Příloha č.1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98730/2012 a příloha ke

sp.zn.sukls206488/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Orfiril i.v.

300 mg/3 ml (100 mg/ml) injekční roztok

Natrii valproas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou inf ormaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Orfiril i.v. a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orfiril i.v. používat

3.

Jak se přípravek Orfiril i.v. používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Orfiril i.v. uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK ORFIRIL I.V. A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Orfiril i.v. je antiepileptický lék (lék používaný k léčbě epileptických záchvatů) v injekční formě

připravené pro podáví do žíly. Orfiril i.v. lze použít u pacientů, u kterých není perorální terapie

natrium-valproátem možná.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ORFIRIL i.v.

POUŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Orfiril i.v.

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na natrium-valproát nebo na kteroukoli další složku

přípravku Orfiril i.v. (viz bod 6 "Další informace"),

- jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění jater a/nebo trpíte závažnými problémy s játry či

slinivkou břišní,

- jestliže Váš pokrevný příbuzný zemřel na problémy s játry během léčby natrium-valproátem,

- jestliže trpíte porfyrií, onemocněním provázeným zvýšenou tvorbou a vylučováním porfyrinů

(červené zbarvující látky neobsahující železo) do moči a stolice,

- jestliže trpíte diabetem mellitus (cukrovka) závislém na inzulínu,

- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptík.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Orfiril i.v. je zapotřebí

- jestliže se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví náhlé možné klinické příznaky poškození jater

během prvních 6 měsíců léčby, obzvláště v případě horečky, zvracení, únavy, slabosti,

lhostejnosti, nechutenství, ztráty chuti k běžnému jídlu, nechuti k valproátu, pocitu na zvracení,

opakovaného zvracení, bolesti břicha, žloutenky (zežloutnutí kůže nebo bělma očí), krvácení z

nosu, podlitin, otoku nohou a/nebo rukou, zhoršení epilepsie. V takovém případě okamžitě

kontaktujte Vašeho lékaře. U dětí by měly být tyto klinické příznaky pečlivě sledovány.

- jestliže máte poruchu funkce kostní dřeně,

- jestliže se podává dětem a dospívajícím, obzvláště těm s vícenásobným postižením a závažnými

formami epilepsie, těm, kterým je podáván více než jeden lék, a novorozencům a dětem mladším

než tři roky,

- jestliže trpíte poruchou srážlivosti krve (tedy abnormálním krvácením nebo sklonem k snadné

tvorbě modřin),

- jestliže máte vzácné dědičné onemocnění s enzymatickým deficitem,

- jestliže Vaše ledviny řádně nepracují,

- jestliže máte nízký obsah proteinů v krvi,

- jestliže máte specifické, generalizované onemocnění imunitního systému (systémový lupus

erythematodes),

- při změnách v menstruaci, což může být příznakem syndromu polycystických vaječníků,

- jestliže díky zvýšené chuti k jídlu přibíráte na váze,

- jestliže máte diabetes (cukrovku) a lékař Vám bude kontrolovat hladinu ketonů v moči, protože

natrium-valproát může způsobit falešně pozitivní výsledek těchto testů,

- jestliže se chystáte na chirurgický nebo zubařský zákrok. V takovém případě Vašeho lékaře

informujte, že užíváte tento lék.

Je třeba věnovat zvýšenou pozornost následujícím příznakům poškození jater a slinivky břišní:

Snížení antiepileptického účinku vyznačující se návratem nebo zvýšením frekvence epileptických

záchvatů; netečnost, slabost, nechutenství, pocit na zvracení nebo opakované zvracení, bolest

v nadbřišku, nespecificke břišní potíže, krvácení z nosu, otoky nohou nebo jiných částí těla,

zmatenost, nepokoj a pohybové poruchy. Ve velmi vzácných případech bylo zaznamenáno poškození

slinivky břišní s podobnými příznaky.

Dojde-li k závažné poruše funkce jater nebo poškození slinivky břišní, léčba přípravkem Orfiril i.v.

musí být okamžitě přerušena.

Léčba přípravkem Orfiril i.v. vyžaduje důkladné lekářské sledování a pravidelné krevní testy za

účelem kontroly krevního obrazu, včetně krevních destiček, a funkce jater a slinivky břišní. Je důležité

tyto kontroly provádět.

Platí to zejména v průběhu prvního roku léčby a pro pacienty před operací

nebo zubním ošetřením.

Podávání přípravku Orfiril i.v. může vést ke zvýšeným hladinám amoniaku v krvi (viz také bod 4

„Možné nežádoucí účinky“). Pokud se u Vás objeví příznaky jako netečnost, ospalost, zvracení, nízký

krevní tlak nebo zhoršení epilepsie, měl(a) byste kontaktovat svého lékaře.

Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je natrium-valproát trpěli představami, že si ublíží či

vezmou život. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Prosím, ihned se obraťte se na svého lékaře, pokud u Vás kdykoliv v minulosti nastal kterýkoliv ze

shora uvedených stavů.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Účinek jiných léků na Orfiril i.v.:

Účinek přípravku Orfiril i.v. může být oslaben, jestliže se používá s jinými léky, jako jsou:

- antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin),

- meflochin (používaný k prevenci malárie),

- rifampicin (antimikrobiální látka používaná k léčbě tuberkulózy),

- karbapenemy (antibiotika určená k léčbě bakteriálních infekcí). Kombinace kyseliny valproové s

karbapenemy je třeba se vyvarovat, protože může snížit její účinek.

Účinek přípravku Orfiril i.v. může být zesílen, jestliže se používá s jinými léky, jako jsou:

- felbamát (antiepileptikum),

- kyselina acetylsalicylová (používá se proti bolesti nebo horečce a k ředění krve),

- cimetidin (léčivo používané k léčbě žaludečních vředů),

- fluoxetin (antidepresivum),

- erytromycin (antibiotikum).

Působení přípravku Orfiril i.v. na jiné léky:

Přípravek Orfiril i.v. může posilovat účinek jiných léků, jako jsou:

- jiná antiepileptika (fenobarbital, primidon, fenytoin, lamotrigin, felbamát, etosuximid nebo

karbamazepin),

- léky k ředění krve, jako například kyselina acetylsalicylová a warfarin,

- nimodipin (používá se pro zvýšení krevního oběhu v mozku),

- barbituráty (používané při nespavosti a k léčbě epilepsie),

- zidovudin (léčivo proti specifickým virům),

- benzodiazepiny

např. diazepam nebo lorazepam (používané při nespavosti a léčbě úzkostných

stavů),

- antidepresiva a přípravků k léčbě psychózy.

Další léky vyžadující opatrnost:

- Při současném používání s kodeinem může Orfiril i.v. ovlivnit hladinu kodeinu ve Vaší krvi.

- Při současném používání s topiramatem (antiepileptikum). V některých případech byla

pozorována zvýšená hladina amoniaku v krvi a někdy s onemocněním mozku.

- Je možné, že jiná léčiva, která mohou poškodit játra, mohou zvyšovat riziko poškození jater

natrium-valproátem.

Používání přípravku Orfiril i.v. s jídlem a pitím

Při léčbě přípravkem Orfiril i.v. není doporučováno konzumovat alkohol, protože alkohol může

zvyšovat nebezpečí poškození jater natrium-valproátem.

Těhotenství a kojení

Pokud jste v plodném věku, musíte během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

U žen používajících Orfiril i.v. není neplánované otěhotnění žádoucí. Pokud jste v plodném věku,

měla byste používat účinné metody antikoncepce. Orfiril i.v. nemá žádný vliv na účinnost

antikoncepčních pilulek.

Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem.

Je důležité diskutovat všechny záležitosti spojené s těhotenstvím a epilepsií s lékařem a odborníkem

na epilepsii, aby bylo zajištěno bezpečné pokračování používání přípravku Orfiril i.v. i během

těhotenství. Děti žen užívajících Orfiril i.v. mají větší pravděpodobnost výskytu komplikací jako

například vrozených vad, zpomaleného vývoje nebo autismu. Proto je používání přípravku Orfiril i.v.

během těhotenství nežádoucí, pokud není předepsáno přímo Vaším lékařem. Pečlivým plánováním je

možno pravděpodobnost výskytu takových komplikací snížit.

Váš lékař může považovat za nezbytné užívání kyseliny listové (vitamín B9) před a během

těhotenství. Vývojové vady plodu mohou být zjištěny během prvních měsíců těhotenství použitím

rutinních metod vyšetření.

Používání přípravku Orfiril i.v. nepřerušujte bez předchozí konzultace s Vaším lékařem, protože

neléčená epilepsie může ohrozit Vás i Vaše dítě.

U novorozenců matek, které používaly během těhotenství Orfiril i.v., se mohou vyskytnout problémy

se srážlivostí krve a symptomy odvykání jako například podrážděnost, křeče a problémy při kojení.

Kojení

Velmi malé množství přípravku Orfiril i.v. se dostává do mateřského mléka, ale poškození dítěte je

nepravděpodobné. Konzultujte však se svým lékařem, zda je kojení ve Vašem případě vhodné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Během léčby natrium-valproátem se mohou zhoršit Vaše reakční schopnosti. Měl(a) byste to vzít

v úvahu, když je zapotřebí zvýšené pozornosti, například během řízení vozidla a obsluhy strojů. O

případném vykonávání těchto činností se poraďte se svým lékařem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Orfiril i.v.

1 ampule s 3 ml přípravku Orfiril i.v. obsahuje 1,81 mmol (41,6 mg) sodíku.

To je nutno vzít v úvahu, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK ORFIRIL I.V. POUŽÍVÁ

Orfiril i.v. je vždy podáván lékařem nebo sestrou. To je z důvodu potřeby jeho podávání pomalou

injekcí nebo infuzí do žíly. Při nejasnostech ohledně důvodu podávání přípravku Orfiril i.v. nebo

jakýchkoliv pochybnostech o množství podávaného přípravku Orfiril i.v. konzultujte Vašeho lékaře

nebo sestru.

Váš lékař rozhodne o množství podávaného přípravku Orfiril i.v. v závislosti na Vašem onemocnění,

věku a tělesné hmotnosti. Během léčby může být zapotřebí provádět určitá vyšetření z Vaší krve.

Jakmile to bude z praktických důvodů možné, tak Váš lékař ukončí podávání přípravku Orfiril i.v. a

přejde na podávání přípravku ústy.

Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Orfiril i.v. je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému

lékaři nebo sestře.

Dávkování

U pacientů, kteří momentálně valproát neužívají, se doporučuje počáteční dávka natrium-valproátu 5 –

10 mg/kg tělesné hmotnosti za den ve formě pomalé intravenózní (do žíly) injekce (během 3 –

5 minut). Dávkování by mělo být zvyšováno každých 4 – 7 dní o 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrné

hodnoty denních dávek při dlouhodobé léčbě jsou následující:

•

děti: 30 mg/kg tělesné hmotnosti

•

dospívající: 25 mg/kg tělesné hmotnosti

•

dospělí: 20 mg/kg tělesné hmotnosti

Celková denní dávka by měla být rozdělena do 2 až 4 dílčích dávek.

U pacientů, kteří momentálně užívají natrium-valproát, by měla být aplikována stejná dávka jako při

předchozím ústním podávání (mg); dávka může být později individuálně upravena. Obvyklá počáteční

dávka je 5 – 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Při první aplikaci je doporučována pomalá intravenózní

dávka 300 – 900 mg natrium-valproátu (1 – 3 ampule přípravku Orfiril i.v.), podaná během 3 – 5

minut. Aplikaci lze prodloužit použitím dlouhotrvající infuze nebo opakovanými krátkodobými

infuzemi, dokud není dosažena cílová denní dávka. Maximální doporučená denní dávka u dospělých je

2400 mg natrium-valproátu (8 ampulí přípravku Orfiril i.v.).

Doporučená udržovací dávka u dětí je v rozsahu mezi 20 až 30 mg natrium-valproátu na kilogram

tělesné hmotnosti denně. Dávka může být zvýšena až na 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně v

závislosti na onemocnění dítěte. V takových případech je nutné časté měření plazmatické hladiny

natrium-valproátu.

Jestliže jste dostal(a) více přípravku Orfiril i.v., než jste měl(a)

Tento přípravek je Vám aplikován zdravotnickým pracovníkem. Je nepravděpodobné, že by Vám

lékař nebo sestra podávali příliš velikou dávku. Pokud se však domníváte, že Vám bylo podáno větší

množství přípravku Orfiril i.v. než je zapotřebí, tak okamžitě promluvte se svým lékařem nebo sestrou.

Příznaky předávkování mohou zahrnovat: zmatenost, zklidnění, poruchy vědomí až kóma, svalovou

slabost, zhoršení reflexů, snížený krevní tlak, zmenšení zorniček oka, kardiovaskulární (týkající se

srdce a cév) a dýchací problémy, otok mozku, metabolickou acidózu (zvýšená kyselost krve), sníženou

hladinu vápníku a sodíku v krvi a neobvyklé nebo nevhodné chování.

Jestliže jste zapomněl(a) na aplikaci přípravku Orfiril i.v.

Tento přípravek je Vám aplikován lékařským personálem. Je nepravděpodobné, že Vám nebyla

podána dávka tak, jak máte předepsáno. Pokud se však domníváte, že jste vynechal(a) dávku přípravku

Orfiril i.v., tak okamžitě promluvte se svým lékařem nebo sestrou.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Orfiril i.v.

Dodržení používání přípravku Orfiril i.v. je pro Vás důležité, dokud lékař nerozhodne o jeho

zastavení. Pokud používání přerušíte, tak můžete ohrozit úspěšnost léčby a křeče se Vám mohou

vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Orfiril i.v. nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Zvýšená kyselost krve (metabolická acidóza) se může vyskytnout při intravenózní aplikaci přípravku

Orfiril i.v.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou poruchy týkající se žaludku a střev s bolestí, pocitem na

zvracení a zvracením, které se vyskytují přibližně u 20 % pacientů.

Případy vážného (a někdy i smrtelného) poškození jater byly zaznamenány obzvláště u dětí léčených

vysokými dávkami nebo při kombinaci s dalšími antiepileptiky.

Pokud se u Vás vyvinou následující příznaky poškození jater, měl(a) byste okamžitě kontaktovat

lékaře a požádat o pomoc:

- zvýšení počtu křečí,

- tělesná slabost,

- ztráta chuti k jídlu,

- pocit na zvracení nebo opakované zvracení,

- bolest břicha neznámého původu,

- lhostejnost,

- otok nohou a/nebo rukou,

- poruchy vědomí a pohybové problémy.

Tyto nežádoucí účinky se musí velmi pozorně sledovat u dětí.

Pokud zpozorujete některou z následujících známek nebo neobvyklých projevů, ihned se spojte

se svým lékařem:

- abnormální krvácení nebo tendence ke snadné tvorbě modřin,

- bolest břicha,

- chvění (třes),

- problémy s rovnováhou,

- zmatenost,

- halucinace,

- změny nálady,

- výrazná kožní vyrážka,

- trhavé svalové pohyby,

- zhoršená bdělost a ospalost a jiné mentální poruchy.

Velmi častými nežádoucími účinky jsou (zaznamenány u více než 1 z 10 pacientů):

- bolest břicha, pocit na zvracení a zvracení.

Častými nežádoucími účinky jsou (zaznamenány u méně než 1 pacienta z 10, ale u více než 1 pacienta

ze 100):

- změny v krvi (snížený počet krevních destiček a bílých krvinek),

- zvýšená hladina amoniaku v krvi (hyperamonémie),

- zvýšená tělesná hmotnost nebo snížená tělesná hmotnost,

- zvýšená či snížená chuť k jídlu,

- ospalost,

- chvění (třes),

- kožní potíže, jako je pálení, píchání, svědění nebo brnění, bez zjevné fyzické příčiny (parestézie),

- průjem,

- dočasná ztráta vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů,

- vynechání menstruace (amenorea),

- cysty na vaječnících (syndrom polycystických vaječníků),

- změny hodnot jaterních testů.

Méně častými nežádoucími účinky jsou (zaznamenány u méně než 1 pacienta ze 100, ale u více než 1

pacienta z 1000):

- krvácení,

- netečnost,

- přechodné kóma (v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí záchvatů).

Vzácnými nežádoucími účinky jsou (zaznamenány u méně než 1 pacienta z 1000, ale u více než 1

pacienta z 10 000):

- zvýšení hladin mužských hormonů (hyperandrogenismus),

- zvýšené hladiny inzulínu (hyperinzulinémie),

- nízké hladiny určitých proteinů v krvi (vazebného proteinu pro inzulinu-podobný růstový faktor I),

- otok nohou a/nebo rukou (periferní edém),

- podrážděnost,

- zmatenost,

- bolest hlavy,

- hyperaktivita,

- halucinace,

- porucha koordinace pohybů (ataxie),

- trhavé svalové pohyby (spasticita),

- stav se sníženou bdělostí (stupor), v některých případech provázen zvýšenou frekvencí záchvatů,

- zvýšené slinění,

- zánět slinivky břišní,

- zhoršená funkce jater, včetně jaterního selhání,

- imunologické poruchy kůže (včetně alergických reakcí, erythema multiforme),

- porucha imunitního systému (onemocnění lupus erythematodes),

- kožní vyrážka,

- zánět krevních cév,

- v případě aplikace do žíly: zánět v okolí místa injekce,

- nízká tělesná teplota (hypotermie),

- menstruační bolesti, které narušují běžné aktivity (dysmenorea).

Velmi vzácnými nežádoucími účinky jsou (zaznamenány u méně než 1 pacienta z 10 000):

- poruchy kostní dřeně,

- poruchy srážení krve, delší krvácení,

- změny ve složení krve (nedostatek různých typů krevních buněk, anémie),

- nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie),

- mentální poruchy a jiné postižení mozku,

- svalová ztuhlost, chudost pohybů, svalový třes (přechodné extrapyramidové poruchy, např.

parkinsonský syndrom),

- onemocnění mozku,

- zhoršení sluchu a ušní šelest (tinitus),

- těžká forma tvorby puchýřů a reakce sliznic (Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom),

- ledvinové obtíže (Fanconiho syndrom),

- noční pomočování u dětí,

- abnormální nálezy při testech funkce štítné žlázy.

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (z dostupných údajů nelze určit).

- Byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně), osteoporózy

(řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen(a) antiepileptiky, nebo pokud vám v

minulosti byla diagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte steroidy, poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem.

- voda na plicích (eozinofilní pleurální efuze),

- nízké hladiny sodíku v krvi jako část syndromu s retencí vody v krvi a sníženým výdejem moči

(SIADH),

- syndrom zahrnující kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, horečku a možné postižení jiných

orgánů (DRESS),

- útlum (sedace),

- alergické reakce,

- otoky obličeje, úst, jazyka nebo jiných částí těla, které mohou způsobit dýchací potíže

(angioedém),

- vážný nedostatek určitého typu bílých krvinek (agranulocytóza),

- závratě při aplikaci do žíly,

- zvýšená kyselost krve (metabolická acidóza),

- zánět tkáně po neúmyslné špatné aplikaci injekce.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK ORFIRIL i.v. UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Chraňte před mrazem.

Přípravek Orfiril i.v. nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Orfiril i.v.je určen pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý zbytek roztoku musí být zlikvidován.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Orfiril i.v. obsahuje

- Léčivou látkou je natrii valproas. Jedna ampule obsahuje 300 mg natrium-valproátu ve 3 ml

injekčního roztoku.

- Pomocnými látkami jsou dihydrát dinatrium-edetátu, voda na injekci, hydroxid sodný, kyselina

chlorovodíková.

Jak přípravek Orfiril i.v. vypadá a co obsahuje toto balení

Orfiril i.v. je čirý, bezbarvý roztok.

Orfiril i.v. se dodává v odlamovacích ampulkách v papírové krabičce s 5 ampulkami.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Německo

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

12.12.2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití

Orfiril i.v. je připraven k použití pro intravenózní injekce. Může být podáván pomalou intravenózní

injekcí trvající 3 - 5 minut nebo déletrvající infuzí v 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo v

5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Ředění musí být provedeno aseptickými technikami. Orfiril i.v. by

neměl být aplikován stejnou intravenózní kanylou jako ostatní léčivé přípravky a nesmí být míchán s

jinými léčivými přípravky, kromě těch výše zmíněných.

Orfiril i.v.je určen pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý zbytek roztoku musí být zlikvidován.

Zředěný roztok by měl být před použitím zkontrolován vizuálně. Použity by měly být pouze čiré

roztoky bez přítomnosti částeček.

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98730/2012 a příloha ke

sp.zn.sukls206488/2011

Souhrn údajů o přípravku (SPC)

1. Název přípravku

ORFIRIL i.v.

300 mg/3 ml (100 mg/ml)

injekční roztok

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

1 ampule obsahuje ve 3 ml injekčního roztoku natrii valproas 300 mg

1 ml injekčního roztoku obsahuje natrii valproas 100 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Injekční roztok

Čirý bezbarvý roztok

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

Orfiril v injekční formě se používá, pokud z nejrůznějších důvodů nelze podávat natrium-valproát

perorálně:

- generalizované záchvaty ve formě absencí, myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,

- fokální a sekundárně generalizované záchvaty,

- kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se

simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací,

pokud tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

Pediatrická populace:

U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej podávat

po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

4.2. Dávkování a způsob podání

Orfiril i.v. je určen výhradně k nitrožilní aplikaci.

Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Při terapii natrium-

valproátem se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky optimálně účinné.

Při monoterapii natrium-valproátem se doporučená počáteční dávka pohybuje zpravidla mezi 5 - 10

mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4 - 7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti.

Průměrné hodnoty denních dávek při dlouhodobé terapii jsou následující:

děti -

30 mg/kg tělesné hmotnosti

dospívající - 25 mg/kg tělesné hmotnosti

dospělí -

20 mg/kg tělesné hmotnosti

Denní dávka se obvykle dělí do 2 - 4 dílčích dávek.

Plný účinek valproátu lze pozorovat teprve po 4 - 6 týdnech podávání. Proto do této doby nelze denní

dávku zvýšit nad průměrné hodnoty.

Pro Orfiril je doporučen následující způsob dávkování :

stáří

tělesná hmotnost

průměrná dávka v mg/den

Děti

3 - 6 měsíců

5,5 - 7,5 kg

150 mg

Děti

6 - 12 měsíců

7,5 - 10 kg

150 - 300 mg

Děti

1 - 3 roky

10 - 15 kg

300 - 450 mg

Děti

3 - 6 let

15 - 20 kg

450 - 600 mg

Děti

6 - 14 let

25 - 40 kg

600 - 1200 mg

Dospívající

40 - 60 kg

600 - 1500 mg

dospělí

od 60 kg výše

1200 - 2100 mg

Plazmatická koncentrace za steady-state by neměla přesáhnout 100 µg/ml (měření před první ranní

dávkou).

U pacientů, kterým je nasazována léčba Orfirilem i.v. ať ve formě dlouhodobé infuze nebo

opakovaných krátkodobých infuzí, a kteří před touto terapií byli léčeni natrium-valproátem perorálně,

se podává denní dávka ve stejné výši jako předchozí perorální dávka a lze ji následně individuálně

upravit.

U dospělých je počáteční dávka natrium-valproátu zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Doporučuje se nejprve podání 300 - 900 mg natrium-valproátu (1-3 ampule) v pomalé intravenózní

injekci (3-5 minut) a poté pokračovat v léčbě dlouhodobou infuzí nebo opakovanými krátkodobými

infuzemi s valproátem až do celkové maximální denní dávky 2400 mg valproátu ( t.j. 8 ampulí). Děti

dostávají zpravidla 20-30 mg natrium-valproátu na 1 kg tělesné hmotnosti/den. Pokud při této dávce

není dosaženo kontroly záchvatů, lze dávku zvýšit až na 40 mg/kg/den za častých kontrol plazmatické

hladiny valproové kyseliny.

Podává-li se natrium-valproát v kombinaci s jinými antiepileptiky, nebo pokud se postupně mění

dřívější medikace, je nutno upravit dávkování nahrazovaných antiepileptik. To platí zejména pro

fenobarbital. Pokud se má nahradit předchozí medikace, je tak nutno učinit velice pozvolna.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu (viz interakce) se

po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutno zkontrolovat hladinu

natrium-valproátu v séru asi po 4 až 6 týdnech po výměně nebo vysazení předchozí terapie a

dávkování příslušně upravit.

Způsob použití

Orfiril i.v. se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem

nebo s 5% glukózou. Intravenózní podávání se má nahradit perorální terapií, jakmile to stav pacienta

dovolí.

Délka léčby a podávaná dávka je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

4.3. Kontraindikace

Orfiril i.v. se nesmí používat u nemocných:

s hypersenzitivitou na léčivou látku (natrium-valproát) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz

složení),

- s probíhajícím nebo doznívajícím jaterním onemocněním nebo s manifestní závažnou poruchou

jaterních funkcí nebo slinivky břišní,

- pokud se u pokrevných příbuzných pacienta po podání valproátu sodného již vyskytly jaterní

poruchy s letálním zakončením,

- s porfyrií,

- s inzulín-dependentním diabetes mellitus

- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují dále nemocní:

- s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledováni krevního obrazu),

- děti a dospívajících s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů,

- nemocní s poruchami krevní srážlivosti,

- nemocní s vrozenými enzymatickými defekty,

- nemocní s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií,

- nemocní se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce imunitního

systému).

Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi

kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým

poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je

nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že

četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně

klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby,

nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě

několika antiepileptiky.

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy

sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných

klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a

chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u

natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či

chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni

na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou

pomoc.

Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření

Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nausea, zvracení,

bolest břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únavnost, ochablost, zvýšení frekvence či

závažnosti záchvatů, epistaxe, hematomy, edémy, ikterus), dříve než změnami laboratorních hodnot.

Klinické sledování pacientů má proto velký význam.

Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích

jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních

transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event.

přídatnou medikaci), při mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při

současně probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti.

Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž

podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický

obraz i po vysazení léku přetrvávat.

Opatření ke včasnému rozpoznání jaterního poškození: Před nasazením léčby důkladné klinické

vyšetření (zaměřené zvláště na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické léze a poruchy

srážlivosti) a laboratorní vyšetření: krevního obrazu s trombocyty, bilirubinu, ALT, AST, GGT,

lipázy, alfa-amylázy v krvi, glukózy, celkové bílkoviny, Quickova testu, PTT, fibrinogenu, faktoru

VIII a dalších srážecích faktorů. Je nezbytné být s pacienty v častém kontaktu a sledovat jejich stav,

zvláště při výskytu horečky. Rodiče, resp. pečující osoby je nutno poučit o možných příznacích

počínajícího jaterního poškození a nutnosti jejich včasného ohlášení. Rodiče a ošetřující lékař musí být

po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň

telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola

laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12,

16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14., 19. a 34. týdnu.

Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST,

při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při

výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu

na časový plán kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly

ročně.

U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní

vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby.

Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí

být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a

klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby) možnost izolovaných

změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu

příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence

záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit

dávkování. Je však nutno vzít v úvahu, že na začátku léčby natrium-valproátem se mohou vyskytnout i

neškodné dočasné nevolnosti, případně nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní

spontánně nebo při redukci dávky.

Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce je na místě vysazení přípravku. U

pacientů s renální insuficiencí a s hypoproteinémií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny

valproové v plazmě a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Součastné podávání kyseliny

valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout

vhodná opatření za účelem udržení správné hmotnosti.

Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat

srážlivost krve.

Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je nutno

kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již od počátku léčby kyselinou valproovou.

Informace o pomocných látkách

1 ampule s 3 ml injekčního roztoku Orfiril 100 mg/ml obsahuje 1,81 mmol (41,6 mg) sodíku.

To je nutno vzít v úvahu u pacientů na řízené sodíkové dietě.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného

ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují

Enzym indukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, které mohou zvýšit

vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů

Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina

kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené

rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto

by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod

4.4).

Felbamát

Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o

18%.

Meflochin

Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulsivními

účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin

Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu,

fluoxetinu a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová

Při současném užívání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylosalicylovou se

může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylosalicylová snižuje vazbu valproové

kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat

krevní srážlivost. Kombinaci natrium-valproátu a kyseliny acetylosalicylové při horečkách a bolestech

je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin

Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto

může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

b/ Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital

Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví

výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu

dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolisuje přes fenobarbital) snížit.

Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat.

Fenytoin

Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu i.v. zvýšit koncentraci volného fenytoinu

(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení

celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště

pak poškození mozku.

Karbamazepin

Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit

karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti

navzdory tomu, že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin

Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit.

Felbamát

Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Kodein

Valproát ovlivňuje vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Etosuximid

Natrium-valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při

kombinované léčbě těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.

Nimodipin

Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.

Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika a antidepresiva

Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a

antidepresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Antikoagulancia

Valproát může ovlivňovat účinky antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina

acetylsalicylová.

Diazepam

U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu

a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného

diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25%

a 20%). Poločas zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam

U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické

koncentrace lorazepamu na 40%.

Zidovudin

Kyselina valproová může zvýšit sérovou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko toxicity

zidovudinu.

c/ Jiné interakce

Testy na ketolátky

Natrium-valproát je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s

diabetem - počítat s možností falešně pozitivní laboratorních testů na ketolátky v moči.

Topiramát

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo hyperamonémií. U

pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně sledovány příznaky a projevy

hyperamonemické encefalopatie.

Antikoncepce

U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických

hladin účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko

hepatotoxického působení natrium-valproátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Valproát je v průběhu těhotenství antiepileptikem volby u pacientek s některými typy epilepsie, jako je

generalizovaná epilepsie s nebo bez myoklonu nebo fotosensitivity. Pro léčbu parciální epilepsie by

měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou léčbu.

Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru těhotenství s

sebou může nést vyšší riziko vniku kongenitálních malformací než léčba ostatními antiepileptiky (viz

níže), neměly by ženy ve fertilním věku zahájit léčbu valproátem bez odborné konzultace s lékařem

specialistou.

Na základě zkušeností u matek, které onemocněly epilepsií a během těhotenství užívaly valproát, lze

riziko užívání léku v době těhotenství definovat takto:

Všeobecné riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky:

U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly jakékoli antiepileptikum,

bylo pozorováno 2 až 3 krát vyšší riziko vývojových anomálií oproti obyvatelstvu jako celku (cca

3%). Kombinovaná léčba více antiepileptiky může být spojena s ještě vyšším rizikem vrozených

vývojových vad než monoterapie. Proto je důležité provádět antiepileptickou léčbu pokud možno jako

monoterapii. K nejčastějším vývojovým anomáliím patří rozštěp patra, kardiovaskulární anomálie a

defekty neurální trubice.

Rizika, která jsou spojována s valproátem:

U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly valproát, byla ve srovnání s

ostatními antiepileptiky hlášena vyšší incidence vrozených vývojových vad, včetně hypospadie,

faciálních malformací a rozštěpu patra. Není známo, jestli tyto rozdíly v incidenci jsou založeny na

různých antiepileptikách, různých druzích epilepsie, závažnosti onemocnění nebo na genetických

faktorech.

Vývojové anomálie pravděpodobně souvisí s vysokými celkovými denními dávkami a s velikostí

dílčích dávek. Existují upozornění, že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a vysoké dílčí dávky jsou

spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální trubice se s rostoucí dávkou zvyšuje,

zejména pokud denní dávka překročí 1000 mg. Incidence defektů neurální trubice při léčbě valproátem

činí 1 – 2 %.

U žen, které si přejí otěhotnět a které těhotenství plánují, je třeba přezkoumat antiepileptickou terapii.

Navíc by měla být podávána kyselina listová (5 mg na den). Substituční léčba kyselinou listovou před

otěhotněním a během těhotenství může snížit riziko defektů neurální trubice u potomků těchto žen.

Pro včasné rozpoznání výše uvedených vrozených vad se dále doporučují prenatální vyšetření.

Valproát by měl být během těhotenství užíván pokud možno pouze jako monoterapie a v té nejnižší

ještě účinné dávce. Denní dávka by měla být rozložena na několik dílčích dávek a pokud možno by

měl být používán lék s prodlouženým účinkem. Náhlé přerušení antiepileptické terapie může způsobit

opakované epileptické záchvaty, které mohou poškodit jak těhotnou ženu, tak i plod. Na základě

tohoto rizika by nemělo dojít k náhlému přerušení antiepileptické léčby.

Rizika pro novorozence:

Existují zprávy o hemoragickém syndromu u novorozenců, jejichž matky užívaly natrium-valproát v

průběhu těhotenství. Tento syndrom vzniká na podkladě hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy

způsobené celkovou afibrinémií.

Proto by měly být u novorozenců vyšetřeny následující parametry: krevní destičky, hladina

fibrinogenu, srážecí faktory a doba srážení.

Některé údaje upozorňují na možnou souvislost mezi účinkem intrauterinní expozice valproátu a

rizikem vývojové retardace (často ve spojení s kraniofaciálními anomáliemi) zejména verbálního IQ.

Zde se může podílet více faktorů, včetně epilepsie matky. Podíl těchto faktorů nebo podíl

antiepileptické léčby matky je však obtížné posoudit.

U dětí vystavených valproátu in utero byly rovněž zaznamenány poruchy autistického spektra.

Byly popsány abstinenční příznaky (např. podrážděnost, křeče, potíže s krmením) u novorozenců,

jejichž matky užívaly v těhotenství přípravky obsahující kyselinu valproovou.

Kojení:

Natrium-valproát přestupuje do mateřského mléka. Tato množství jsou však nepatrná a obecně

nepředstavují pro dítě žádné riziko, takže přerušení kojení není zpravidla nutné. Je nutno vzít v úvahu

bezpečnostní profil přípravku Orfiril a zejména možná hematologická nebo hepatální rizika (viz bod

4.8).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na začátku léčby natrium-valproátem, při zvýšení dávkování a/nebo při současném užívání jiných

látek působících v centrálním nervovém systému, může být prodloužena reakční doba do té míry, že -

nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění - omezuje aktivní účast na silničním

provozu, řízení strojů a další činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé

rozhodování.

4.8. Nežádoucí účinky

K možným nežádoucím účinkům užívání přípravku Orfiril i.v. patří veškeré nežádoucí účinky

spojované s perorálními formami valproátu. Při parenterálním podání valproátu sodného může

vzniknout metabolická acidóza.

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky natrium-valproátu jsou gastrointestinální poruchy, které

se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Případy těžkého (a dokonce fatálního) poškození jater byly

pozorovány zejména u dětí léčených vysokými dávkami nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Nežádoucí účinky byly klasifikovány v pořadí podle frekvence podle uvedené konvence: velmi časté

(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000);

velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Trombocytopenie, leukopenie.

Méně časté: Krvácení.

Velmi vzácné: Poruchy kostní dřeně, snížení koncentrace fibrinogenu a/nebo srážecího faktoru VIII,

porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení, lymfopenie, neutropenie,

pancytopenie, anémie, aplázie červené krevní řady.

Není známo: agranulocytóza

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Lupus erythematodes.

Není známo: Léková vyrážka s eosinofilií a syndromem systémových symptomů (DRESS). Alergické

reakce (viz také „Poruchy kůže a podkožní tkáně“). Angioedém.

Endokrinní poruchy

Vzácné: Hyperandrogenismus.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Hyperamonémie, zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení

nebo ztráta chuti k jídlu.

Vzácné: Hyperinsulinémie, nízké hladiny proteinu I vážícího insulinu podobný růstový faktor.

Velmi vzácné: Hyponatrémie, abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (klinický význam není

znám).

Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), metabolická

acidóza*3.

Psychiatrické poruchy

Vzácné: Podrážděnost, halucinace, konfúze.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalost, třes, parestesie.

Méně časté: Letargie, přechodné kóma, v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí

záchvatů.

Vzácné: Bolest hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxie, stupor.

Velmi vzácné: Encefalopatie*1, demence spojená s cerebrální atrofií, reversibilní extrapyramidové

poruchy (např. parkinsonismus).

Není známo: Sedace, závratě při intravenózní aplikaci*3.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo: Eosinofilní pleurální výpotek.

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi vzácné: Zhoršení sluchu, tinitus.

Cévní poruchy

Vzácné: Vaskulitida.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Gastrointestinální obtíže (bolest, nausea, zvracení).

Časté: Průjem.

Vzácné: Pankreatitida., hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Změny v jaterních testech.

Vzácné: Závažné poruchy jaterních funkcí*2, včetně jaterního selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Přechodné vypadávaní vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů.

Vzácné: Exantém, erythema multiforme.

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo: U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril i.v. byly hlášeny případy snížené

kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril i.v. ovlivňuje kostní

metabolismus, nebyl rozpoznán.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné: Fanconiho syndrom, enuréza u dětí.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté: Amenorea, polycystická ovaria.

Vzácné: Dysmenorea.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: Hypotermie, periferní edém, zánět v místě aplikace*3.

Není známo: Poškození tkáně po neúmyslné intraarteriální, perivenózní nebo

intramuskulární/subkutánní injekci*3.

*1 Ve vzácných případech po užití léku obsahujícího kyselinu valproovou byly pozorovány případy

encefalopatie, jejíž patogeneze je nejasná, a po vysazení léku je reversibilní. V několika takových

případech byla přitom popisována zvýšená hladina amoniaku a v případech kombinované léčby

fenobarbitalem i zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinělých případech, především při vyšších

dávkách nebo při kombinaci s jinými antiepileptiky, se vyskytly chronické encefalopatie. Byly

spojovány s neurologickými symptomy a poruchami vyšších kortikálních funkcí, jejichž vznik také

nebyl dosud uspokojivě vysvětlen.

*2 Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater: snížení

antiepileptického účinku, které se projeví zmnožením epileptických záchvatů nebo jejich opakovaným

výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nausea nebo opakované zvracení, bolest v nadbřišku,

bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo lokalizovaného edému, apatie, poruchy

vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo

zjištěno poškození pankreatu s podobnými klinickými příznaky. Podobné příznaky se musí velmi

pozorně sledovat u dětí a kojenců. Jestliže shora uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou silné, je

zapotřebí provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod 4.4

Zvláštní upozornění a opatření při použití).

*3 Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny pouze pro Orfiril i.v.

4.9. Předávkování

Valproát má při terapeutické hladině 50 - 100 µg/ml relativně nízkou toxicitu. Případy akutní

intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 µg/ml jsou velice řídké jak u dospělých, tak i u dětí.

Symptomy předávkování jsou: stavy zmatenosti, sedace až kóma, svalová slabost a hypo- nebo

areflexie, hypotenze, mióza, kardiovaskulární a respirační poruchy, mozkový edém, metabolická

acidóza, hypokalcémie, hyponatrémie. Vysoké sérové koncentrace vyvolávají u dospělých a u dětí

abnormální neurologické reakce a poruchy chování.

Terapie intoxikace:

Specifická protilátka proti natrium-valproátu není známa. Proto léčba spočívá v udržení životních

funkcí a podpoře vylučování natrium-valproátu z organizmu. V tom případě je nutná intenzivní

lékařská péče (umístění na JIP).

Hemodialýza a forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S

efektivitou dalších postupů - perfuzí krve přes aktivní uhlí, kompletní náhradou plazmy a výměnnou

transfuzí - nejsou dostatečné zkušenosti. Z těchto důvodů se doporučuje zvláště u dětí pouze intenzivní

interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale s kontrolou plazmatických koncentrací

natrium-valproátu. V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na

projasnění poruchy vědomí.

5. Farmakologické údaje

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, sodná sůl kyseliny valproové.

ATC kód: N03A G01

Natrium-valproát je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami

antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má valproová kyselina protizáchvatový

účinek. Předpokládaným principem působení kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické

inhibice zprostředkované kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) ovlivněním jejího metabolismu,

jednak přímý postsynaptický účinek na iontové kanály neuronální membrány. Rozpustnost kyseliny

valproové ve vodě je velice nízká (1 : 800), natrium-valproátu naopak velice dobrá (1 : 0,4).

Vícelékové transportní proteiny odstraňují léky z mozku a mohou snížit koncentraci antiepileptik

v místě působení. Exprese příliš velkého počtu těchto vícelékových transportérů může mít za následek

rezistenci vůči léku, a tak vést ke vzniku epileptického stavu nebo epilepsie rezistentní na léčbu.

Předklinické a

in vitro studie prokázaly, že se valproát neodstraňuje z mozku vícelékovými

transportéry. Proto vytvoření rezistence vůči léčbě vícelékovými transportéry je u valproátu

nepravděpodobné.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Z trávicího traktu se kyselina valproová a její sodná sůl (po podání p.o.) rychle a plně resorbuje.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo podle galenické formy u roztoků v průběhu 0,5 - 2

hodin, u tablet v průběhu 1 - 4 hodin. U enterosolventních přípravků se udává dosažení maximální

plazmatické koncentrace po 2 - 8 hodinách se zpožděním o 1 - 4 hodiny. Maximální dosažené

koncentrace po dávce 600 mg jsou obvykle v rozmezí 46 - 88 µg/ml. Retardované přípravky mají

stejnou biologickou dostupnost jako ostatní galenické formy. Neexistuje lineární závislost dávky a

plazmatické koncentrace. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 - 100 µg/ml. Při

koncentracích nad 100 µg/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popřípadě intoxikace.

Steady-state je dosaženo asi po 2 týdnech podávání. V likvoru je koncentrace asi o 10 % nižší než v

plazmě. Distribuční objem závisí na věku pacientů a dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg, u mladších jedinců 0,13

- 0,19 l/kg. Valproová kyselina se váže na plazmatické bílkoviny asi z 90 - 95 %, hlavně na albumin.

Při vyšších dávkách se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na proteiny plazmy je nižší také u

ledvinného a jaterního poškození. V jedné studii byly pozorovány zvýšené hladiny volné kyseliny

valproové (8,5 - 20 %) u pacientů s renální insuficiencí. Biotransformace probíhá buď glukuronizací

nebo β-, ω - a ω1-oxidací. Přibližně 20% podané dávky se vylučuje renální exkrecí v esterové formě

jako glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají ω-oxidačními pochody jsou

pokládány za hepatotoxické. Méně než 5 % se vylučuje močí v nezměněné formě.

Hlavním metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje z 3 - 60% do moči. U tohoto

metabolitu byl u myší prokázán antikonvulzivní účinek. U lidí však nebyl dosud tento efekt prokázán.

Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dospělých se pohybuje mezi 5-10

ml/min, při užívání enzymy - indukujících léčiv se zvyšuje.

Plazmatický poločas se při monoterapii pohybuje mezi 12 - 16 hodinami a i při dlouhotrvající léčbě se

nemění. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem,

fenobarbitalem nebo karbamazepinem), se poločas snižuje asi na 4 - 9 hodin, v důsledku enzymatické

indukce. U novorozenců a u dětí ve věku do 18 měsíců jsou hodnoty plazmatického poločasu mezi 10

a 67 hodinami. Nejdelší poločasy byly pozorovány u čerstvě narozených dětí, v průběhu 2 měsíců se

již hodnoty blíží k hodnotám dospělých. U jaterních poruch se poločas prodlužuje, v případech

předávkování se poločas blížil 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá distribuční objem a jaterní i renální clearance od třetího měsíce s možným

poklesem plazmatických hladin i při zvýšeném dávkování. Kyselina valproová prochází placentární

bariérou a přestupuje do mateřského mléka. Při steady-state dosahuje koncentrace v mateřském mléku

asi 10% hodnot v plazmě.

Biologická dostupnost

Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží 100%. Při intravenózním podání této hranice

dosahuje. Studie biologické dostupnosti provedená v roce 1990 na 14 probandech poskytla následující

hodnoty:

Orfiril 300

Maximální plazmatická koncentrace (Cmax)

25,6 ± 3,9 µg/ml

Latence dosažení max. plazmat. konc. (tmax)

2,9 ± 0,5 hod

Plocha pod křivkou C.-t. závislosti (AUC)

455,2 ± 128,9 µg/ml.hod

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Akutní toxicita

Testy akutní toxicity valproátu sodného na různých živočišných druzích vykázaly hodnoty LD50 podle

živočišného druhu mezi 1200 až 1600 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 750 - 950

mg/kg tělesné hmotnosti při i.v. podání.

Chronická toxicita

Při pokusech testujících chronickou toxicitu u různých druhů zvířat při dávkování od 250 mg/kg

tělesné hmotnosti výše u laboratorního potkana a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti výše u psa byly

prokázány atrofie varlat, degenerace ductus deferens, a insuficientní spermatogeneze společně se

změnami plicní tkáně a prostaty.

Mutagenní a tumorogenní potenciál

Testy mutagenity prováděné na bakteriích, na myších a potkanech dopadly negativně. Dlouhodobé

pokusy na tumorogenní potenciál byly prováděny na myších a na laboratorních potkanech. U velice

vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních sarkomů u samců laboratorního potkana.

Reprodukční toxikologie (Teratogenita)

Expozice kyselinou valproovou v prvním a na počátku druhého trimestru gravidity bývá spojována se

zvýšením rizikem defektů uzávěru neurální trubice (spina bifida, meningomyelokéla apod.) a dalších

„uzávěrových“ defektů, jako jsou skeletární a kardiální malformace a hypospadie u plodů mužského

pohlaví. Tyto vývojové vady se vyskytují v proměnlivé četnosti také při terapii jinými antiepileptiky.

Oboustranná aplázie radia se považuje za sice řídký, avšak specifický následek podávání kyseliny

valproové. Kromě toho je užívání valproátu sodného v těhotenství spojováno s výskytem některých

anomálií, jako dysmorfie a anomálie prstů a nehtů.

6. Farmaceutické vlastnosti

6.1. Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu, voda na injekci, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková.

6.2. Inkompatibility

K roztoku Orfirilu i.v., resp. k infuzi s Orfirilem i.v. nepřidávat žádná další léčiva.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Odlamovací ampule z bezbarvého skla, plastikový přířez, krabička. 5 ampulí v 1 balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Orfiril i.v. se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem

nebo s 5% glukózou.

Žádné zvláštní požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335, Hamburg, Německo

8. Registrační číslo

21/323/99-C

9. Datum první registrace/prodloužení registrace

19. 5. 1999 / 8. 12. 2010

10. Datum revize textu

12.12.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfiril i.v.

Natrii valproas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ampule obsahuje natrii valproas 300 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dinatrium-edetátu, voda na injekci, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok

5 ampulí po 3 ml roztoku

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tento léčivý přípravek má vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214,

D-22335 Hamburg, Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

21/323/99-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se, odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

(ampule)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Orfiril i.v.

Injekční roztok

natri valproas

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

i.v.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

300 mg/3 ml

6.

JINÉ

Logo: Desitin