.50 mg i.v.

30 až 60 minut

* 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem ** nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin

Paklitaxel je nutné podávat za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou ≤ 0,22 m (viz bod 6.6).

Chemoterapie karcinomu ovaria první linie Přesto, že se hodnotí další dávkovací schémata, doporučuje se podávat paklitaxel v kombinaci s cisplatinou. Podle délky podávání doporučujeme dvě dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m

2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m2

každé tři týdny anebo paklitaxel 135 mg/m

2 v infuzi trvající 24 hodin s následným podáním

cisplatiny v dávce 75 mg/m

2 a s 3-týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1).

Chemoterapie karcinomu ovaria druhé linie Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2

v infuzi trvající 3 hodiny s 3-týdenním

intervalem mezi jednotlivými cykly.

Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsuDoporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2 v infuzi trvající 3 hodiny každé tři týdny po čtyři

cykly v návaznosti na AC terapii.

Chemoterapie karcinomu prsu první liniePři použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m

2) se má paklitaxel aplikovat 24 hodin po

podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m

2 podávaná i.v. po dobu 3

hodin s 3-týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 4.5 a 5.1).

Při kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m

2 podávaná i.v. po

dobu 3 hodin s 3-týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být podána den po první dávce trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla tato léčba dobře snášená (přesné údaje o dávkování trastuzumabu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin).

Chemoterapie karcinomu prsu druhé linieDoporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2 podávaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenním

odstupem mezi jednotlivými cykly.

Terapie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plicDoporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m

2 podávaná po dobu 3 hodin s následným podáním

cisplatiny v dávce 80 mg/m

2 s 3-týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Terapie Kaposiho sarkomu při AIDSDoporučená dávka přípravku Paclitaxel Actavis je 100 mg/m

2 podávaná v 3-hodinové

nitrožilní infuzi každé dva týdny.

Další dávky paklitaxelu by měly být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta.

Paklitaxel by neměl být podáván, dokud není počet neutrofilů ≥ 1 500/mm

3 (≥ 1 000/mm3 u

pacientů s KS) a počet trombocytů ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000 u pacientů s KS). Pacientům, u nichž došlo k těžké neutropenii (< 500/mm

3 po dobu  7 dnů) nebo k těžké periferní

neuropatii, se při dalších cyklech sníží dávka o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jaterAdekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až středně těžkým stupněm poškození nejsou k dispozici (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být paklitaxelem léčeni.

Pediatrická populaceVzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se paklitaxel nedoporučuje k použití u dětí do 18 let věku.

Způsob podání

Pokyny ohledně ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1, zejména na glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxyethylovaný ricinový olej) (viz bod 4.4).

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500/mm

3 (< 1000/mm3 u pacientů s KS).

Paklitaxel je také kontraindikován u pacientů s KS trpícími souběžnými závažnými a těžko kontrolovatelnými infekcemi.

Laktace (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Paklitaxel se smí podávat pouze pod dohledem zkušeného lékaře, kvalifikovaného pro podávání cytostatik. Jelikož se mohou objevit významné reakce z přecitlivělosti, musí být dosažitelné podpůrné vybavení.

Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje důkladně sledovat místo podání infuze z důvodu možné infiltrace během podávání léku.

Každému pacientovi se před vlastním podáním paklitaxelu musí podat premedikace kortikosteroidy, antihistaminiky a H

2- antagonisty (viz bod 4.2).

Pokud se paklitaxel podává v kombinaci s cisplatinou, potom se doporučuje podat před aplikací cisplatiny (viz bod 4.5).

Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované jako dyspnoe a hypotenze vyžadující terapii, angioedém a generalizovaná urtikarie se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl podán paklitaxel po adekvátní premedikaci. Tyto reakce jsou patrně zprostředkovány histaminem. V případě těžké reakce z přecitlivělosti je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou terapii a v budoucnu již paklitaxel u tohoto pacienta nepodávat.

Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje toxický projev limitující dávkování. Je třeba často monitorovat krevní obraz. Další dávka přípravku paklitaxelu se nesmí podat, dokud počet neutrofilů opět nedosáhne hladiny ≥ 1 500/mm

3 (≥ 1 000 /mm3 u pacientů s KS) a

počet destiček hladiny ≥ 100 000/mm³ (75 000/mm

3 u pacientů s KS). V klinické studii s KS

většina pacientů užívala faktor stimulující granulocytové kolonie (G-CSF).

Těžké poruchy srdeční konduktivity se při monoterapii paklitaxelem objevily vzácně. Pokud se vyvinou v průběhu aplikace paklitaxelu výrazné poruchy vedení, je třeba zahájit přiměřenou terapii a průběžně monitorovat srdeční funkce při dalším podávání paklitaxelu. V průběhu podávání přípravku byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně nevyžadují terapii. U paklitaxelu se zejména v průběhu první hodiny doporučuje časté monitorování základních životních funkcí. Závažné kardiovaskulární poruchy se objevily častěji u pacientů s NSCLC než u nemocných s karcinomem prsu anebo ovaria. Ojedinělý případ selhání srdce ve vztahu k paklitaxelu byl zjištěn v průběhu klinické studie AIDS - KS. Při podávání paklitaxelu v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem v průběhu úvodní léčby metastazujícího karcinomu prsu se musí pečlivě monitorovat srdeční funkce. U pacientů indikovaných k této kombinované terapii je potřebné provést základní vyšetření srdce včetně anamnézy, celkového fyzikálního vyšetření, EKG, echokardiogramu a/nebo vyšetření

zobrazovací metodou MUGA. Srdeční funkce by pak měly být monitorovány v průběhu léčby (např. v tříměsíčních intervalech). Monitorování pomůže identifikovat pacienty s vyvíjející se kardiální dysfunkcí, přičemž ošetřující lékaři by měli při rozhodování o frekvenci hodnocení funkce komor pečlivě posoudit kumulativní dávku podávaných antracyklinů (mg/m

2). V

případě nálezu i asymptomatické kardiální dysfunkce je třeba pečlivě posoudit klinický přínos další léčby z hlediska možnosti poškození srdce, včetně ireverzibilních změn. Je-li podávána další léčba, mělo by být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každé 1 – 2 cykly). Podrobnější údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo u doxorubicinu.

Periferní neuropatie jsou sice časté, ale těžké příznaky se vyvinou vzácně. V závažných případech se doporučuje snížit dávky paklitaxelu o 20 % (o 25 % u pacientů s KS) u všech následných cyklů léčby. U nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem ovaria, kteří byli léčeni v první linii 3-hodinovou infuzí paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou, byla pozorována vyšší incidence těžké neurotoxicity v porovnání s podáváním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podáním cisplatiny.

U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí se může vyskytnout zvýšené riziko toxicity, zvláště myelosuprese stupně 3 - 4. Nejsou k dispozici žádné důkazy, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, je-li podáván v 3hodinové infuzi pacientům s mírně patologickou funkcí jater. Když se infuze paklitaxelu podává déle, může dojít ke zvýšení myelosuprese u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jaterních funkcí. Pacienti musí být pečlivě sledovánivzhledem k vývoji těžké myelosuprese (viz bod 4.2). Nejsou dostupné adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jaterních funkcí (viz bod 5.2).

Údaje o pacientech s těžkou cholestázou nejsou k dispozici. Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být paklitaxelem léčeni.

Jelikož Paclitaxel Actavis obsahuje ethanol (385 mg/ml), je třeba zvážit jeho vliv na CNS a další možné účinky.

Při aplikaci paklitaxelu je třeba se vystříhat intraarteriální aplikace, protože studie lokální snášenlivosti u zvířat prokázaly těžké tkáňové reakce po tomto způsobu podání.

Vzácně byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, včetně případů u pacientů, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky. O této reakci je třeba uvažovat při diferenciální diagnóze těžkých nebo přetrvávajících průjmů během léčby paklitaxelem nebo těsně po jejím skončení.

Paklitaxel v kombinaci s ozařováním plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidybez ohledu na časový sled obou zákroků.

U nádorů s pozitivními

hormonálními receptory

je

hormonální

antikoncepce

kontraindikovaná.

U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. V tom případě by se mělo dávkování paklitaxelu snížit o 25 %.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Clearance paklitaxelu neovlivňuje premedikace cimetidinem.

Při léčbě první linie karcinomu ovaria se doporučuje podat paklitaxel před aplikací cisplatiny. Je-li paklitaxel podáván před cisplatinou, zůstává bezpečnostní profil paklitaxelu shodný jako u monoterapie. Jestliže se však paklitaxel aplikuje až po cisplatině, objevuje se u pacientů těžší útlum kostní dřeně a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20 %. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou může být zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech.

Protože vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají krátce po sobě, měl by se paklitaxel v iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2).

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Výsledky klinických studií v tomto směru potvrdily, že hlavní metabolická cesta paklitaxelu na 6-hydroxypaklitaxel u lidí je zprostředkována izoenzymem CYP2C8. Současné podávání ketokonazolu, který je známým silným inhibitorem CYP3A4, neinhibuje vylučování paklitaxelu u pacientů. Obě léčiva se proto mohou podávat současně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými CYP 3A4 substráty/inhibitory jsou omezené. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost současnému podávání paklitaxelu s léky, které inhibují (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) isoenzym CYP2C8 nebo 3A4.

Studie u pacientů s KS, kteří dostávali vícečetnou konkomitantní léčbu, ukazují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nebyla ovlivněna za přítomnosti indinaviru. Dostupné jsou jen nedostatečné informace o interakcích s jinými inhibitory proteáz. Proto by měl být paklitaxel podáván u pacientů léčených těmito inhibitory proteáz velmi opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

FertilitaBylo prokázáno, že u potkanů paklitaxel snižuje fertilitu.Muži by měli zvážit možnost kryokonzervace spermií před zahájením léčby paklitaxelem z důvodu možné neplodnosti.

TěhotenstvíInformace o užívání paklitaxelu u těhotných žen nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že ukrálíků má paclitaxel jak embryotoxické, tak fetotoxické účinky. Stejně jako jiné cytotoxické léky, může paklitaxel způsobit poškození plodu, jestliže je podáván v těhotenství. Z tohoto důvodu by paklitaxel neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.Ženy v plodném věku, kterým je podáván paklitaxel, by neměly otěhotnět a v případě, že otěhotní, by o tom měly ihned informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy a muži v plodném věku a/nebo jejich partneři by měli používat antikoncepci nejméně 6 měsíců po ukončení léčby paklitaxelem.

KojeníPaklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je nutné po dobu léčby paklitaxelem přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není prokázáno, že by paklitaxel snižoval schopnost vykonávat tyto činnosti. Nicméně je třeba počítat s tím, že paklitaxel obsahuje alkohol (viz. bod 4.4 a 6.1). Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může být snížena obsahem alkoholu v tomto léčivém přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z celkové databáze bezpečnosti zahrnující 812 pacientů se solidními nádory léčenými v klinických studiích paklitaxelem v monoterapii. Protože populace pacientů s KS je velmi specifická, zvláštní kapitola věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je prezentována na konci tohoto bodu.

Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná (pokud není uvedeno jinak) u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě karcinomu ovaria, karcinomu prsu nebo nemalobuněčného karcinomu plic. Žádné pozorované toxické účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm

3) se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s horečnatými epizodami.

Pouze u 1 % pacientů trvala těžká neutropenie po dobu 7 dní anebo déle. Trombocytopeniebyla hlášena u 11 % pacientů. U 3 % dosáhl pokles počtu destiček alespoň jednou během studie na hodnotu < 50 000/mm

3. Anémie se sice projevila u 64 % pacientů, závažná

(koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost anémie závisí na výchozích hodnotách hemoglobinu.

Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování 175 mg/m

2 v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15 % závažná), než při dávkování 135

mg/m

2 ve 24 hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25 %, ve 3 % závažná) při kombinaci

paklitaxelu s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v 3-hodinové infuzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. Po prvním cyklu se může objevit periferní neuropatie, která se může se zhoršit při zvyšující se dávce paklitaxelu. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem. Senzorické příznaky se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním vysazení paklitaxelu. Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci terapie paklitaxelem.

Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % nemocných.

Výrazné reakce přecitlivělosti, případně se smrtelnými následky (definovanými jako hypotenze vyžadující terapii, angioneurotický edém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, generalizovaná urtikarie) se objevily u 2 pacientů (< 1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých provedených cyklů) se vyvinuly méně významné reakce přecitlivělosti. Tyto reakce, zejména zarudnutí a exantém, nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování

léčby paklitaxelem.

Lokální reakce v místě aplikace se mohou v průběhu projevit jako lokalizovaný edém, bolestivost, erytém a indurace, příležitostně extravazace s následnou celulitidou. Bylo rovněž zaznamenáno olupování a/nebo peeling kůže, někdy ve vztahu k extravazaci. Může se také objevit změna barvy kůže. Vzácně byly zaznamenány případy recidivy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. „recall“. Specifická terapie extravazací není v současné době známa.

V některých případech nastal počátek reakce v místě injekce buď během prolongované infuzenebo byl opožděn o týden až 10 dní.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky bez ohledu na jejich závažnost, které souvisely s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě 3-hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických studií) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování* paklitaxelu.

Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů není možné odhadnout frekvenci výskytu). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Infekční

a

parazitární

onemocnění

Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních cest dýchacích s ohlášenými případy úmrtíMéně časté: septický šokVzácné: pneumonie*, peritonitida*, sepse*

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, krváceníVzácné: febrilní neutropenie*Velmi

vzácné:

akutní

myelodní

leukemie*,

myelodysplastický syndrom*

Poruchy imunitního systému

Velmi časté: méně závažné reakce přecitlivělosti (hlavně zarudnutí, exantém)Méně časté: výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná urtikárie, zimnice, bolesti zad a hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze)Vzácné: anafylaktické reakce*Velmi vzácné: anafylaktický šok*

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: anorexie*Není známo: syndrom rozpadu nádoru*

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné: stav zmatenosti*

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

neurotoxicita (hlavně:

periferní

neuropatie)Vzácné: motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální slabostí) *Velmi vzácné: záchvaty grand mal*, autonomní neuropatie (projevující se paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí) *, encefalopatie*, křeče*, , závratě*, ataxie*, bolest hlavy*

Oční poruchy

Velmi vzácné: poruchy zrakového nervu a/nebo zraku (scintilační skotom) * hlavně u pacientů léčených vyššími dávkami, než jsou doporučenéNení známo: makulární edém

*, fotopsie*, zákaly

sklivce

*

Ušní poruchy

Velmi vzácné: ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinnitus, vertigo*

Srdeční poruchy

Časté: bradykardieMéně časté: infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie,

asymptomatická

komorová

tachykardie, tachykardie s bigeminií, AV blok a synkopa, infarkt myokarduVzácné: srdeční selháníVelmi vzácné: fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie *

Cévní poruchy

Velmi časté: hypotenzeMéně časté: trombóza, hypertenze, tromboflebitidaVelmi vzácné: šok*Není známo: zánět žil*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: respirační selhání*, plicní embolie*, plicní fibróza*,

intersticiální pneumonie*,

dyspnoe*,

pleurální výpotek*Velmi vzácné: kašel*

Poruchy trávicího traktu

Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea, zánět sliznicVzácné: střevní neprůchodnost*, perforace střev*, ischemická kolitida*, pankreatitida*Velmi

vzácné:

mesenterická

trombóza*,

pseudomembranosní

kolitida*,

neutropenická

kolitida*, ascites*, ezofagitida*, zácpa*

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi

vzácné:

jaterní

nekróza*,

jaterní

encefalopatie* (s hlášenými případy úmrtí u obou)

Poruchy kůže a podkoží

Velmi časté: alopecieČasté: přechodné mírné změny na nehtech a kůžiVzácné: pruritus*, vyrážka, ekzém*Velmi vzácné: Stevensův - Johnsonův syndrom*,

epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní dermatitida*, urtikarie*, onycholýza*(pacient by měl během terapie nosit ochranné pomůcky proti slunečnímu záření na rukou a nohou)Není známo: sklerodermie*

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Velmi časté: artralgie, myalgieNení známo: systémový lupus erythematodes*

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Časté: reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolestivosti, erytému, indurace, občas může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní fibrózy a nekrózy)Vzácné: horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*, malátnost*

Abnormální

klinické

a

laboratorní nálezy

nezařazené

jinde

Časté: výrazné zvýšení hodnot AST a alkalické fosfatázyMéně časté: výrazné zvýšení hodnot bilirubinuVzácné: zvýšení hodnot kreatininu v krvi*

U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem častěji než u pacientek užívajících AC v monoterapii. Frekvence těchto nežádoucích účinků je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v předchozí části.

Kombinovaná léčba Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií chemoterapie první linie karcinomu ovaria (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III léčby první linie metastazujícího karcinomu prsu: v jedné studii byla hodnocena kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek); ve druhé se hodnotila kombinace s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

V léčbě karcinomu ovaria první linie formou paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita častěji a měly závažnější charakter než u pacientek léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese byla zjevně méně častá a méně závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3-hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

Při chemoterapii první linie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem častěji a s větší intenzitou než když se 3-hodinová infuze paklitaxelu (220 mg/ m

2) podávala 24 hodin po doxorubicinu

(50 mg/m

2) v porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2,

cyklofosfamid 500 mg/m

2). Nauzea a zvracení se vyskytovaly méně často a byly méně

závažné v režimu paklitaxel (220 mg/m

2) / doxorubicin (50 mg/m2) v porovnání se

standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může snižovat četnost a závažnost nauzey a zvracení při použití kombinace paklitaxel / doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infuze v primární léčbě pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na vztah k paklitaxelu nebo trastuzumabu) častěji než při podání samotného paklitaxelu: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodné poranění (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rýma (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti1 %). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být způsobené rozdílnou

délkou

léčby

a

vyšším

počtem

pacientek

léčených

kombinací

paklitaxel/trastuzumab v porovnání s aplikací paklitaxelu v monoterapii. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace obou přípravků byl podobný jako při léčbě paklitaxelem v monoterapii.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (snížení ejekční frakce levé komory o ≥ 20 %) u 15 % pacientů ve srovnání s 10 % pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo ke zvýšení frekvence a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % oproti 0 %; NYHA třída III/IV 2 % oproti 1 %) a vzácně mělo fatální průběh (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti reagovali na příslušnou léčbu.

Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií.

Kaposiho sarkom související s AIDSPodle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů.

Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejvýznamnější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká neutropenie (< 500 buněk/mm

3) pozorována u 20 % pacientů.

V průběhu celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u 41% a během 30-35 dní u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů ustoupila během 35 dní. Incidence neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní byla 22 %.

Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14 % pacientů a u 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické epizody (2,8 %) vztahující se k podávání tohoto léku.

Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a těžká (< 50 000 buněk/mm

3) byla u 9 %

pacientů. Pouze u 14 % pacientů poklesl nejméně jednou v průběhu léčby počet trombocytů pod 75 000 buněk/mm

3. Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3 % pacientů,

ale epizody krvácení byly pouze lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientů. Krevní transfuze byly nutné u 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: mezi pacienty (více než v 50 % užívajících inhibitory proteáz) s normální jaterní funkcí mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44 %, zvýšenou hladinu AST (SGOT). U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů.

4.9 Předávkování

Proti předávkování paklitaxelem není v současnosti známo žádné antidotum. Útlum krvetvorby, periferní neurotoxické účinky a slizniční záněty lze považovat za hlavní projevy případné intoxikace. V případě předávkování by měl být pacient pečlivě sledován. Léčba by měla být zaměřena na hlavní očekávané toxické účinky.

Pediatrická populace: Předávkování u pediatrických pacientů může být spojené s akutními toxickými účinky etanolu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, taxany, ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je nové antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.

Při chemoterapii karcinomu ovaria první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m

2 /cis-platina 75 mg/m2 ). Ve studii Intergroup (BMS CA139–209) bylo více než

650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m

2/3 hod. s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2) nebo kontrolního

léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-111/BMS CA139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m

2 v průběhu 24 hod.) s následným

podáním cis-platiny (75 mg/m

2) a nebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy

podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxelu a cis-platiny vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se

standardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale snížená myelosuprese byly pozorovány u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených tříhodinovou infuzípaklitaxelem/cis-platinou

v

porovnání

s

pacientkami

léčenými

kombinací

cyklofosfamid/cisplatina.

V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA139-223). Střední délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18 % v poměru k pacientkám léčeným AC v monoterapii

(p=0,0014)

a

také

významné

snížení

rizika

úmrtí

o

19%

(p = 0,0044). Retrospektivní analýzy prokázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s nádory s negativními hormonálními receptory či s nádory s neznámýmihormonálními receptory byla zaznamenána 28 % redukce rizika recidivy onemocnění (95% CI: 0,59 - 0,86). V podskupině pacientek s nádory s pozitivními hormonálními receptory bylo 9% riziko recidivy onemocnění (95% CI: 0,78- ,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie nelze vyloučit, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (4 cykly AC; 8 cyklů AC + paklitaxel). Proto se má adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii. Ve druhé velké klinické studii u adjuvantního karcinomu prsu s pozitivním nálezem uzlin a s podobným průběhem bylo randomizováno 3 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m

2 po předcházejících

čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po střední době sledování 64 měsíců měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivyonemocnění ve srovnání s pacientkami, které dostávaly pouze AC (p = 0,006). Léčba paklitaxelem také vedla k 7% snížení rizika úmrtí (95% CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s nádory s pozitivními hormonálními receptory snížené riziko recidivy onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92); v podskupině pacientek s nádory s negativním hormonálním receptorem bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10 % (95% CI: 0,7 - 1,11). Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS CA139-278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m

2) podaného 24 hod. po aplikaci paklitaxelu (220 mg/m2 v 3-hod. infuzi) (AT) se

standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m

2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500

mg/m

2), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů. Do této

randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď dosud neužívaly chemoterapii nebo užívaly pouze neantracyklinovou chemoterapii jako adjuvantní. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 v porovnání se 6,2 měsíci; p = 0,029). Střední doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců v porovnání s 18,3 měsíci; p = 0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v 7 % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než ve FAC režimu (68 % oproti 55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným hodnocením.

Ve druhé klíčové studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m

2) v tříhodinové infuzi

každé tři týdny byla porovnávána s léčbou pouze paklitaxelem (175 mg/m

2) v 3-hodinové

infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imunohistochemického vyšetření) a které již byly v minulosti léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala výrazný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab z hlediska doby do progrese (6,9 měsíců vs 3 měsíce), míru odpovědi na léčbu (41 % vs 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců vs 4,5 měsíců) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější

případy

toxicity

vyskytující

se

při

podávání

kombinace

paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce 175 mg/m

2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích

fáze III u 367 pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cisplatinou 100 mg/m

2, v druhém případě léčba teniposidem 100

mg/m

2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m2 (367 pacientů v porovnávané skupině).

Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního výsledného parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimem s paklitaxelem a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významnérozdíly mezi oběma způsoby léčby. Z hlediska míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p < 0,008).

V léčbě KS při AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Primárním výsledným ukazatelem byla nejlepší odpověď nádoru na léčbu. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná/částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byl u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny 57 % (CI 44 - 70 %). Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na inhibitory proteáz byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední doba do progrese choroby v základní skupině byla 468 dní (95 % CI 257-NE). Střední dobapřežití nebyla sumarizována, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plazmatické koncentrace.

Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3-hodinových a 24-hodinových infuzích dávek 135 a 175 mg/m

2. Průměrný eliminační poločas se pohybuje mezi 3,0 až 52,7 hodinami

a průměrné nekompartmentálně odvozené hodnoty celkové clearance byly mezi 11,6 až 24,0 l/hod/m

2. Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje.

Průměrná hodnota distribučního objemu se za ustáleného stavu pohybuje mezi 198 až 688 l/m

2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci, respektive o vazbě na tkáně. Při 3-

hodinové infuzi zvyšujících se dávek se hladiny v krvi zvyšovaly nelineárně s dávkami. Při 30 % zvýšení dávky ze 135 mg/m

2 na 175 mg/m2 se Cmax zvýšila o 75 % a AUC0- o 81 %.

Po intravenózní dávce 100 mg/m

2 podané formou 3-hodinové infuze 19 pacientům s KS byla

Cmax 1530 ng/ml (v rozmezí 761 - 2860 ng/ml) a AUC 5619 ng/h/ml (v rozmezí 2609 - 9428 ng/h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m

2 (rozmezí 11 - 38) a distribuční objem byl 291 l/m2 (v

rozmezí 121 - 638). Průměrný eliminační poločas byl 23,7 hodin (rozmezí 12 - 33).

Intraindividuální variabilita farmakokinetiky paklitaxelu byla minimální. Kumulace paklitaxelu po opakovaných léčebných cyklech nebyla zaznamenána.

Ze studií in vitro lze soudit, že na proteiny lidského séra se váže 89 až 98 % léku. Cimetidin, ranitidin, dexamethason ani difenhydramin vazbu paklitaxelu na bílkoviny neovlivňují.

Způsob eliminace paklitaxelu u lidí nebyl zcela objasněn. Průměrné hodnoty kumulativního vyloučení močí v nezměněné formě se pohybují mezi 1,3 až 12,6 % podané dávky, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearenci látky. Hlavní eliminační mechanizmy paklitaxelu jsou pravděpodobně metabolizmus v játrech a vylučování žlučí. Paklitaxel se metabolizuje hlavně enzymatickým systémem cytochromu P450. Po podání radioaktivně značeného paklitaxelu se průměrně 26 % radioaktivity vyloučilo stolicí jako 6α-hydroxypaklitaxel, 2 % jako 3'-p-hydroxypaklitaxel a 6 % jako 6-3’-p-dihydroxy-paklitaxel. Vznik těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4, případně CYP2C8 a CYP3A4. Vliv renální a jaterní dysfunkce na farmakokinetiku paklitaxelu při 3-hodinové infuzi nebyl formálně studován. U jediného pacienta s hemodialýzou nebyly při 3-hodinové infuzi paklitaxelu v dávce 135 mg/m

2 nalezeny rozdíly oproti nedialyzovaným pacientům.

V klinických studiích, ve kterých byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plazmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval.

Při použití paklitaxelu v kombinaci s jinými přípravky si prosím prostudujte dokumenty Souhrn údajů o přípravku cisplatina, doxorubicin nebo trastuzumab s uváděnými údaji pro jejich použití.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní účinky paklitaxelu nebyly studovány. Na základě farmakodynamického mechanizmu účinku je však třeba považovat paklitaxel za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina citronová, glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol.

6.2 Inkompatibility Polyoxyethylovaný ricinový olej (glyceromakrogol-ricinoleát) může vyluhovat z plastických polyvinylchloridových (PVC) nádob látku DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) v množstvích, která se zvyšují s prodlužující se dobou kontaktu a koncentrací obou látek. Proto má probíhatpříprava, uchovávání a podávání naředěného paklitaxelu s použitím vybavení, které neobsahuje PVC.

Tento léčivý přípravek se nesmí podávat s jinými léčivými přípravky než s těmi uvedenýmiv bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením3 roky

Po otevření lahvičky před ředěnímZ mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředěníChemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k infuzi byla prokázána na dobu 7 dnůpři teplotě 5° a 25°C, pokud byl roztok naředěn 5% roztokem glukózy a 5% roztokem glukózy v Ringerově roztoku a 14 dní, pokud byl naředěn 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného.Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání po prvním otevření nebo po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Bezbarvá skleněná lahvička (typ I) s ochranným plastovým přebalem nebo bez přebalu, se zátkou z bromobutylové pryže, kovový uzávěr (hliníkový), polypropylenový disk.

Velikosti baleníLahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml)Lahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml) s ochranným plastovým přebalem

Lahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml)Lahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml) s ochranným plastovým přebalem

Lahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml)

Lahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml) s ochranným plastovým přebalem

Lahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml)Lahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml) s ochranným plastovým přebalem

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ManipulaceJako se všemi cytostatiky, také s přípravkem Paclitaxel Actavis je třeba zacházet opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek proškoleným personálem a v určených prostorech. Je třeba používat ochranné rukavice. Je nutné se vyhnout přímému kontaktu látky s pokožkou a sliznicemi. V případě kontaktu s pokožkou je třeba postiženou oblast umýt mýdlem a vodou. Při místním kontaktu bylo pozorováno brnění, pálení a zarudnutí. Při styku se sliznicí je třeba postižené místo důkladně opláchnout vodou. Při vdechnutí látky byla pozorována dušnost, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea.

Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce může vzniknout sraženina, která se po ohřátí na pokojovou teplotu rozpustí i bez protřepání, případně po mírném protřepání lahvičkou. Kvalita léku tím není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat.

Při opakovaných odběrech přípravku si přípravek zachovává mikrobiologickou, chemickou a fyzikální stabilitu po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Příprava infuzního roztokuPři manipulaci se nesmí používat tzv. „uzavřený systém“, např. přístroj Chemo-Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože by mohl způsobit porušení zátky lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility.

Paclitaxel Actavis 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se před infuzí musí asepticky naředit na konečnou koncentraci 0,3 - 1,2 mg/ml infuzního roztoku. K naředění lze použít 0,9% injekční roztok chloridu sodného (fyziologický roztok) nebo 5% injekční roztok glukózy, nebo 5% injekční roztok glukózy s 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného, anebo 5% injekční roztok glukózy v Ringerově roztoku.

Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k infuzi byla prokázána na dobu 7 dní při teplotě 5°C a 25°C, pokud byl roztok naředěn v 5% roztoku glukózy a 5% injekčním roztokem glukózy v Ringerově roztoku a 14 dní, pokud byl naředěn 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit. Ke snížení rizika precipitace se má naředěný Paclitaxel Actavis v infuzi podávat co nejdříve po zředění. Paklitaxel se má podávat za použití filtru s mikroporézní

membránou ≤ 0,22 μm v infuzní soupravě. Při simulovaném podávání infuzní soupravou s in-line filtrem nebyla pozorována žádná významná ztráta účinnosti přípravku.

Při podávání paklitaxelu byl vzácně pozorován vznik sraženiny obvykle ke konci 24-hodinové infuze. Příčiny jejího vzniku nejsou osvětleny a je pravděpodobně způsobena přesycením naředěného roztoku. K minimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat paklitaxel co nejdříve po naředění, přičemž je třeba zabránit nadměrnému protřepávání roztoku. Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně propláchnout. Po dobu infuze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji ihned přerušit.

Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo jiných lékařských nástrojů vyrobených z PVC, by měl být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo ve vacích (polypropylen, polyolefin) a rovněž soupravy použité k podávání by neměly obsahovat DEHP. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP.

Pokyny pro ochranu osob pracujících při přípravě Paclitaxel Actavis koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1. Je třeba používat ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a plášť. Není-li

k dispozici ochranná komora, je třeba používat roušku a ochranné brýle.

2. Těhotné ženy nebo ženy plánující těhotenství by neměly zacházet s tímto přípravkem.3. Otevřené nádoby jako injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky,

katétry, hadičky a zbytky cytostatik je třeba považovat za nebezpečný odpad a musíbýt zničeny podle místních pokynů pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

4. V případě potřísnění dodržujte následující pokyny:

- noste ochranný oděv- rozbité sklo musí být shromážděno a umístěno v nádobě pro NEBEZPEČNÝ

ODPAD

- kontaminované povrchy musí být řádně opláchnuty velkým množstvím studené

vody

- opláchnuté povrchy je nutné pečlivě osušit a materiál použitý na osušení musí být

zlikvidován jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

5. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s pokožkou, je nutné postiženou

oblast opláchnout hojným množstvím tekoucí vody a potom umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba postiženou oblast umýt mýdlem a vodou.Jestliže se objeví jakékoliv nepříjemné pocity, obraťte se na lékaře.

6. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s očima, omyjte je důkladně velkým

množstvím studené vody. Obraťte se ihned na očního lékaře.

LikvidaceVšechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami. Nepoužitý přípravek nebo odpadový materiál musí být zlikvidován podle místních požadavků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegur 76-78220 HafnarfjordurIsland

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/048/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.2.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU23.7.2012