Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls142552/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Pacline 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

Paclitaxelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Pacline a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pacline užívat 3. Jak se přípravek Pacline užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Pacline uchovávat 6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Pacline a k čemu se používá

Přípravek Pacline obsahuje účinnou látku paklitaxel.Pacline je cytostatikum (protinádorový léčivý přípravek). Pacline inhibuje růst nádorových buněk a tím způsobuje jejich zahubení. Může zabránit nádorovým buňkám v dělení a růstu.

Pacline se používá k léčbě různých typů nádorových onemocnění, např. při.:- Karcinomu vaječníků: u pacientek s pokročilým stádiem onemocnění (s metastázami) nebo se zbytkovým nádorem větším než 1 cm po operačním odstraněním nádoru. - Karcinomu prsu: u pacientek s raným stádiem nádorového onemocnění po chirurgickém vyjmutí prvotního nádoru, v pokročilém stádiu a s metastázami - Pokročilém nemalobuněčném karcinomu plic. - Kaposiho sarkomu spojeném s AIDS.

Pacline může být podáván samostatně nebo v kombinaci s cisplatinou či s léčivými přípravky, které patří mezi antracykliny (např.doxorubicin), nebo s trastuzumabem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pacline užívat

Neužívejte přípravek Pacline: - jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na paklitaxel nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), zejména glyceromakrogol-ricinoleát - jestliže kojíte - jste-li těhotná, pokud léčba není nezbytně nutná- jestliže máte závažně snížen počet bílých krvinek nebo krevních destiček - jestliže máte Kaposiho sarkom a současně probíhající, závažnou, nekontrolovanou infekci

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Pacline se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:- pokud trpíte poruchou krve. Před každým podáním přípravku Vám lékař provede krevní testy. - pokud máte srdeční obtíže během léčby přípravkem Pacline. Váš lékař Vám srdeční funkci vyšetří ještě před zahájením dalšího cyklu léčby. - pokud se u Vás vyskytne reakce z přecitlivělosti (např. dýchavičnost, snížení krevního tlaku, otok v obličeji nebo vyrážka).- pokud při podávání přípravku dojde k jeho úniku do okolní tkáně. Musíte upozornit svého lékaře.- pokud jste léčeni současně s přípravkem Pacline doxorubicinem nebo trastuzumabem. Srdeční funkce Vám Váš lékař bude kontrolovat před léčbou i během léčby. - pokud máte nebo jste měli trvalou necitlivost, brnění nebo bolest v rukách nebo nohách (periferní neuropatie). V tomto případě bude pravděpodobně nutné snížit dávkování. - pokud jsou Vaše jaterní funkce závažně poškozeny. V tomto případě nemusí přípravek Pacline pro Vás vhodný. - pokud se během léčby či krátce po ní u Vás objeví průjem, může to znamenat zánět střevní stěny (pseudomembranózní kolitida). Musíte informovat svého lékaře. - pokud právě podstupujete léčbu ozařováním, která zahrnuje oblast hrudníku. Může se u Vás vyvinout zápal plic (intersticiální pneumonitida). - pokud trpíte zánětem sliznice (mukositida). V tomto případě bývá nutné snížit dávkování.

Další léčivé přípravky a přípravek PaclineInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Různé léčivé přípravky se mohou navzájem ovlivňovat. K tomu dochází zejména při užívání přípravku Pacline s následujícími látkami: - erytromycin (proti bakteriální infekci), fluoxetin (proti depresi), gemfibrozil (snižuje hladinu cholesterolu). V tomto případě bývá nutné snížit dávky přípravku Pacline. - rifampicin (proti bakteriální infekci), karbamazepin a fenytoin (proti epilepsii), efavirenz a nevirapin (proti infekci). V tomto případě bývá nutné zvýšit dávky přípravku Pacline. - některé léky proti HIV a AIDS, takzvané inhibitory proteázy. Pokud jste léčeni těmito léky a přípravkem Pacline současně, bude pravděpodobně nutné přizpůsobit dávkování přípravku Pacline. - cisplatina (léčba při nádorovém onemocnění). Pacline musí být podán před cisplatinou a funkce Vašich ledvin budou je třeba pravidelně kontrolovat. - doxorubicin (léčba při nádorovém onemocnění). Pacline musí být podán 24 hodin po doxorubicinu, aby se zabránilo vzniku příliš vysoké hladiny doxorubicinu ve Vašem organizmu.

Těhotenství a kojení a fertilitaBěhem nebo ihned po ukončení chemoterapie byste v žádném případě neměla otěhotnět. Proto musíte používat metody zabraňující otěhotnění.

Pacienti v plodném věku, ženy i muži, a/nebo jejich partneři musí používat antikoncepční metody po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Pacline.

Při léčbě přípravkem Pacline nesmíte kojit. Paklitaxel může nepříznivě ovlivnit plodnost. Proto by muži léčení paklitaxelem během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby neměli zplodit potomka a měli by se informovat o možnosti zmražení spermatu před zahájením léčby.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není důvod, proč byste nemohl/nemohla řídit motorové vozidlo mezi léčebnými cykly, ale musíte vzít v úvahu, že tento léčivý přípravek obsahuje alkohol (viz bod 6). Proto není vhodné řídit okamžitě po ukončení infuze v léčebném cyklu. V žádném případě však neřiďte, pokud pociťujete závrať nebo točení hlavy.

Přípravek Pacline obsahuje 396 mg/ml alkoholu. Tento přípravek může být škodlivý pro pacienty s poruchami funkce jater, epilepsií, poškozením mozku, poruchami mozkových funkcí a pro děti, alkoholiky a těhotné ženy. Alkohol může mít vliv na účinek jiných léčivých přípravků.

Přípravek Pacline obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit těžké alergické reakce se snížením tlaku, šokem, dušností a zčervenáním.

3. Jak se přípravek Pacline užívá

Dávkování Dávka přípravku Pacline bude stanovena vaším lékařem, který ji nastaví speciálně pro Vás podle Vaší výšky a hmotnosti. Pro vyloučení reakce z přecitlivělosti Vám budou podány určité léky ještě před přípravkem Pacline. Tyto léky Vám mohou být podávány jako tablety, jako infuze do žíly nebo obojím způsobem. Dávka přípravku Pacline, která Vám bude podána, bude vycházet z výsledků Vašich krevních testů. V závislosti na typu a závažnosti nádoru Vám bude podáván buď přípravek Pacline sám nebo v kombinaci s dalšími protinádorovými léky. Váš lékař Vás bude informovat o počtu léčebných cyklů s přípravkem Pacline, které budete absolvovat.

Způsob podání Pacline se podává infuzí do žíly po dobu 3 nebo 24 hodin. Pacline se obvykle podává každé 2 nebo 3 týdny, pokud lékař nerozhodne jinak.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Pacline, než jste měl(a)Jelikož budete tímto přípravkem léčen(a) v nemocnici, je nepravděpodobné, že Vám bude podána příliš vysoká dávka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Pacline Jelikož budete tímto přípravkem léčen(a) v nemocnici, je tato možnost nepravděpodobná.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Pacline Jelikož budete tímto přípravkem léčen(a) v nemocnici, je tato možnost nepravděpodobná.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejběžnějšími nežádoucími účinky jsou vypadávání vlasů a snížení počtu krevních buněk. Po ukončení léčby oba tyto projevy vymizí. Vlasy by Vám měly narůst a krevní obraz se měl vrátit k normálním hodnotám.

Velmi časté nežádoucí účinky (objevují se u více než 1 pacienta z 10): - Infekce (hlavně močové a infekce horních cest dýchacích) s hlášenými i smrtelnými případy. Pokud dostanete horečku nebo se u Vás objeví jiné známky infekce, okamžitě informujte lékaře. Někdy se objeví infekce tak závažná, že vyžaduje léčbu antibiotiky v nemocnici. - Poruchy krve způsobené útlumem kostní dřeně; snížení počtu krevních destiček, které se projeví jako pohmožděniny a zvýšená krvácivost (trombocytopenie), snížení počtu bílých krvinek, projevující se jako snížená odolnost vůči infekci (leukopenie, neutropenie), anémie (chudokrevnost), krvácení. - Mírné alergické reakce (hlavně zčervenání a vyrážka). - Přetrvávající necitlivost, brnění nebo bolest rukou a nohou (periferní neuropatie). - Nespavost. - Nízký krevní tlak. - Padání vlasů. - Bolest kloubů a svalů. - Nevolnost, zvracení, průjem, zánět sliznice.

Časté nežádoucí účinky (objevují se až u 1 pacienta z 10): - Snížená srdeční frekvence (bradykardie). - Mírné změny na kůži a nehtech. - Reakce v místě vpichu - zahrnují otok, bolesti, zčervenání, ztvrdnutí a zbytnění kůže (kožní fibróza), odumírání kožní tkáně (kožní nekróza) - Zvýšení hladiny jaterních enzymů ukazujících na poškození jaterních funkcí

Méně časté nežádoucí účinky (objevují se až u 1 pacienta ze 100): - Šokový stav jako výsledek otravy krve, závažné snížení krevního tlaku způsobené bakteriemi v krvi, zblednutí, neklid, rychlý tep, vlhká kůže (septický šok). - Výrazná reakce z přecitlivělosti (angioedém) vyžadující léčbu (např. nízký krevní tlak, otok jazyka nebo rtů, problémy s dýcháním, vyrážka po celém těle). - zimnice a bolesti v zádech. - Srdeční infarkt, změny na srdečním svalu (kardiomyopatie), změny v srdečním rytmu (zrychlený tep, bezpříznaková komorová tachykardie (zrychlení srdeční činnosti), tachykardie s nepravidelným tepem (bigeminie)), poruchy vedení vzruchu v srdci (AV blok), někdy ztráta vědomí, změny v EKG. - Vysoký krevní tlak - Trombóza - zánět žil se srážením krve s bolestivou, napjatou a červenou kůží. - Zvýšená hladina bilirubinu (žluté látky ve žluči) v krvi. - Reakce z přecitlivělosti zahrnující bolesti na hrudi, zrychlený puls, bolesti břicha, bolesti v končetinách, zvýšené pocení a vysoký krevní tlak.

Vzácné nežádoucí účinky (objevují se až u 1 pacienta z 1 000): - Závažné, potenciálně smrtelné reakce z přecitlivělosti (anafylaktické reakce). - Snížení počtu bílých krvinek s horečkou a zvýšeným rizikem infekce (febrilní neutropenie) - Otrava krve. - Zánět pobřišnice (peritonitida). - Postižení nervů s pocitem slabosti ve svalech rukou a nohou. - Zápal plic, dušnost, výpotek v pohrudniční dutině, plicní fibróza, plicní embolie, potíže s dýcháním. - Bolest břicha, např. jako důsledek ucpání střev, protržení střev; zánět střev (ischemická kolitida). - Zánět slinivky břišní.

- Svědění, zčervenání, vyrážka, slabost, dehydratace, otok, malátnost. - Zvýšená hladina kreatininu v krvi ukazující na poškození ledvinných funkcí. - Srdeční selhání.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (objevují se až u 1 pacienta z 10 000): - Závažné a potenciálně smrtelné reakce z přecitlivělosti se šokem. - Náhlé poruchy krvetvorby (akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom). - Anorexie (nechutenství). - Zmatenost. - Poruchy nervů (autonomní neuropatie) způsobující zácpu (paralytický ileus). - Náhlý pokles krevního tlaku někdy se závratí při rychlém vzpřímení ze sedu nebo lehu (ortostatická hypotenze). - Záchvaty grand mal (porucha mozku s křečemi a sníženým vědomím), onemocnění mozku (encefalopatie) - Závratě, bolest hlavy, problémy s koordinací pohybů (ataxie), např. nejistá chůze. - Poškození očního nervu a/nebo poruchy vidění, jako je blýskavý výpadek zorného úhlu (scintilující skotom). - Zhoršení sluchu (ototoxicita), ztráta sluchu, zvonění v uších (tinnitus). - Nepravidelný srdeční tep (fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie). - Šok. - Kašel. - Tvorba krevních sraženin v cévách břicha a střeva (mesenterická trombóza), zánět střeva někdy s vytrvalým závažným průjmem (pseudomembranózní kolitida, neutropenická kolitida), zánět hltanu, zácpa, otoky. - Poškození jaterních funkcí (jaterní nekróza, jaterní encefalopatie, která může být život ohrožující). - Závažné reakce z přecitlivělosti zahrnující horečku, zčervenání kůže, bolest kloubů a/nebo zánět očí (Stevens-Johnsonův syndrom), místní olupování pokožky (epidermální nekrolýza), zčervenání s nepravidelnými rudými skvrnami (erythema multiforme), zánět kůže s puchýřky a olupováním (exfoliativní dermatitida), kopřivka. - Uvolnění nehtů z nehtového lůžka (léčení pacienti se musí na rukou a nohách chránit před sluncem).

Není známo (z dostupných údajů nelze určit):- Metabolické komplikace (syndrom nádorového rozpadu).- Zadržování tekutiny v rohovce oka (makulární edém), viditelné záblesky světla (fotopsie), zákal na sklivci.- Zánět žil (flebitida).- Chronické kožní onemocnění (sklerodermie).- „Motýlovitá“ vyrážka (systémový lupus erythematosus).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, který nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. Jak přípravek Pacline uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neužívejte Pacline po ukončení doby použitelnosti uvedené na obalu a na lahvičce za EXP. Datum ukončení doby použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Pacline obsahuje Léčivá látka je Paclitaxelum, 1 ml koncentrátu obsahuje Paclitaxelum 6 mg Pomocné látky jsou bezvodý ethanol a glyceromakrogol-ricinoleát

Jak Pacline vypadá a co obsahuje toto balení: Pacline 6 mg/ml je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý viskózní roztok.

Velikost balení: Koncentrát je balen v lahvičkách 5 ml lahvička obsahuje Paclitaxelum 30 mg 16,7 ml lahvička obsahuje Paclitaxelum 100 mg 25 ml lahvička obsahuje Paclitaxelum 150 mg 50 ml lahvička obsahuje Paclitaxelum 300 mg

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci:Heaton a.s., Praha, Česká republika

Výrobce:Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH, Wolfratshausen, Německo

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Dánsko, Finsko, Nizozemsko, Norsko, Švédsko:

Paclitaxel Stragen

Velká Británie:

Paclitaxel

Česká republika, Lucembursko:

Pacline

Estonsko, Lotyšsko, Litva

Paclitaxel SanoSwiss

Polsko

Egilitax

Belgie

Paclitaxel

Stragen

Nordic

Německo

Paclitaxel Stragen 6 mg/mlKonzentrat

zur

Herstellung einerInfusionslösung

Maďarsko

Paclitaxel PharmaSwiss

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

19.12.2011

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Heaton a.s., 140 00 Praha 4, Česká republika

_____________________________________________________________________________________

Následující informace jsou určeny pouze pro odborný zdravotnický personál:

Po otevření před naředěním Chemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě pod 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 96 hodin při teplotě pod 25°C. Naředěný roztok nesmí být zmražen.

Instrukce pro zacházení Cytostatikum.

Zacházení Jako u všech antineoplastických látek je třeba při manipulaci s přípravkem postupovat opatrně. Ředění by mělo být prováděno za aseptických podmínek vyškoleným personálem v určených prostorách. Měly by se použít vhodné ochranné rukavice. Je třeba se vyvarovat styku přípravku s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu s kůží umyjte postižené místo důkladně mýdlem a vodou. Po místním styku s přípravkem bylo pozorováno mravenčení, pálení a zčervenání. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba je důkladně opláchnout vodou. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na prsou, pálení v krku a nevolnost. Těhotné ženy nesmí s přípravkem manipulovat.

Pokud jsou neotevřené lahvičky chlazeny nebo zmraženy, může se vytvořit precipitát, který se rozpustí po mírném promíchání nebo i bez něj, jakmile roztok dosáhne pokojové teploty. Tato skutečnost neovlivňuje kvalitu přípravku. V případě, že je roztok zakalen nebo obsahuje nerozpuštěnou sraženinu, je nutné obsah lahvičky zlikvidovat.

Příprava k nitrožilnímu podání Před infuzí musí být přípravek zředěn za použití aseptických technik v 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci nebo v 5% roztoku glukosy na injekci nebo ve směsi 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci s 5% roztokem glukosy na injekci nebo v Ringerově roztoku na injekci obsahujícím 5% glukosu na konečnou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml.

Při přípravě se může objevit v roztoku slabý zákal, který je připisován složení vehikula a není možné ho odstranit filtrací. Přípravek se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s velikostí pórů ≤ 0,22 μm. Po simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti. Během podávání infuzí paklitaxelu byla vzácně hlášena precipitace obvykle ke konci 24-hodinového infuzního intervalu. I když důvod vzniku precipitace nebyl objasněn, je pravděpodobně způsoben přesycením naředěného roztoku. Ke snížení rizika precipitace by se přípravek měl použít co nejdříve po naředění a je třeba se vyvarovat silného míchání, třesení a protřepávání. Infuzní soupravu je třeba před zahájením infuze důkladně propláchnout.

Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a v případě precipitace je třeba infuzi zastavit.

Aby se minimalizovalo riziko vystavení pacienta DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalátu), který může být uvolňován z infuzních vaků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, má být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a má být podáván infuzními sety z polyethylenu. Při použití filtračních zařízení s krátkými vstupními a/nebo výstupními hadičkami z měkčeného PVC nedochází k významnému uvolňování DEHP.

Likvidace Všechen materiál použitý k ředění, podávání nebo jiným způsobem přicházející do styku s paklitaxelem se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy pro manipulaci s cytostatickými látkami.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls142552/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pacline 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 6 mg paclitaxelum. Jedna lahvička o objemu 5 ml obsahuje 30 mg paclitaxelum. Jedna 16,7 ml lahvička obsahuje 100 mg paclitaxelum. Jedna 25 ml lahvička obsahuje 150 mg paclitaxelum. Jedna 50 ml lahvička obsahuje 300 mg paclitaxelum.

Pomocné látky se známým účinkem: Bezvodý ethanol 396 mg/ml Glyceromakrogol-ricinoleát 527mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo světle žlutý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ovaria V primární léčbě karcinomu ovaria je Pacline v kombinaci s cisplatinou indikován u pacientek s pokročilým stádiem onemocnění nebo s reziduálním nádorem (> 1 cm) po iniciální laparotomii.

V sekundární léčbě karcinomu ovaria je Pacline indikován pro léčbu metastazujícího ovariálního karcinomu v případě selhání standardní léčby cisplatinou.

Karcinom prsu V adjuvantní léčbě karcinomu prsu s metastázami do uzlin navazující na léčbu antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčbu paklitaxelem je potřeba vnímat jako alternativu k rozšíření AC léčby.

Paklitaxel je indikován pro iniciální léčbu pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu buď v kombinaci s antracykliny u pacientů, kteří jsou pro tuto léčbu vhodní, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientů, kteří podle výsledků imunohistochemie vylučují přílišné množství lidského epidermálního růstového faktoru receptoru 2 (HER-2) na hladině 3+ a pro něž není antracyklin vhodný (viz bod 4.4 a 5.1).

Paklitaxel v monoterapii je indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientek, u nichž selhala léčba antracyklinem, nebo u pacientek, pro něž není léčba obsahující antracyklin vhodná.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic Paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, pro které není vhodný kurativní chirurgický zákrok a/nebo radioterapie.

Kaposiho sarkom spojený s AIDS Paklitaxel je indikován k léčbě pokročilého Kaposiho sarkomu (KS) spojeného s AIDS u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie s lipozomálním antracyklinem. K použití v této indikaci jsou k dispozici jen omezená data, souhrn relevantních studií naleznete v bodě 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před podáním přípravku Pacline je nutné všechny pacienty premedikovat kortikosteroidy, antihistaminiky a H2 antagonisty, např.:

Léčivo

Dávka

Podání před Paklitaxelem

Dexametazon

20 mg perorálně* nebo i.v. Perorální podání: zhruba 6 a 12 hodin

i.v. podání: 30 až 60 minut

Difenhydramin** 50 mg i.v.

30 až 60 minut

Cimetidin nebo ranitidin

300 mg i.v. nebo 50 mg i.v.

30 až 60 minut

* 8-20 mg pro pacienty s KS **nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfenyramin

Pacline má být podáván přes „in-line“ mikroporézní membránu, velikost pórů ≤0,22 μm (viz bod 6.6).

Primární léčba karcinomu ovária I když jsou již ve stádiu výzkumů jiné léčebné režimy, v současnosti je doporučována kombinovaná léčba s cisplatinou. Podle délky infuze se při léčbě paklitaxelem doporučuje dvojí typ dávkování: 175 mg/m

2

paklitaxelu podat intravenózně po dobu 3 hodin, následně pak podat cisplatinu 75 mg/m

2 každé 3 týdny

nebo 135 mg/m

2 podat v 24 hodinové infuzi, následně pak cisplatinu 75 mg/m2 každé 3 týdny (viz také

bod 5.1).

Sekundární léčba karcinomu ovária Doporučuje se dávka 175 mg/m

2 paklitaxelu podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3-týdenními

intervaly mezi léčebnými cykly.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu Doporučuje se dávka 175 mg/m

2 paklitaxelu podávaná ve 4 cyklech intravenózně po dobu 3 hodin s 3-

týdenními intervaly mezi léčebnými cykly, navazující na AC léčbu.

Primární léčba karcinomu prsu Používá-li se kombinovaná léčba s doxorubicinem (50 mg/m

2), má být paklitaxel podán 24 hodin po

doxorubicinu. Doporučuje se dávka 220 mg/m

2 paklitaxelu podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3-

týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz body 4.5. a 5.1).

Používá-li se kombinovaná léčba s trastuzumabem, doporučuje se dávka 175 mg/m

2 paklitaxelu podávaná

intravenózně po dobu 3 hodin s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz bod 5.1). Infuzi paklitaxelu lze začít den následující po podání první dávky trastuzumabu nebo okamžitě po dalších

dávkách trastuzumabu, jestliže byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována (detailní informace o trastuzumabu si přečtěte v příslušném SPC).

Sekundární léčba karcinomu prsu Doporučuje se dávka 175 mg/m

2 paklitaxelu podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3-týdenními

intervaly mezi léčebnými cykly.

Léčba pokročilého NSCLC Doporučuje se podat 175 mg/m

2 paklitaxelu intravenózně po dobu 3 hodin, následně pak podat cisplatinu

80 mg/m

2 s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly.

Léčba KS spojeného s AIDS Doporučuje se podat 100 mg/m

2 paklitaxelu intravenózně po dobu 3 hodin s 2-týdenními intervaly mezi

léčebnými cykly. Další dávky paklitaxelu mají být podány v závislosti na individuální snášenlivosti přípravku.

Podání paklitaxelu by se nemělo opakovat, dokud počet neutrofilů nedosáhne ≥1,5 x 10

9/l (≥ 1 x 109/l u

pacientů s KS) a počet krevních destiček není ≥ 100 x 10

9/l (≥ 75 x 109/l u pacientů s KS). Pacientům, u

nichž se vyskytne těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10

9/l během ≥ 7 dnů) nebo těžká periferní

neuropatie, je potřeba snížit dávku v následujících léčebných cyklech o 20% (25% pro pacienty s KS) (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater Pro pacienty s mírnými až středně závažnými poruchami funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení na úpravu dávky (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni.

Použití v pediatrii.S ohledem na nedostatek dat o bezpečnosti a účinnosti není doporučeno používání přípravku u dětí do 18 let.

Způsob podání Koncentrát pro infuzní roztok musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6.) a musí být podáván intravenózně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na paklitaxel nebo kteroukoli pomocnou látkou uvedenou v bodě 6.1, zejména polyethoxylový ricinový olej (glyceromakrogol-ricinoleát) v anamnéze (viz bod 4.4).

Paklitaxel se nesmí používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů < 1 500/mm

3 (< 1 000/mm3pro

pacienty s KS).

Paklitaxel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.6.).

U pacientů s KS je paklitaxel také kontraindikován při současně probíhajících vážných nezvládnutých infekcích.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Paklitaxel má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorové chemoterapie. Jelikož se může vyskytnout vážná hypersenzitivní reakce, musí být v dosahu odpovídající podpůrné prostředky.

Kvůli možnosti extravazace je doporučeno pečlivě kontrolovat místo podání infuze, kvůli možné infiltraci během aplikace.

Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a H2 antagonisty (viz bod 4.2).

Paklitaxel musí být při kombinované léčbě s cisplatinou podán jako první (viz bod 4.5).

Prokazatelně hypersenzitivní reakce charakterizované dušností a hypotenzí vyžadující léčbu, angioedémem a kopřivkou se vyskytly u < 1% pacientů léčených paklitaxelem po příslušné premedikaci. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkovány histaminem. V případě závažné hypersenzitivní reakce je potřeba okamžitě ukončit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou léčbu a nepokračovat v následujících léčebných cyklech.

Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje dávku limitující toxický projev. Je proto potřeba zajistit častou kontrolu krevního obrazu. Podání paklitaxelu by se nemělo opakovat, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 10

9/l (≥1 x 109/l pro pacienty s KS) a počet krevních destiček není ≥100 x 109/l

(≥75 x 10

9/l pro pacienty s KS). V klinické studii s pacienty s KS dostávala většina pacientů stimulační

faktor pro kolonie granulocytů (G-CSF).

Závažné abnormality vedení vzruchů srdcem byly při monoterapii paklitaxelem hlášeny zřídka. Jestliže se u pacientů vyskytnou vážné poruchy vedení vzruchů srdcem během podávání paklitaxelu, musí se zahájit vhodná terapie a během následujícího léčebného cyklu s paklitaxelem musí být pacient nepřetržitě monitorován. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou většinou asymptomatičtí a obecně nevyžadují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Závažné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s NSCLC než u pacientů s karcinomem prsu či ovária. V klinické studii pacientů s AIDS-KS byl hlášen jediný případ srdečního selhání spojeného s paklitaxelem.

Používá-li se paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, musí se věnovat pozornost sledování funkce srdce.

Pacienti, kteří jsou kandidáty pro léčbu paklitaxelem v této kombinaci, se musejí podrobit vstupnímu vyšetření srdce zahrnujícímu anamnézu, fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo vícenásobný akviziční sken (MUGA). Srdeční funkce se musí během léčby dále sledovat (tzn. každé tři měsíce). Sledování pomůže identifikovat pacienty, u nichž se rozvíjí porucha srdeční činnosti, a ošetřující lékař by měl pečlivě vyhodnotit kumulativní dávku (mg/m

2) podávaného antracyklinu s ohledem

na frekvenci sledování funkce komor. Jakmile vyšetření ukáže zhoršení funkce srdce, a to i asymptomatické, měl by ošetřující lékař pečlivě vyhodnotit klinický přínos další léčby ve vztahu k možnému poškození srdce včetně poškození nevratného. Pokud se rozhodne pokračovat v léčbě, je vhodné zajistit častější kontrolu funkce srdce (např. každé 1-2 cykly). Podrobnější informace viz SPC pro trastuzumab nebo doxorubicin.

I když se periferní neuropatie vyskytuje poměrně často, je výskyt závažných příznaků vzácný. V závažných případech se doporučuje snížení dávky o 20% (25% u pacientů s KS) pro všechny další léčebné cykly paklitaxelu. U pacientů s NSCLC a u pacientů s karcinomem ovária léčených primárně paklitaxelem mělo jeho podání formou 3-hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt

závažné neurotoxicity ve srovnání s monoterapií paklitaxelem a cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

Pacienti s poruchami funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nebylo doloženo, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se přípravek formou 3-hodinové infuze pacientům s mírnou poruchou funkce jater. Podává-li se paklitaxel formou déle trvající infuze, může u pacientů se středně závažným až velmi závažným poškozením jater dojít k vzestupu myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně závažnými poruchami funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2).

Pro pacienty se závažnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti se závažnými poruchami funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni.

Vzhledem k tomu, že paklitaxel obsahuje etanol (396 mg/ml), je třeba uvážit možný vliv na centrální nervový systém a další účinky.

Jelikož Pacline obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, může způsobit vážné alergické reakce.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu, jelikož ve studiích místní snášenlivosti na zvířatech došlo po intraarteriálním podání přípravku k závažným tkáňovým reakcím.

Pseudomembranózní kolitida byla také hlášena, i když vzácně, včetně případů u pacientů, kteří se současně neléčili antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnostice závažného nebo vytrvalého průjmu, vzniklého během podání nebo krátce po podání paklitaxelu.

Paklitaxel může v kombinaci s ozařováním plic (bez ohledu na sled léčby) podporovat vznik intersticiální pneumonitidy.

U pacientů s KS je závažná mukozitida vzácná. Dojde-li k vážným reakcím, měla by se dávka paklitaxelu snížit o 25%.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearanci paklitaxelu.

V doporučeném dávkovacím režimu paklitaxelu v primární léčbě chemoterapie karcinomu ovária je paklitaxel podáván vždy před cisplatinou. Podá-li se před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro použití samotného paklitaxelu. Podání paklitaxelu po cisplatině má za následek vyšší myelosupresi a zhruba 20%ní snížení clearance paklitaxelu. U pacientek léčených v gynekologických indikacích paklitaxelem a cisplatinou se může vyskytnout zvýšené riziko výskytu selhání ledvin v porovnání s monoterapií cisplatinou.

Jelikož po časově blízkém podání paklitaxelu a doxorubicinu může dojít ke snížení eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů, má být paklitaxel v primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu podán 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2).

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 a izoenzymy CYP2C8 a 3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že izoenzymem CYP2C8 zprostředkovaný metabolismus paklitaxelu na 6α-hydroxypaklitaxel je u člověka hlavní metabolickou dráhou. Současné podání ketokonazolu, známého

potentního inhibitoru CYP3A4, nepotlačuje u pacientů eliminaci paklitaxelu; to znamená, že oba přípravky mohou být podány společně bez změny dávkování. Další informace o potenciálních interakcích mezi paklitaxelem a jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paklitaxelu a známých inhibitorů (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktorů (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 a 3A4 třeba postupovat opatrně.

Ze studií u pacientů s KS, kteří užívali současně více léčivých přípravků, vyplývá, že systémová clearance paklitaxelu byla významně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Dostatečné informace o interakci s jinými inhibitory proteázy nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu by se pacientům na současné terapii inhibitory proteázy měl paklitaxel podávat opatrně.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství O použití paklitaxelu u těhotných žen není k dispozici dostatek údajů. Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králíků a snižuje fertilitu u potkanů. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky, paklitaxel může poškodit plod, je-li podán těhotné ženě. Proto nesmí být paklitaxel během těhotenství podáván, pokud to není zcela nezbytné. Ženy ve fertilním věku léčené paklitaxelem je nutno upozornit, aby neotěhotněly a aby v případě otěhotnění ihned informovaly svého ošetřujícího lékaře.Pacientky a pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři musejí používat antikoncepci po dobu alespoň 6 měsíců od ukončení léčby paklitaxelem.Pacienti by měli být z důvodu možnosti následné neplodnosti před zahájením léčby paklitaxelem informováni o možnosti zmražení spermatu.

Kojení Pacline je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3.). Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka. Kojení musí být během léčby paklitaxelem přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paklitaxel nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je nicméně potřeba vzít v úvahu, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1).

4.8 Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se následující diskuse na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, léčenými v klinických studiích s paklitaxelem v monoterapii. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola vycházející z klinické studie u 107 pacientů.

Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků celkově podobné u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly specificky ovlivněny věkem.

Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byla suprese kostní dřeně. Závažná neutropenie (< 500 buněk/mm

3) se vyskytla u 28% pacientů, ale nebyla spojená s epizodami febrilií. Pouze u 1% pacientů se

projevila závažná neutropenie po dobu ≥ 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11% pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < 50 000/mm

3 nejméně jednou během studie.

Anémie byla zjištěna u 64% pacientů, ale byla závažná (Hb < 5 mmol/l) pouze u 6% pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou spojeny s výchozím stavem hemoglobinu.

Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla závažnější po 3-hodinové infuzi 175 mg/m

2 (neurotoxicita u 85%, závažná u 15%) než po 24-hodinové infuzi 135 mg/ m2 (periferní

neuropatie u 25%, závažná u 3%), jestliže byl paklitaxel kombinován s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s karcinomem vaječníků léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin a poté cisplatinou se zjistil zvýšený výskyt závažné neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí paklitaxelu. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k zastavení léčby paklitaxelem. Smyslové příznaky se obvykle zlepšily nebo zcela zmizely během několika měsíců po ukončení léčby paklitaxelem. Preexistující neuropatie, vzniklé následkem předchozí léčby, nejsou kontraindikací terapie s paklitaxelem.

Artralgie či myalgie se vyskytly u 60% pacientů a byly závažné u 13% pacientů.

Prokazatelně hypersenzitivní, potenciálně fatální reakce (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, dýchací potíže vyžadující bronchodilatační terapii, nebo generalizovaná kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34% pacientů (17% všech léčebných cyklů) mělo lehčí hypersenzitivní reakce. Tyto lehčí reakce se projevily zejména zčervenáním a vyrážkami, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem.

Reakce v místě vpichu při nitrožilním podání mohou způsobit lokalizovaný edém, bolestivost, zčervenání kůže a induraci; extravazát může také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno olupování a/nebo šupinatění kůže, občas ve vztahu k extravazaci. Může se objevit také změna zbarvení kůže. V ojedinělých případech byl hlášen opakovaný výskyt kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu na jiné místo. V současné době známa žádná specifická léčba reakcí na extravazaci.

V některých případech se začátek reakce v místě vpichu objevil buď během prodloužené infuze nebo byl opožděn o týden až 10 dnů.

V níže uvedené tabulce je seznam nežádoucích účinků různé závažnosti, vzniklých v souvislosti s podáním paklitaxelu v monoterapii, podávaného formou tříhodinové infuze u pacientů s metastázami (812 pacientů léčených v klinických studiích) a hlášených během sledování bezpečnosti* paklitaxelu po jeho uvedení na trh.

Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována podle následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, <1/10); méně časté (≥ 1/1000, <1/100); vzácné (≥ 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace:

Velmi časté: Infekce (zejména močových cest a horních cest dýchacích) s dokumentovanými smrtelnými případy Méně časté: Septický šok Vzácné*: Sepse, peritonitida, pneumonie

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté: Myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*:Akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom

Poruchy imunitního systému:

Velmi časté: Lehčí hypersenzitivní reakce (hlavně zčervenání a vyrážka) Méně časté: závažné hypersenzitivní reakce vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioedém, respirační distres, generalizovaná kopřivka, třesavka, bolest v zádech, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest končetin, pocení a hypertenze) Vzácné*: Anafylaktické reakce Velmi vzácné*: Anafylaktický šok

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné*: Anorexie Není známo*: syndrom nádorového rozpadu

Psychiatrické poruchy:

Velmi vzácné*: stav zmatenosti

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: Neurotoxicita (zejména periferní neuropatie) Vzácné*: Motorická neuropatie (s následným lehčím distálním oslabením) Velmi vzácné*: Záchvaty grand mal, autonomní neuropatie (s následným paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí), encefalopatie, , křeče, závratě, ataxie, bolesti hlavy

Poruchy oka:

Velmi vzácné*: Poruchy optického nervu a/nebo vizuální poruchy (scintilující skotom), zejména u pacientů, kteří dostali dávky vyšší než doporučené Není známo*: makulární edém, fotopsie, zákal na sklivci

Poruchy ucha a labyrintu:

Velmi vzácné*: Ztráta sluchu, ototoxicita, tinitus, závratě

Srdeční poruchy:

Časté: Bradykardie Méně časté: Infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminiíVzácné: srdeční selháníVelmi vzácné*: Fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie

Cévní poruchy:

Velmi časté: Hypotenze Méně časté: Trombóza, hypertenze, tromboflebitida Velmi vzácné*: Šok Není známo*: flebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Vzácné*: Selhání dýchání, plicní embolie, fibróza plic, intersticiální pneumonie, dušnost, pleurální výpotek, Velmi vzácné*: Kašel

Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: Průjem, zvracení, nevolnost, záněty sliznice

Vzácné: Střevní obstrukce, perforace střev, ischemická kolitida, pankreatitida Velmi vzácné*: Mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, neutropenická kolitida, ascites, ezofagitida, zácpa

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné*: Jaterní nekróza, jaterní encefalopatie (obojí s hlášenými smrtelnými případy)

Poruchy kůže a podkožnítkáně:

Velmi časté: Alopecie Časté: Přechodné a mírné změny nehtů a kůže Vzácné*: Svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevensův-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, multiformní erytém, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (léčení pacienti by na rukou a nohou měli používat ochranu před sluncem) Není známo*: sklerodermie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté: Artralgie, myalgieNení známo*: systémový lupus erythematosus

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: Reakce v místě vpichu (zahrnující lokální edém, bolestivost, erytém, induraci, extravazaci, která může případně vyústit v celulitidu, fibrózu nebo nekrózu kůže) Vzácné*: Pyrexie, dehydratace, astenie, edém, malátnost

Vyšetření:

Časté: Závažné zvýšení AST, závažné zvýšení alkalické fosfatázy Méně časté: Závažné zvýšení bilirubinu Vzácné*: Zvýšení kreatininu v krvi

U pacientů s karcinomem prsu, kteří dostávali paklitaxel v adjuvantní léčbě po AC, byla častěji pozorována neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem, než u pacientů léčených pouze AC. Nicméně, jak je popsáno výše, frekvence výskytu těchto účinků byla konzistentní s použitím paklitaxelu v monoterapii.

Kombinovaná léčba Následující diskuse se zabývá dvěma hlavními studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů); dvěma studiemi ve fázi III, v byl léčen v primární léčbě metastazující karcinom prsu: jedna zkoumající kombinovanou léčbu s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientů) a dvěma studiemi ve fázi III, v nichž byl léčen pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a jako vážnější u pacientů, kteří se léčili paklitaxelem a následně cisplatinou, než u pacientů, kteří byli léčeni cyklofosfamidem a následně cisplatinou. Ve srovnání s cyklofosfamidem s následnou cisplatinou se myelosuprese vyskytla méně často a byla méně závažná po podání paklitaxelu formou tříhodinové infuze, po níž byla podána cisplatina.

Při podání paklitaxelu (220 mg/m

2) tříhodinovou infuzí následovanou po 24 hodinách infuzí doxorubicinu

(50 mg/m

2) byl v primární léčbě metastatického karcinomu prsu výskyt neutropenie, anémie, periferní

neuropatie, artralgie/myalgie, slabosti, horečky a průjmu častější a průběh závažnější než při podání standardní FAC léčby (5-FU 500 mg/m

2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Při léčbě

paklitaxelem (220 mg/m

2) a doxorubicinem (50 mg/m2) se méně často a s menší závažností vyskytla

nauzea a zvracení než u standardního FAC režimu. K menší četnosti výskytu a menší závažnosti nauzey a zvracení mohlo přispět použití kortikosteroidů ve skupině pacientů léčených kombinací paklitaxel/doxorubicin.

Při podání paklitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paklitaxelu v monoterapii: srdeční selhání (8% oproti 1%), infekce (46% oproti 27%), třesavka (42% oproti 4%), horečka (47% oproti 23%), kašel (42% oproti 22%), vyrážka (39% oproti 18%), artralgie (37% oproti 21%), tachykardie (12% oproti 4%), průjem (45% oproti 30%), hypertonie (11% oproti 3%), epistaxe (18% oproti 4%), akné (11% oproti 3%), herpes simplex (12% oproti 3%), náhodný úraz (13% oproti 3%), nespavost (25% oproti 13%), rinitida (22% oproti 5%), sinusitida (21% oproti 7%) a reakce v místě vpichu (7% oproti 1%). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii. Pro kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii byly vážné příhody hlášeny v podobných poměrech.

Při podání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastatického karcinomu prsu byl pozorován výskyt abnormalit v srdeční kontraktilitě (≥ 20%ní snížení ejekční frakce levé komory) u 15% pacientů proti 10% při standardní FAC léčbě. Srdeční selhání bylo pozorováno v < 1% případů jak ve skupině léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin, tak ve skupině léčené standardně FAC. Při podání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, byla hlášena zvýšená frekvence a zvýšená závažnost srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty, kteří se léčili paklitaxelem samotným (NYHA třída I/II 10% proti 0%; NYHA třída III/IV 2% oproti 1%) a vzácně byla spojena s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). Ve všech případech, kromě těchto vzácných výjimek, byla odezva pacientů na léčbu kladná.

Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů léčených současně radioterapií.

Kaposiho sarkom spojený s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě nežádoucích hematologických a hepatálních účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků celkem podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory.

Poruchy krve a lymfatického systému: Suprese kostní dřeně byla hlavní dávku limitující toxicitou. Neutropenie byla nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se závažná neutropenie (< 500 buněk/mm

3) vyskytla u 20% pacientů. Během celého léčebného období byla závažná

neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomna > 7 dnů u 41% a po 30-35 dnech u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů byla vyřešena do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4 trvající ≥ 7 dnů byl 22%. Febrilní neutropenie spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14% pacientů a v 1,3% léčebných cyklů. V souvislosti s podáváním paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které vedly k úmrtí. Trombocytopenie byla zjištěna u 50% pacientů a u 9% pacientů byla závažná (< 50 000 buněk/mm

3).

Pouze u 14% pacientů došlo k poklesu počtu destiček pod 75 000 buněk/mm

3, a to nejméně jednou během

léčby. Krvácivé příhody spojené s paklitaxelem byly hlášeny u < 3% pacientů, ale tyto příhody byly lokalizované. Anemie (Hb < 110 g/l) byla pozorována u 61% pacientů a u 10% byla závažná (Hb < 8 g/dl). Transfuze červených krvinek byla potřeba u 21% pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (> 50% užívalo inhibitory proteázy) s normální výchozí funkcí jater mělo 28% zvýšenou hladinu bilirubinu, 43% zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44% vzestup AST. K závažnému zvýšení jednotlivých ukazatelů došlo v 1% případů.

4.9 Předávkování

V současné době není proti paklitaxelu známo žádné antidotum. V případě předávkování musí být pacient pečlivě sledován. Léčba musí být směřovaná na očekávané primární komplikace předávkování, mezi které patří suprese kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida.

Předávkování u pediatrických pacientů může být spojeno s akutní etanolovou toxicitou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany. ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je antimikrotubulové agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Kromě toho paklitaxel indukuje abnormální soustavy či svazky mikrotubulů během celého buněčného cyklu a násobné větve mikrotubulů během mitózy.

Bezpečnost a účinnost paklitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m

2 + cisplatinou 75 mg/m2) při primární léčbě

karcinomu vaječníků. V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientkám s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m

2 během 3-hodinového intervalu) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2), nebo

dostali kontrolní léčivo. V jiné velké studii (GOG 111/BMS CA139-022) bylo podáno maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m

2 během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/

m

2), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem vaječníků

ve stadiu III nebo IV a reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami. Výsledky dvojího různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měli pacientky na paklitaxelu a cisplatině významně vyšší stupeň odezvy, pozdější začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než pacientky na standardní léčbě. Pacientky s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze paklitaxelu/cisplatiny, měly neurotoxicitu a artralgii/myalgii častěji, ale myelosupresi méně často než pacientky léčené cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň závažné toxicity byla mezi oběma skupinami srovnatelná.

V adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo buď adjuvantní terapií paklitaxelem léčeno 3121 pacientů s karcinomem prsu zasahujícím i lymfatické uzliny, nebo nebylo léčeno chemoterapií, a dále následovaly čtyři léčebné cykly s doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná doba dalšího sledování byla 69 měsíců. Celkově měli pacienti léčení paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze AC signifikantně sníženo riziko opětovného výskytu onemocnění o 18% (p=0,0014) a signifikantně o 19% bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukazují přínos léčby ve všech podskupinách pacientů. U pacientů s hormonálně negativními nádory nebo s nádory neznámé etiologie bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 28% (95%CI: 0,59-0,86). V podskupině pacientů s hormonálně pozitivními nádory bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 9% (95% CI: 0,78 - 1,07). Studie se však nezabývala sledováním intenzivní AC terapie po 4 cyklech léčby. Proto, vzhledem k plánu této studie, nemůžeme vyloučit, že pozorovaný účinek může být částečně způsoben rozdílnou délkou chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem by proto měla být považována za alternativu k intenzivní terapii AC.

V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu zasahujícího i lymfatické uzliny bylo randomizováno 3060 pacientů, kteří buď byli nebo nebyli léčeni ve 4 cyklech vyšší dávkou 225 mg/m

2 paklitaxelu a následně pak 4 cykly AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po

sledování průměrně po dobu 64 měsíců se u pacientů léčených paklitaxelem signifikantně projevilo snížení rizika opětovného výskytu onemocnění o 17% v porovnání se skupinou léčenou pouze AC (p=0,0006); léčba paklitaxelem byla také spojena se snížením rizika úmrtí o 7% (95% CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy podskupin ukázaly přínos ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázali pacienti s hormonálně pozitivními nádory snížení opětovného výskytu onemocnění o 23% (95% CI: 0,6 - 0,92); ve skupině pacientů s hormonálně negativními nádory bylo snížení opětovného výskytu onemocnění o 10% (95% CI: 0,7 - 1,11). Při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou pilotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích ve fázi III. První studie (BMS CA 139-278) srovnávala kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m

2) s

následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m

2) (AT) po 24 hodinách se standardní

léčbou FAC (5-FU 500 mg/m

2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž v obou

případech byla léčba aplikována v osmi 3-týdenních cyklech. Do této studie bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď nebyli předléčeni chemoterapií nebo dostávali jen chemoterapii bez antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v čase do progrese u pacientů léčených AT v porovnání s pacienty léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Střední doba přežití taktéž favorizovala skupinu léčenou kombinací paklitaxel/doxorubicin proti FAC (23,0 proti 18,3 měsíců; p=0,004). 44% pacientů ze skupiny AC a 48% pacientů ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která zahrnovala taxany v 7%, resp. 50% případů. Celková odezva na léčbu byla také lepší v AT skupině v porovnání s FAC (68% proti 55%). Úplná odezva na léčbu byla pozorována u 19% pacientů ze skupiny léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin v porovnání s 8% u pacientů ze skupiny FAC. Všechny výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou.

V druhé pivotní studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu zhodnocená plánovanou analýzou podskupin (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě užívali jako adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/ m

2) v 3-

hodinové infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paklitaxelem podávaným v monoterapii (175 mg/m

2) 3-hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu, kteří

vylučovali nadmíru HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemicky) a kteří byli předléčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paklitaxelu/trastuzumabu, pokud jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41% oproti 17%) a trvání odezvy (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se samotným paklitaxelem. Nejvýznamnější toxicitou při kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m

2 paklitaxelu a 80 mg/m2 cisplatiny zkoumána ve

dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m

2) a v druhé 100 mg/m2 teniposidu s následným

podáním 80 mg/m

2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky.

Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby.

Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávací studii pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byla po 15 cyklech 57% (CI 44 - 70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257 – nejzazší doba bez progrese). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla spodní hranice 95% intervalu pro přežití 617 dnů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatická koncentrace paklitaxelu po nitrožilním podání bifázicky klesá.

Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m

2. Střední

poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentově odvozená hodnota celkové tělesné clearance byla 11,6 až 24,0 l/h/m

2; celková tělesná clearance se snižovala s růstem koncentrací v plazmě. Střední

distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m

2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární

distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30% z 135 mg/m

2 na 175 mg/m2 se Cmax zvýšila o 75% a AUC0-

nekonečno o 81%.

Po intravenózním podání 100 mg/m

2 3-hodinovou infuzí 19 pacientům s KS byla průměrná Cmax 1 530

ng/ml (rozmezí 761 - 2860 ng/ml) a střední AUC 5619 ng.h/ml (rozmezí 2 609 – 9 428 ng.h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m

2 (rozmezí 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m2 (rozmezí 121-638).

Terminální eliminační poločas byl v průměru 23,7 hodiny (rozmezí 12-33).

Bylo zjištěno, že systémová expozice paklitaxelu u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paklitaxelu při vícečetném podání nebyly zjištěny. In vitro studie vazby na sérové proteiny indikují, že 89-98% paklitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu paklitaxelu na proteiny.

Distribuce a metabolismus paklitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paklitaxelu v moči je v průměru 1,3% až 12,6% dávky, což svědčí o rozsáhlé extrarenální clearanci. Hepatální metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26% radioaktivně označené dávky paklitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6alfa-hydroxypaklitaxelu, 2% ve formě 3'p-dihydroxypaklitaxelu a 6% ve formě 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxelu. 6alfa-hydroxypaklitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaklitaxel účinkem CYP3A4 a 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4.

Účinky renální či hepatální insuficience na eliminaci paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m

2 paklitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry

získané od jednoho hemodialyzovaného pacienta hodnoty podobné hodnotám nedialyzovaných pacientů. V klinických studiích, v nichž byl současně podáván paklitaxel a doxorubicin, byla prodloužena distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů. Celkové množství doxorubicinu v plazmě bylo o 30% vyšší, pokud byl paklitaxel podáván ihned po doxorubicinu, v porovnání s jeho podáním po 24hodinovém intervalu po podání doxorubicinu.

V případě, že se chystáte použít paklitaxel v dalších terapeutických kombinacích, přečtěte si SPC cisplatiny nebo trastuzumabu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní potenciál paklitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu účinku je však paklitaxel pravděpodobně potenciálním karcinogenním a genotoxickým agens. Bylo zjištěno, že paklitaxel má mutagenní účinek jak in vitro, tak in vivo na studované systémy savců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-ricinoleát Bezvodý ethanol

6.2 Inkompatibility

Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobit vyluhování di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množství vzrůstajícím s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání naředěného přípravku Pacline prováděno v zařízení neobsahujícím PVC.

Vzhledem k absenci kompatibilitních studií nesmí být tento přípravek míchán s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky před otevřením 3 roky

Po otevření před naředěním Chemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě pod 25°C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 96 hodin při teplotě pod 25°C při naředění 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci nebo 5% roztokem glukózy na injekci nebo Ringerovým roztokem na injekci s 5% glukosy. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Naředěné roztoky: viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá skleněná lahvička typu I (PhEur) (s chlorobutylovou pryžovou zátkou) s hliníkovým uzávěrem a flip-off systémem.

Lahvička s 5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml roztoku. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení Jako u všech antineoplastických látek je třeba při manipulaci s přípravkem Pacline postupovat opatrně. Ředění by mělo být prováděno za aseptických podmínek vyškoleným personálem v určených prostorách. Měly by se použít vhodné ochranné rukavice. Je třeba se vyvarovat styku přípravku s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu s kůží umyjte postižené místo důkladně mýdlem a vodou. Po místním styku s přípravkem bylo pozorováno mravenčení, pálení a zčervenání. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba je důkladně opláchnout vodou. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na prsou, pálení v krku a nevolnost. Těhotné ženy nesmí s přípravkem manipulovat.

Pokud jsou neotevřené lahvičky chlazeny nebo zmraženy, může se vytvořit precipitát, který se rozpustí po mírném promíchání nebo i bez něj, jakmile roztok dosáhne pokojové teploty. Tato skutečnost neovlivňuje kvalitu přípravku. V případě, že je roztok zakalen nebo obsahuje nerozpuštěnou sraženinu, je nutné obsah lahvičky zlikvidovat.

Příprava k nitrožilnímu podání Před infuzí musí být přípravek zředěn za použití aseptických technik v 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci nebo v 5% roztoku glukosy na injekci nebo ve směsi 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci s 5% roztokem glukosy na injekci nebo v Ringerově roztoku na injekci obsahujícím 5% glukosu na konečnou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml. Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného pro infuzi viz bod 6.3.

Při přípravě se může objevit v roztoku slabý zákal, který je připisován složení vehikula a není možné ho odstranit filtrací. Přípravek se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s velikostí pórů ≤ 0,22 μm. Po simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti.Během podávání infuzí paklitaxelu byla vzácně hlášena precipitace obvykle ke konci 24-hodinového infuzního intervalu. I když důvod vzniku precipitace nebyl objasněn, je pravděpodobně způsoben přesycením naředěného roztoku. Ke snížení rizika precipitace by se přípravek měl použít co nejdříve po naředění a je třeba se vyvarovat silného míchání, třesení a protřepávání. Infuzní soupravu je třeba před zahájením infuze důkladně propláchnout. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a v případě precipitace je třeba infuzi zastavit.

Aby se minimalizovalo riziko vystavení pacienta DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalátu), který může být uvolňován z infuzních vaků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, má být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a má být podáván infuzními sety z polyethylenu. Při použití filtračních zařízení s krátkými vstupními a/nebo výstupními hadičkami z měkčeného PVC nedochází k významnému uvolňování DEHP.

Likvidace Všechen materiál použitý k ředění, podávání nebo jiným způsobem přicházející do styku s paklitaxelem se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy pro manipulaci s cytostatickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Heaton a.s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/588/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.9.2007Datum posledního prodloužení registrace: 26.8.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.12.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

Krabička: 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 mlŠtítek (lahvička): 25 ml, 50 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pacline 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztokPaclitaxelum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml obsahuje 6 mg paclitaxelum

Jedna 5 ml lahvička obsahuje 30 mg paclitaxelum Jedna 16,7 ml lahvička obsahuje 100 mg paclitaxelum Jedna 25 ml lahvička obsahuje 150 mg paclitaxelum Jedna 50 ml lahvička obsahuje 300 mg paclitaxelum

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: bezvodý ethanol, glyceromakrogol- ricinoleát

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok1 lahvička o objemu 5 ml 1 lahvička o objemu 16,7 ml 1 lahvička o objemu 25 ml 1 lahvička o objemu 50 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Před použitím musí být ředěno.Pouze intravenózní podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8.

POUŽITELNOST

Exp

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužité léčivo a použitý spotřební materiál se musí zlikvidovat v souladu s místními předpisy pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Heaton a.s.PrahaČeská republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/588/07-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Štítek (lahvička): 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pacline 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztokPaclitaxelumPouze intravenózní podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Před použitím naředit.

3.

POUŽITELNOST

Exp

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml = 30 mg paclitaxelum 16,7 ml = 100 mg paclitaxelum 25 ml = 150 mg paclitaxelum50 ml = 300 mg paclitaxelum

6.

JINÉ