1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls144828/2009, sukls144829/2009, sukls144830/2009, sukls144827/2009 a přílohy k sp.zn. sukls98859/2012, sukls98843/2012, sukls98833/2012, sukls98823/2012 Příbalová informace - Rp Informace pro použití, čtěte pozorně! ORFIRIL long 150 mg ORFIRIL long 300 mg tvrdé tobolky s potahovanými minitabletami s prodlouženým uvolňováním ORFIRIL long 500 mg ORFIRIL long 1000 mg potahované minitablety s prodlouženým uvolňováním (v sáčku) Natrii valproas Držitel rozhodnutí o registraci / Výrobce DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo Složení Léčivá látka Natrii valproas (sodná sůl kyseliny valproové) 150 mg a 300 mg v 1 tobolce Natrii valproas (sodná sůl kyseliny valproové) 500 mg a 1000 mg v 1 sáčku (minibalení) potahovaných minitablet Pomocné látky Kalcium-stearát, methylovaný oxid křemičitý, methakrylátový kopolymer typ RS PM, ethylcelulosa, natrium-lauryl-sulfát, polysorbát 80, dibutyl-sebakát, kyselina olejová. Orfiril long 150 mg a 300 mg dále: želatina, indigokarmín a Orfiril long 300 mg: chinolinová žluť. Indikační skupina Antiepileptikum Charakteristika Valproát sodný, léčivá látka přípravku Orfiril long, snižuje možnost vzniku epileptických záchvatů (padoucnice), vyvolaných různými příčinami. Nepůsobí tlumivě, nevyvolává ospalost. Indikace

- Přípravek se užívá u dospělých, dospívajících a dětí k dlouhodobé léčbě epilepsie při malých

epileptických záchvatech, myoklonicko-astatických záchvatech, absencích, pyknolepsii, při impulsivních záchvatech petit mal, při primárně generalizovaných velkých záchvatech např. grand-mal při probuzení. Orfiril long se používá k léčbě mánie, což je stav, kdy můžete cítit velké vzrušení, rozjásanost, rozrušení, nadšení nebo hyperaktivitu. Mánie nastává při onemocnění zvaném „bipolární porucha“. Orfiril long se užívá v případech, kdy není možné užívat lithium.

- Dále se užívá k profylaxi (předcházení) migrenózních záchvatů u dospělých a dětí starších

12 let.

2

Kontraindikace Orfiril long nesmějí užívat pacienti se známou přecitlivělostí na valproát sodný, nebo jiné složky přípravku (viz složení), pacienti s onemocněním jater v současné době nebo v předchorobí, anebo nemocní, jejichž blízcí příbuzní trpí závažnou chorobou jater nebo slinivky břišní, dále pokud se u sourozenců nemocného vyskytl případ smrtelného poškození jater v souvislosti s užíváním valproátu sodného. Konečně nesmějí valproát sodný užívat nemocní s vrozenou nebo získanou poruchou metabolismu krevního barviva (porfyrie). U nemocných s poruchou krvetvorby, u dětí a dospívajících s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů, u nemocných s poruchou srážlivosti krve, s vrozenými enzymatickými poruchami, s nedostatečností ledvin a se sníženým obsahem bílkovin v krevní plasmě a u nemocných se systémovým lupus erythematodes lze přípravek užívat jen ve zvláště závažných případech. Nežádoucí účinky U dětí a mladistvých, zvláště při kombinaci s jinými antiepileptiky, se ojediněle mohou vyskytnout závažná poškození jater. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby. Věnujte proto zvýšenou pozornost následujícím projevům: pocity celkové tělesné nevůle, ztráta chuti k jídlu, opakovaná zvracení, nejasné bolesti v nadbřišku, poruchy vědomí se zmateností, neklidem a poruchami hybnosti. Zejména na začátku léčby valproátem sodným se však mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti, popřípadě nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní samovolně nebo při snížení dávky valproátu sodného. O výskytu nežádoucích účinků informujte lékaře, aby bylo možno provést potřebná laboratorní vyšetření. Na začátku léčby a v prvních 6 měsících léčby je třeba nejprve 1x měsíčně, později v delších intervalech kontrolovat jaterní testy a krevní obraz, protože během léčby se příležitostně může objevit zvýšená krvácivost. Začnete-li náhle krvácet ze sliznic nebo se objeví na kůži modré skvrny, vyhledejte lékaře. Před chirurgickými a zubařskými výkony, např. před vytržením zubu, informujte ošetřujícího lékaře, že užíváte Orfiril long. V závislosti na dávce se příležitostně mohou vyskytnout přírůstky či úbytky tělesné hmotnosti, ztráty chuti k jídlu nebo naopak zvýšený pocit hladu, ospalost, malátnost, přechodné vypadávání vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů, třes nebo poruchy citlivosti. Zřídka se vyskytuje zvýšené slinění, průjem, otoky, zvýšená krvácivost, bolest hlavy, zvýšená dráždivost, zvýšené svalové napětí, poruchy pohybové koordinace, zmatenost, ztuhlost, stejně jako lehké zažívací obtíže, zvláště na počátku léčby. Velmi vzácně se mohou vyskytnout extrapyramidové poruchy např. parkinsonský syndrom (svalová ztuhlost, chudost pohybů, svalový třes). Útlum (sedace) byla hlášena s neznámou četností. Dále se mohou objevit ušní šelesty, smyslové přeludy, u dětí vzácně noční pomočování. Ve vzácných případech bylo hlášeno přechodné kóma (v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí záchvatů), nízké hladiny sodíku v krvi a nízká tělesná teplota. Velmi vzácně se mohou vyskytnout abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy a zvýšené hladiny insulinu v krvi. Byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně), osteoporózy (řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen(a) antiepileptiky, nebo pokud vám v minulosti byla diagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte steroidy, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Byly hlášeny případy eosinofilního pleurálního výpotku (tekutina okolo plic) a extrapyramidových příznaků (např. příznaky parkinsonského syndromu jako svalová ztuhlost, pohybová ochablost, svalový třes). Byly hlášeny alergické reakce. O nežádoucích účincích, zvláště pokud v krátké době neustoupí, informujte svého lékaře. Stejně tak informujte svého lékaře, pokud by se při užívání Orfirilu long vyskytly obtíže (nežádoucí účinky), které v tomto odstavci nejsou uvedeny.

3

Upozornění Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je valproát sodný trpěli představami, že si ublíží či vezmou život. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Děti a mladiství Děti a mladiství do 18 let věku: Orfiril long by neměl být užíván k léčbě mánie u dětí a dospívajících do 18 let věku. Interakce Účinky valproátu sodného a jiných léků se mohou navzájem ovlivňovat. Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Orfiril long může při kombinaci s některými jinými antiepileptiky, rovněž i s přípravky na spaní a s psychofarmaky (neuroleptiky a antidepresivy) zvyšovat jejich účinek. Neužívejte proto tyto léky současně s Orfirilem long bez souhlasu Vašeho lékaře. Antiepileptika, jako fenobarbital, karbamazepin a fenytoin zrychlují indukcí enzymů odbourávání valproátu sodného a mohou tak snižovat jeho účinnost. Obzvlášť významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem valproátu sodného, které se projeví výrazným zesílením tlumivého účinku fenobarbitalu. Valproát může rovněž ovlivnit účinky dalších antiepileptik, jako etosuximid, nimodipin a benzodiazepiny. Valproát může zesilovat účinek protivirového léku zidovudin. Při současném užívání lithia se mohou měnit koncentrace obou látek v krevní plazmě. Karbapenemy (antibiotika určená k léčbě bakteriálních infekcí): Kombinace kyseliny valproové (natrium-valproátu) s karbapenemy je třeba se vyvarovat, protože může snížit její účinek. Při současném podávání s léky snižujícími krevní srážlivost nebo s acetylsalicylovou kyselinou se zvyšuje krvácivost. Acetylsalicylová kyselina snižuje také vazbu valproátu sodného na krevní bílkovinu. Proto se při současném užívání doporučují pravidelné kontroly krevní srážlivosti a počtu krevních destiček. Zvláště u malých dětí je lépe při horečkách a bolestech při současném podávání valproátu sodného acetylsalicyláty nepodávat. Dávkování a způsob použití Léčba epilepsie: Dávkování je individuální, stanoví a sleduje je ošetřující lékař, aby se dosáhlo potlačení záchvatů při co nejnižší dávce. Doporučuje se pozvolné zvyšování dávky až k optimálně účinné. Při léčbě samotným Orfirilem long se zpravidla začíná dávkou 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti, která se každých 4 - 7 dní zvyšuje o dalších přibližně 5 mg na 1 kg těles. hmotnosti. Plný účinek léku lze očekávat teprve po 4 - 6 týdenní léčbě. Při dlouhodobé léčbě jsou průměrné denní dávky následující: U dětí přibližně 30 mg valproátu sodného na 1 kg tělesné hmotnosti, u dospívajících do 18 let cca 25 mg na 1 kg těl. hmotnosti, u dospělých 20 mg na 1 kg těl. hmotnosti. Léčba mánie: Denní dávku stanoví lékař a bude Vás individuálně kontrolovat. Úvodní dávka Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg.

4

Průměrná denní dávka Doporučené denní dávky se obvykle pohybují v rozsahu 1000 až 2000 mg. Profylaktická léčba migrény: Neurolog stanoví na základě zkušeností s léčbou migrény dávkování individuálně podle druhu a průběhu záchvatů bolesti. Následující doporučení platí pro dospělé a děti starší 12 let: doporučená počáteční i udržovací dávka je 500 mg valproátu sodného denně. Maximální doporučená dávka je 1000 mg valproátu sodného denně. V některých případech se plný účinek projeví až po 4 až 6 týdnech užívání, proto se nedoporučuje denní dávku příliš rychle zvyšovat. Denní dávku lze rozdělit na 2 jednotlivé dílčí dávky. Způsob použití: Orfiril long tobolky se užívají nerozkousané, nezávisle na jídle, zapíjejí se dostatečným množstvím vody. Tobolky lze též otevřít a uvnitř obsažené minitablety rozmíchat v pokrmu nebo v nápoji, zvláště u pacientů s polykacími obtížemi. Ani tyto minitablety se však nesmí rozkousat! Orfiril long minitablety s prodlouženým uvolňováním se užívají nerozkousané, nezávisle na jídle, zapíjejí se dostatečným množstvím vody. Minitablety lze též rozmíchat v pokrmu nebo v nápoji, zvláště u pacientů s polykacími obtížemi. Ani pak však nesmíte minitablety rozkousat! Nestrávené zbytky retardovaných minitabletek se mohou objevit ve stolici. Účinnost Orfirilu long tím není snížena. Používání během těhotenství a kojení Pokud jste v reprodukčním věku, musíte během léčby užívat účinnou antikoncepci. Těhotenství Informace pro ženy, které užívají kyselinu valproovou k léčbě epilepsie Pokud jste těhotná, musí se před použitím kyseliny valproové provést pečlivá analýza rizik a výhod. Při užívání Orfirilu long je nutné těhotenství předem plánovat vzhledem k tomu, že léky užívané během těhotenství mohou ovlivnit vývoj plodu. Proto je nutné se o očekávaném, nebo již vzniklém těhotenství poradit s ošetřujícím lékařem. Ačkoli nelze většinou lék zcela vysadit, je nutné, aby dávka léku byla při udržení plné účinnosti v prevenci záchvatů co nejnižší, zvláště mezi 20. a 40. dnem těhotenství a denní dávka byla rozdělena do několika menších dílčích dávek během dne. Léčbu valproátem sodným nesmíte sama v průběhu těhotenství bez lékařského souhlasu vysadit, protože náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované náhlé snížení dávky by mohlo vyvolat epileptické záchvaty, které by mohly poškodit jak vás, tak i plod. Kombinace s jinými antiepileptiky nebo s jinými léky zvyšuje riziko poškození plodu, proto o svém těhotenství informujte co nejdříve ošetřujícího lékaře, aby bylo možno eventuelně provést cílená vyšetření. Informace pro ženy, které užívají kyselinu valproovou k léčbě mánie: Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná nebo jste v reprodukčním věku, pokud to přímo nenařídí Váš lékař. Informace pro ženy, které užívají kyselinu valproovou k prevenci migrény

5

Kyselina valproová se nesmí užívat během těhotenství k prevenci migrény. Kojení Přestup valproátu do mateřského mléka je minimální a kojení není ve většině případů nutno přerušit. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů I při správném a řádném užívání předepsaných dávek může tento lék - zvláště na počátku léčby - nepříznivě ovlivňovat reakční schopnosti, nezbytné pro aktivní účast v dopravě, řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Tyto činnosti lze vykonávat pouze na základě výslovného souhlasu lékaře! Předávkování Mezi příznaky předávkování až otravy přípravkem patří různý stupeň psychického útlumu až po stav bezvědomí, svalová slabost, snížení svalových reflexů, ojediněle se může objevit pokles krevního tlaku, zúžení zorniček, oběhové a dechové poruchy, otok mozku, otoky končetin, poruchy výměny látkové a zvýšená hladina sodíku. Vysoké plazmatické hladiny valproátu vyvolávají u dětí, stejně jako u dospělých abnormální neurologické reakce nebo změny chování. Léčba předávkování Při předávkování nebo náhodném požití léku dítětem je nutno v každém případě vyhledat lékaře. Specifická protilátka proti valproátu sodnému není známa. Proto léčba spočívá v udržení životních funkcí a podpoře vylučování valproátu sodného z organizmu. Pokud je to možné, je vhodné do 30 minut po užití toxické dávky vyvolat zvracení, respektive provést výplach žaludku a podat aktivní uhlí. Je nutná intenzivní lékařská péče. Vynechání dávky Při vynechání jedné dávky pokračujte dále podle doporučeného dávkování. Nikdy nesmíte následující dávku zdvojnásobit! Pokud přerušíte léčbu na delší čas, poraďte se s lékařem. Varování Po uplynutí doby použitelnosti, vyznačené na obalu, již přípravek nepoužívejte! Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí! Uchovávání Orfiril long 150 a 300 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Orfiril long 500 a 1000 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Balení Orfiril long 150 mg a 300 mg – tvrdé tobolky s obsahem minitablet s prodlouženým uvolňováním 50, 100 a 200 tobolek v 1 balení Orfiril long 500 mg a 1000 mg – v jednom sáčku minitablet s prodlouženým uvolňováním 50, 100 a 200 dávek v 1 balení Datum revize : 19.9.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls144828/2009, sukls144829/2009, sukls144830/2009, sukls144827/2009 a přílohy k sp.zn. sukls98859/2012, sukls98843/2012, sukls98833/2012, sukls98823/2012

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku Orfiril long 150 mg Orfiril long 300 mg Orfiril long 500 mg Orfiril long 1000 mg 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Léčivá látka Natrii valproas 150 mg, 300 mg v 1 tobolce nebo 500 mg, 1000 mg v jedné dávce potahovaných minitablet s prodlouženým uvolňováním. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. Léková forma Orfiril long 150 mg - přibližně 50 potahovaných minitablet s prodloužením uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je nezbarvená, spodní je světle modrá, obě jsou transparentní). Potahované minitablety jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté. Orfiril long 300 mg - přibližně 100 potahovaných minitablet s prodlouženým uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je nezbarvená, spodní je zelená, obě jsou transparentní). Potahované minitablety jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté. Orfiril long 500 mg - potahované minitablety s prodlouženým uvolňováním, bílé nebo téměř bílé, kulaté (o průměru asi 1,7 mm) v sáčku z PET/Al/PE folie nebo papír/Al/PE. Orfiril long 1000 mg - potahované minitablety s prodlouženým uvolňováním, bílé nebo téměř bílé, kulaté (o průměru asi 1,7 mm) v sáčku z PET/Al/PE folie nebo papír/Al/PE. 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace

- generalizované záchvaty absencí, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty - fokální a sekundárně generalizované záchvaty - ke kombinované léčbě dalších záchvatových forem, jako fokálních záchvatů se simplexní a

komplexní symptomatologií, fokálních záchvatů se sekundární generalizací, pokud tyto záchvaty nereagují na jinou antiepileptickou léčbu.

- léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem

tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

Upozornění: U malých dětí je valproát sodný lékem první volby jen ve výjimečných případech a lze jej nasadit jen po přísném zvážení nezbytnosti a všech rizik léčby, pokud možno jako monoterapii.

- profylaxe migrény u dospělých a u dětí starších 12 let

2

4.2. Dávkování a způsob podání Léčba epilepsie : Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Doporučuje se pozvolné postupné zvyšování dávky až k dosažení optimálně účinné dávky. Při monoterapii je iniciální dávka valproátu sodného zpravidla 5 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti, která se vždy po 4 - 7 dnech zvyšuje o cca 5 mg / kg těl. hmotnosti. Střední udržovací denní dávka při dlouhodobé terapii činí průměrně: u dětí 30 mg / kg těles. hmotnosti, u mladistvých 25 mg/ kg těles. hmotnosti, u dospělých a starších pacientů 20 mg/kg těles. hmotnosti. Denní dávku lze rozdělit na 2 jednotlivé dávky. Nástup plného účinku lze v některých případech očekávat až po 4 - 6 týdnech podávání, proto se nemá denní dávka příliš rychle zvyšovat nad průměrné doporučené hodnoty. Lze doporučit následující dávkovací schéma: _______________________________________________________________ věk těles.hmotnost průměrná denní dávka děti 3-6 let 15 - 20 kg 450 - 600 mg 6-14 let 20 – 40 kg 600 – 1200 mg dospívající 40 - 60 kg 600 - 1500 mg dospělí nad 60 kg 1200 - 2100 mg K postupnému zvyšování dávky a k přesnému nastavení udržovací dávky je k dispozici Orfiril v lékových formách s různým obsahem léčivé látky; acidoresistentní dražé se 150, resp 300 či 600 mg, retardované minitabletky v tobolkách se 150, resp. 300 mg a retardované minitablety v sáčcích s 500 a 1000 mg. Po dosažení steady-state (stanovené po několika prvních dnech podávání) nepřekračovat plazmatickou koncentraci 100 g/ml. Pokud se valproát užívá v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, nebo pokud je jím substituována předchozí antiepileptická terapie, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit, zvláště fenobarbitalu. Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno je vysazovat postupně. Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání valproátu sodného po vysazení některých antiepileptik je reversibilní, je nutné 4 - 6 týdnů po jejich vysazení zkontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny valproové a případně přiměřeně snížit dávku. Manické epizody u bipolární poruchy: Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.

3

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku. Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost přípravku Orfiril long v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let. Profylaxe migrény: Neurolog stanoví na základě zkušeností s léčbou migrény dávkování individuálně podle druhu a průběhu poruchy. Následující doporučení platí pro dospělé a děti starší 12 let: doporučená počáteční i udržovací dávka je 500 mg valproátu sodného denně. Lze stoupat maximálně až do dávky 1000 mg valproátu sodného denně. Je vhodné podávat co nejnižší ještě účinnou dávku, která působí profylakticky u migrenózních záchvatů. Plného účinku se v některých případech dosáhne až po 4-6 týdnech podávání, proto není na místě denní dávku příliš rychle zvyšovat. Denní dávku lze rozdělit do 2 dílčích dávek. Způsob použití : Retardované minitablety se užívají nerozkousané při jídle nebo nezávisle na jídle, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (1 sklenice vody). Retardované tobolky je možno též otevřít a obsah - retardované minitablety - nasypat do nápoje nebo zamíchat např. do pudingu. Tento postup je doporučitelný zejména při polykacích obtížích. Nicméně ani v tomto případě se retardované minitablety nesmějí rozkousat, protože by tím vymizel retardační účinek. Nestrávené zbytky retardovaných minitabletek se mohou objevit ve stolici. Účinnost Orfirilu long tím není snížena. O případném ukončení terapie valproátem sodným rozhoduje v každém jednotlivém případě odborný lékař - neurolog, dětský neurolog. Obvykle lze počítat s postupným snižováním dávky a vysazováním medikace po dvou- až tříletém bezzáchvatovém průběhu. Medikace se vysazuje postupným snižováním dávek v průběhu dalšího 1 - 2 let. Děti mohou dávce stanované na kg tělesné hmotnosti postupně „odrůst“, pokud se nevyskytují záchvaty a pokud se nezhorší nález na EEG. 4.3. Kontraindikace Valproát sodný nelze podávat pacientům se známou přecitlivělostí na valproát sodný nebo jinou složku přípravku (viz složení), pacientům s jaterním onemocněním v osobní či rodinné anamnéze, anebo s manifestní těžší poruchou jaterních a pankreatických funkcí. Dále, pokud se u některého z příbuzných vyskytly po podání valproátu sodného závažné hepatální poruchy s letálním zakončením a u porfyrie. Nelze jej též podávat u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik. Zvláštní pozornost a opatrnost při dávkování vyžadují nemocní s poškozením kostní dřeně, děti a dospívající s organickým postižením mozku a s těžkými formami záchvatů, s poruchami krevní srážlivosti, s vrozenými enzymatickými defekty, s renální insuficiencí a s hypoproteinémií a nemocní se systémovým lupus erthematrodes.

4

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zřídka se mohou vyskytnout těžká jaterní poškození s fatálním zakončením. Nejčastěji bývají postiženi kojenci a děti do 3 let věku s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým postižením mozku a s mentální retardací a/nebo vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny nemocným je nutno valproát podávat s mimořádnou opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že četnost jaterních poškození od 3 let výše ( a zvláště pak po 10.roce věku) výrazně klesá. Ve většině případů se jaterní poškození projeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby, obvykle mezi 2. - 12. týdnem a nejčastěji při kombinované léčbě několika antiepileptiky. Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je nutno kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již od počátku léčby kyselinou valproovou. Nasazení valproátu sodného jen velmi zřídka ovlivňuje reakci imunitního systému. Přesto je na místě u pacientů, kteří jeví příznaky lupus erytematodes zahajovat léčbu velmi opatrně a zvážit prospěch léčby proti možným rizikům. Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nausea, zvracení, bolesti břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únavnost, somnolence, zvýšení frekvence či závažnosti záchvatů, hematomy, epistaxe, edémy, ikterus) dříve než změnami laboratorních hodnot. Proto má klinické sledování pacientů větší význam než laboratorní nálezy. Opatření k včasnému rozpoznání jaterního poškození: Před zahájením terapie podrobné klinické vyšetření, zahrnující zejména vyloučení metabolických poruch, hepatopatie, poškození pankreatu a poruchy srážlivosti, a laboratorní vyšetření krevního obrazu včetně trombocytů, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, -amylázy v krvi, glykémie, celkové bílkoviny, Quickův test, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a přídatných faktorů ovlivňující srážlivost. Pacienty je nutno pozorně sledovat (zvláště při teplotách) a rodiče, resp.pečující osoby poučit o možných symptomech poruchy a nutnosti jejich signalizace. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14., 19. a 34. týdnu. Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly ročně. Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti. U dospívajících a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců léčby lékařské a laboratorní kontroly v měsíčních intervalech. V průběhu terapie přípravky s kyselinou valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plasmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a valproové kyseliny, případně redukovat dávku Orfirilu. Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce, je na místě vysazení přípravku. Před operativními zákroky je nutno vyšetřit srážlivost. U pacientů s renální insuficiencí a hypoproteinemií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny valproové v plasmě a přiměřeně tomu redukovat dávky.

5

Závažná nebo i fatální poškození jater se mohou projevovat zvýšenou frekvencí záchvatů, výskytem nespecifických příznaků chronického onemocnění jako jsou pocity celkové tělesné nevůle, ztráta chuti k jídlu, opakovaná zvracení, nejasné bolesti v nadbřišku, generalizované nebo lokalizované edémy, letargie. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků. U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby. Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby), možnost izolovaných změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození. Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno mít na paměti, že na začátku léčby valproátem sodným se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti, popřípadě nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky valproátu sodného. Zvláštní pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů. Pokud vznikne podezření na poškození jater nebo slinivky břišní, je nutno okamžitě valproát vysadit. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický obraz i po vysazení léku přetrvávat. Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší poruše jaterních funkcí, je rovněž nutno valproát sodný okamžitě vysadit. Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve. Nemocní s poškozenou kostní dření musí být pečlivě sledováni (kontroly krevního obrazu). U nemocných s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny volné valproové kyseliny a tomu přizpůsobit dávkování. Součastné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5). Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu sodného. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc. Těhotenství: Valproát je v průběhu těhotenství antiepileptikem volby u pacientek s některými typy epilepsie, jako je generalizovaná epilepsie ± s myoklonem nebo fotosensitivitou. Pro léčbu parciální epilepsie by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu.

6

Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru těhotenství s sebou může nést vyšší riziko vniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky, neměly by fertilní ženy zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou. Není známo, jestli tento rozdíl v incidenci je způsoben antiepileptickou léčbou, různými typy epilepsie, závažností onemocnění nebo genetickými faktory. Potřeba antiepileptické léčby by měla být přehodnocena v případě, že žena plánuje těhotenství (viz také bod 4.6. Těhotenství a kojení). Profylaxe migrény Z výše uvedených důvodů by valproát neměl být používán v průběhu těhotenství v indikaci profylaxi migrény. Manické epizody u bipolární poruchy Tento léčivý přípravek nemá být podávan těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při kombinaci valproátu sodného s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků. a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují: enzymindukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou zvýšit vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4). Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu. Mefloquin zvyšuje odbourávání kys. valproové a kromě toho se vyznačuje potenciálně křeče vyvolávajícími účinky. Současné podávání s valproátem může proto způsobit epileptické záchvaty. Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu, fluoxetinu a erytromycinu. Při současném užívání valproátu sodného s antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou se může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat hodnoty krevní srážlivosti. Současnému podávání valproátu sodného a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí. b/ Kyselina valproová ovlivňuje: zvláště významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem valproátu sodného, které se klinicky projeví výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenomenu dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolizuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu zvýšit koncentraci volného fenytoinu (nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození mozku. Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18%. Valproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu. Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, neuroleptik a antidepresiv. Při této kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit. Valproát může ovlivnit účinky etosuximidu, karbamazepinu, nimodipinu, benzodiazepinů, jakož i antikoagulancií, jako warfarin a

7

kyselina acetylsalicylová. Při současném podávání lithia se může měnit koncentrace obou léčiv. Kyselina valproová může zvýšit plazmatickou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko toxicity zidovudinu. Valproát sodný je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem - počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky. U žen, používajících hormonální antikoncepci, nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin účinných hormonů, protože valproát sodný neindukuje žádné enzymy. Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického působení valproátu sodného. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci. Těhotenství Na základě zkušeností u matek, které onemocněly epilepsií a během těhotenství užívaly valproát, lze riziko užívání léku v době těhotenství definovat takto: Všeobecné riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky: U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly jakékoli antiepileptikum, bylo pozorováno 2 až 3 krát vyšší riziko vývojových anomálií oproti obyvatelstvu jako celku (cca 3%). Kombinovaná léčba více antiepileptiky může být spojena s ještě vyšším rizikem vrozených vývojových vad než monoterapie. Proto je důležité provádět antiepileptickou léčbu pokud možno jako monoterapii. K nejčastějším vývojovým anomáliím patří rozštěp patra, kardiovaskulární anomálie a defekty neurální trubice. Rizika, která jsou spojována s valproátem: U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly valproát, byla ve srovnání s ostatními antiepileptiky hlášena vyšší incidence vrozených vývojových vad, včetně hypospadie, faciálních malformací a rozštěpu patra. Není známo, jestli tyto rozdíly v incidenci jsou založeny na různých antiepileptikách, různých druzích epilepsie, závažnosti onemocnění nebo na genetických faktorech. Vývojové anomálie pravděpodobně souvisí s vysokými celkovými denními dávkami a s velikostí dílčích dávek. Existují upozornění, že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a vysoké dílčí dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice se s rostoucí dávkou zvyšuje, zejména pokud denní dávka překročí 1000 mg. Incidence defektů neurální trubice při léčbě valproátem činí 1 – 2 %. U žen, které si přejí otěhotnět a které těhotenství plánují, je třeba přezkoumat antiepileptickou terapii. Navíc by měla být podávána kyselina listová (5 mg na den). Substituční léčba kyselinou listovou před otěhotněním a během těhotenství může snížit riziko defektů neurální trubice u potomků těchto žen. Pro včasné rozpoznání výše uvedených vrozených vad se dále doporučují prenatální vyšetření. Valproát by měl být během těhotenství užíván pokud možno pouze jako monoterapie a v té nejnižší ještě účinné dávce. Denní dávka by měla být rozložena na několik dílčích dávek a pokud možno by měl být používán lék s prodlouženým účinkem. Náhlé přerušení antiepileptické terapie může

8

způsobit opakované epileptické záchvaty, které mohou poškodit jak těhotnou ženu, tak i plod. Na základě tohoto rizika by nemělo dojít k náhlému přerušení antiepileptické léčby. Rizika pro novorozence: Existují zprávy o hemoragickém syndromu u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát sodný v průběhu těhotenství. Tento syndrom vzniká na podkladě hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy způsobené celkovou afibrinémií. Proto by měly být u novorozenců vyšetřeny následující parametry: krevní destičky, hladina fibrinogenu, srážecí faktory a doba srážení. Některé údaje upozorňují na možnou souvislost mezi účinkem intrauterinní expozice valproátu a rizikem vývojové retardace (často ve spojení s kraniofaciálními anomáliemi) zejména verbálního IQ. Zde se může podílet více faktorů, včetně epilepsie matky. Podíl těchto faktorů nebo podíl antiepileptické léčby matky je však obtížné posoudit. Profylaxe migrény Použití kyseliny valproové k profylaxi migrény je v těhotenství kontraindikováno. Manické epizody u bipolární poruchy: Tento léčivý přípravek nemá být podávan těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). Kojení:

Valproát sodný přestupuje do mateřského mléka. Tato množství jsou však nepatrná a obecně

nepředstavují pro dítě žádné riziko, takže přerušení kojení není zpravidla nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na počátku léčby valproátem sodným, při zvýšené dávce a/nebo při současném užívání jiných látek působících v CNS se může prodlužovat reakční doba do té míry, že nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění omezuje aktivní účast v silničním provozu, obsluze strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování. Ve zvýšené míře to platí při současném požívání alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Častěji se může objevit izolovaná a mírně zvýšená hladina amoniaku v krvi beze změn v parametrech jaterních funkcí, která nevyžaduje přerušení terapie. V závislosti na dávce se příležitostně vyskytuje přírůstek či úbytek tělesné hmotnosti, nechutenství nebo naopak zvýšený pocit hladu, ospalost, malátnost, přechodné vypadávání vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů, třes nebo parestesie. Zřídka se objevuje hypersalivace, průjem, periferní edémy, zvýšená krvácivost, bolesti hlavy, spasticita, ataxie, zvýšená dráždivost, hyperaktivita až zmatenost, zejména na počátku léčby. Rovněž zřídka byly pozorovány stavy stuporu až kómatu, z nichž některé byly spojeny se zvýšenou frekvencí záchvatů a které ustoupily při snížení dávky nebo při vysazení přípravku. K většině těchto stavů došlo při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem), nebo při příliš rasantním zvýšení dávky. Na počátku léčby se objevují zřídka lehčí obtíže zažívací (nauzea, bolest břicha), které však obvykle při pokračování léčby v průběhu několika dní ustoupí. Dále byly pozorovány, zvláště u dětí, tinitus, halucinace a enuréza. Příležitostně se objeví trombocytopenie nebo leukopenie, která často ustoupí i při pokračování v léčbě valproátem, ale vždy, je-li valproát vysazen. V ojedinělých případech může

9

nastat dřeňový útlum, který vede k lymfopénii, neutropénii, pancytopénii nebo anémii. Valproová kyselina může snižovat koncentraci fibrinogenu a/nebo srážecího faktoru VIII, potlačovat druhou fázi agregace krevních destiček a prodlužovat tak dobu krvácení. Ve vzácných případech mohou při užívání valproátu sodného vzniknout kožní reakce (alergický exantém, erythema multiforme) a změny imunitních obranných mechanismů s projevy vaskulitidy nebo lupus erythematodes. V ojedinělých případech byly hlášeny těžké kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Byly hlášeny alergické reakce. Vzácně se vyskytuje amenorhea, polycystická ovaria, v ojedinělých případech byl hlášen vzestup hladiny testosteronu. Vzácně byly hlášeny případy hyperinsulinémie a hypotermie. Ve velmi vzácných případech byly hlášeny abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (jejich klinický význam není znám) a hyponatrémie. Byly hlášeny případy eosinofilního pleurálního výpotku. U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril long byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril long ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán. Vzácně se může objevit krátce po nasazení valproové kyseliny encefalopatie, jejíž patogeneze není zcela objasněna a která je po vysazení přípravku plně reversibilní. K tomu může ojediněle přistoupit ještě zvýšení hladiny amoniaku a při kombinované terapii s fenobarbitalem i zvýšení plazmatických hladin fenobarbitalu. V ojedinělých případech, a to zvláště při vyšších dávkách nebo při kombinované terapii s jinými antiepileptiky může vzniknout chronická encefalopatie s neurologickými příznaky a s dalšími poruchami kortikálních funkcí, jejichž patogeneze rovněž není dostatečně objasněna. Byly hlášeny ojedinělé případy demence při mozkové atrofii, která byla po vysazení reversibilní. Při dlouhodobé terapii Orfirilem v kombinaci s jinými antiepileptiky, zvláště s fenytoinem se rovněž mohou objevit příznaky encefalopatie jako: zmnožení křečových záchvatů, snížení výkonnosti, stupor, snížení svalového tonu, choreiformní diskinézy a závažné změny v EEG. Byly hlášeny případy reversibilních extrapyramidálních symptomů (např. parkinsonismus). Ojediněle je v literatuře referováno o plně reversibilním Fanconiho syndromu (metabolická acidóza, fosfáturie, aminoacidurie, glukosurie), který vznikl po vysazení valproátu sodného. Zřídka se vyskytují na dávce nezávislé závažné poruchy jaterních funkcí (až s možným letálním zakončením). U dětí je riziko závažných jaterních poruch podstatně vyšší a to zvláště při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (viz též odst. 4.4 Zvláštní upozornění). Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno i závažné poškození pankreatu, částečně s fatálním zakončením, a byly hlášeny extrapyramidové poruchy. Byly hlášeny i přechodné nebo přetrvávající poruchy sluchu, ačkoli jejich příčinná souvislost s užíváním kyseliny valproové nebyla dostatečně prokázána. Byla hlášena sedace neznámé frekvence. Zvláštní pozornost věnovat příznakům poškození jater, které jsou popsány v bodu 4.4 Zvláštní upozornění. 4.9 Předávkování Při každém zjištěném předávkování je nutno m.j. předpokládat možnost kombinované intoxikace užitím více druhů léků, např. při suicidiálním pokusu. Valproová kyselina má při terapeutické hladině 50 - 100 g/ml relativně nízkou toxicitu. Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 g/ml jsou velice vzácné jak u dospělých, tak i u dětí. V literatuře je známo jen několik případů akutního a chronického předávkování s fatálním zakončením.

10

Mezi příznaky intoxikace patří různý stupeň psychického útlumu - sedace až kóma, svalová slabost, hyporeflexie až areflexie, ojediněle se může objevit hypotenze, mioza, oběhové a dechové poruchy, mozkový edém, metabolická aidoza a hypernatrémie. Vysoké plazmatické hladiny způsobují u dětí, stejně jako u dospělých abnormní neurologické reakce a/nebo změny chování. Terapie intoxikace: Specifické antidotum není známo. Proto léčba intoxikace spočívá v udržení vitálních funkcí a v podpoře vylučování kyseliny valproové z organismu. Pokud je to možné, je na místě do 30 minut po požití toxické dávky vyvolat zvracení, resp. provést výplach žaludku s následným podáním aktivního uhlí. Nezbytná je intenzivní lékařská péče (umístění na JIP). Hemodialýza, forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S efektivitou dalších postupů - perfuze krve přes aktivní uhlí, kompletní náhrada plasmy a výměnná transfuze - nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu se doporučuje, zvláště u dětí, pouze intenzivní interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale se sledováním plazmatických koncentrací valproátu sodného. V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenosního podání naloxonu na projasnění stavu bezvědomí při intoxikaci. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, sodná sůl kyseliny valproové. ATC kód: N03AG01 Valproát sodný je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má valproová kyselina protizáchvatový účinek. Předpokládaným principem účinku kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické inhibice mediátorů gama-aminomáslené kyseliny (GABA) ovlivněním jejího metabolismu a jednak přímé postsynaptické působením na iontové kanály neuronální membrány. Kyselina valproová je velice málo rozpustná ve vodě (1 : 800), zatímco valproát sodný se rozpouští ve vodě snadno (1:0,4) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř plně resorbuje. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje podle galenické formy - u roztoků v průběhu 0,5 až 2 hodin, u tablet v průběhu 1 - 4 hodin. U enterosolventních přípravků se udává dosažení maximální plazmatické koncentrace po 2 - 8 hodinách, se zpožděním 1 - 4 hodin. Maximální dosažená koncentrace po podané dávce 600 mg se pohybuje v rozmezí 46 - 88 g/ml (165-316 mol/l). Retardované přípravky mají srovnatelnou biologickou dostupnost jako ostatní galenické formy. Není lineární závislost mezi dávkou a plazmatickou koncentrací. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 - 100 g/ml (180 - 360 mol/l). Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až intoxikace. Steady-state se dosahuje zpravidla po 14 dnech užívání. V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10% nižší než v plazmě. Distribuční objem je závislý na věku pacientů a dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,19 l/kg u mladších osob. Valproová kyselina se váže z 90 - 95% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u hepatálních a renálních poškození. V jedné studii byly zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5 - 20%) u pacientů s renální insuficiencí. Metabolismus, vylučování: Biotransformace probíhá glukuronizací a -, - a 1- oxidací. přibližně 20% podané látky se vylučuje renální exkrecí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které

11

vznikají -oxidací se považují za hepatotoxické. Méně než 5% podané substance se vylučuje močí v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje ze 3 - 60% do moči. U toho metabolitu je u myší prokázána antikonvulsivní účinnost, u lidí však nebyl dosud tento efekt prokázán. Plazmatická clearance, plazmatický poločas: Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dobrovolníků se pohybuje mezi 5 - 10 ml/min, při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje. Plazmatický poločas je při monoterapii cca 12 - 16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo karbamazepinem) se poločas snižuje na 4 - 9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci. U novorozenců a dětí do věku 18 měsíců se hodnoty plazmatického poločasu pohybují mezi 10 až 67 hodinami. Nejdelší doby poločasu byly pozorovány u novorozenců bezprostředně po porodu, v průběhu cca 2 měsíců se hodnoty přibližovaly poločasu dospělých. U jaterních poruch se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až ke 30 hodinám. V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s možností poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce. Kyselina valproová prochází placentární bariérou a přestupuje i do mateřského mléka. Za podmínek steady-state dosahuje koncentrace v mateřském mléce asi 10% plazmatické koncentrace. Biologická dostupnost: Biologická dostupnost se při perorálním podání blíží ke 100 %. Vyšetření biologické dostupnosti, provedené v r. 1995 s Orfirilem-long 300 mg při vícenásobné aplikaci (2x denně 300 mg) za steady-state podmínek u 18 mužských probandů ve věku od 22 do 44 roků (střední hodnota 32,7 roků) vykázala následující výsledky:

Orfiril long

referenční přípravek

max. plazmat. koncentrace (Cmax.) : g/ml

38,0 7,9

38,3 6,8

doba k dosažení max. plazmat.konc. (tmax.) hod.

6,5 3,3

4,0 2,5

plocha pod křivkou konc./čas (AUC) g/ml x h

842 166

820 151

fluktuace hrotů koncentrace (PTF)

0,33 0,09

0,34 0,10

Za podmínky steady-state byla biologická dostupnost co do hodnot a rychlosti resorbce srovnatelná s referenčním přípravkem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti a/ Akutní toxicita viz bod 4.9 - intoxikace, symptomy, opatření U zvířat: Výsledky pokusů testující akutní toxicitu na různých živočišných druzích neprokázaly výrazněji zvýšenou citlivost na valproát sodný. LD 50 podle živočišného druhu se pohybuje mezi 0,5 - 1,5 g/kg tělesné hmotnosti. b/ Chronická toxicita Při pokusech sledujících chronickou toxicitu na různých živočišných druzích při dávkování od 250 mg/kg tělesné hmotnosti u laboratorního potkana a od 90 mg/kg těl. hmotnosti u psů byly prokázány atrofie varlat, degenerace ductus deferens a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní tkáně a prostaty. c/ Mutagenní a kancerogenní účinky

12

Mutagenní testy u baktérií, u myší a potkanů dopadly negativně. Dlouhodobé pokusy a sledování na kancerogenitu byly prováděny u myší a potkanů a při podávání velmi vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních fibrosarkomů u samců laboratorního potkana. d/ Reprodukční toxikologie (teratogenita) Expozice kyselnou valproovou v prvním a na počátku druhého trimestru těhotenství je příčinou zvýšeného rizika výskytu defektů uzávěrů neurální trubice (spina bifida, meningomyelokéla apod.), další „uzávěrové“ defekty, jako hypospadie u mužských plodů, skeletální vývojové vady a srdeční vady se rovněž spojují s touto expozicí. Tyto vývojové vady se vyskytují s podobnou četností i při užívání jiných antiepileptik. Jako vzácná, ale specifická vývojová vada pro kyselinu valprovou se jeví aplázie radia. Kromě toho se spojují s užíváním valproátu sodného v těhotenství další vývojové vady jako faciální dysmorfie a anomálie prstů a nehtů. 6. Farmaceutické vlastnosti 6.1. Seznam pomocných látek Kalcium-stearát, methylovaný oxid křemičitý, methakrylátový kopolymer typ RS PM, ethylcelulosa, dibutyl-sebakát, kyselina olejová, natrium-lauryl-sulfát, polysorbát 80. Orfiril long 150 mg a 300 mg dále: želatina, indigokarmín a Orfiril long 300 mg: chinolinová žluť. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti Orfiril long 150 mg: 3 roky Orfiril long 300 mg: 3 roky Orfiril long 500 mg: 3 roky Orfiril long 1000 mg: 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Orfiril long 150 a 300 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Orfiril long 500 a 1000 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Orfiril long 150 a 300 mg: PP lahvička bílé barvy s PE uzávěrem plněným sušidlem a s těsnící vložkou, krabička (PP/PE/silikagel). Plastová lahvička se šroubovacím uzávěrem plněným sušidlem obsahující silikagel (HDPE/PP/silikagel). Velikost balení: 50, 100 a 200 tobolek Orfiril long 500 a 1000 mg : sáček z PET/Al/PE folie nebo papír/Al/PE, krabička Velikost balení: 50, 100 a 200 dávek (sáčků) v 1 balení 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci DESITIN Arzneimittel GmbH

13

Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo 8. Registrační čísla Orfiril long 150 mg: 21/083/00-C Orfiril long 300 mg: 21/084/00-C Orfiril long 500 mg: 21/085/00-C Orfiril long 1000 mg: 21/086/00-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace 02/02/2000 / 19.9.2012 10. Datum revize textu 19.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {KRABIČKA}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfiril long 150 mg Natrii valproas tvrdé tobolky 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tobolka obsahuje 150 mg natrii valproas 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 [100, 200] tvrdých tobolek s potahovanými minitabletami s prodlouženým uvolňováním 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek může ovlivnit schopnost k řízení motorových vozidel! 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg , Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Registrační číslo: 21/083/00–C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Orfiril long 150 mg

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU {ETIKETA}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfiril long 150 mg Natrii valproas tvrdé tobolky 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 tobolka obsahuje 150 mg natrii valproas 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 [100, 200] tvrdých tobolek s potahovanými minitabletami s prodlouženým uvolňováním 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek může ovlivnit schopnost k řízení motorových vozidel! 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

4

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg , Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Registrační číslo: 21/083/00–C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU