1

Příloha č.1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98814/2012; sukls98808/2012;

sukls98802/2012 a příloha ke sp.zn.sukls184499/2011w, 184505/2011; sukls184508/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Orfiril 150

Orfiril 300

Orfiril 600

enterosolventní tablety

natrii valproas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek

používat.

•

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

•

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a

to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

•

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci,

prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek Orfiril a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orfiril užívat

3. Jak se přípravek Orfiril užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5 Jak přípravek Orfiril uchovávat

6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK ORFIRIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Orfiril se používá k léčbě

- epilepsie,

- mánie, což je stav, kdy můžete cítit velké vzrušení, rozjásanost, rozrušení, nadšení nebo

hyperaktivitu. Mánie nastává při onemocnění zvaném „bipolární porucha“. Orfiril se užívá

v případech, kdy není možné užívat lithium.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

ORFIRIL UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Orfiril

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na natrium-valproát nebo na kteroukoli další

složku přípravku Orfiril

- jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění jater a/nebo trpíte vážnými problémy s játry či

slinivkou břišní

- jestliže váš pokrevný příbuzný zemřel na problémy s játry během léčby natrium-

valproátem

2

- jestliže trpíte porfyrií, onemocněním provázeným zvýšenou tvorbou a vylučováním

porfyrinů (červené zbarvující látky neobsahující železo) do moči a stolice,

- jestliže trpíte diabetem mellitus (cukrovka) závislém na inzulínu.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Orfiril je zapotřebí

- jestliže se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví náhlé možné klinické příznaky poškození

jater během prvních 6 měsíců léčby, obzvláště v případě horečky, zvracení, únavy,

slabosti, lhostejnosti, nechutenství, ztráty chuti k běžnému jídlu, nechuti k valproátu,

pocitu na zvracení, opakovaného zvracení, bolesti břicha, žloutenky (zežloutnutí kůže

nebo bělma očí), krvácení z nosu, podlitin, otoku nohou a/nebo rukou, zhoršení epilepsie.

V takovém případě okamžitě kontaktujte Vašeho lékaře. U dětí by měly být tyto klinické

příznaky pečlivě sledovány.

- jestliže máte poruchu funkce kostní dřeně,

- jestliže se podává dětem a dospívajícím, obzvláště těm s vícenásobným postižením a

závažnými formami epilepsie, těm, kterým je podáván více než jeden lék, a

novorozencům a dětem mladším než tři roky,

- jestliže trpíte poruchou srážlivosti krve (tedy abnormálním krvácením nebo sklonem k

snadné tvorbě modřin),

- jestliže máte vzácné dědičné onemocnění s enzymatickým deficitem,

- jestliže Vaše ledviny řádně nepracují,

- jestliže máte nízký obsah proteinů v krvi,

- jestliže máte specifické, generalizované onemocnění imunitního systému (systémový

lupus erythematodes),

- při změnách v menstruaci, což může být příznakem syndromu polycystických vaječníků,

- jestliže díky zvýšené chuti k jídlu přibíráte na váze,

- jestliže máte diabetes (cukrovku) a lékař Vám bude kontrolovat hladinu ketonů v moči,

protože natrium-valproát může způsobit falešně pozitivní výsledek těchto testů,

- jestliže se chystáte na chirurgický nebo zubařský zákrok. V takovém případě Vašeho

lékaře informujte, že užíváte tento lék.

Je třeba věnovat zvýšenou pozornost následujícím příznakům poškození jater a slinivky břišní:

Snížení antiepileptického účinku vyznačující se návratem nebo zvýšením frekvence

epileptických záchvatů, netečnost, slabost, nechutenství, pocit na zvracení nebo opakované

zvracení, bolest v nadbřišku, nespecificke břišní potíže, krvácení z nosu, otoky nohou nebo

jiných částí těla, zmatenost, nepokoj a pohybové poruchy. Ve velmi vzácných případech bylo

zaznamenáno poškození slinivky břišní s podobnými příznaky.

Dojde-li k závažné poruše funkce jater nebo poškození slinivky břišní, léčba přípravkem

Orfiril musí být okamžitě přerušena.

Léčba přípravkem Orfiril vyžaduje důkladné lekářské sledování a pravidelné krevní testy za

účelem kontroly krevního obrazu, včetně krevních destiček, a funkce jater a slinivky břišní. Je

důležité tyto kontroly provádět. Platí to zejména v průběhu prvního roku léčby a pro pacienty

před operací nebo zubním ošetřením.

Podávání přípravku Orfiril může vést ke zvýšeným hladinám amoniaku v krvi (viz také bod 4

„Možné nežádoucí účinky“). Pokud se u Vás objeví příznaky jako netečnost, ospalost,

zvracení, nízký krevní tlak nebo zhoršení epilepsie, měl(a) byste kontaktovat svého lékaře.

Na začátku léčby můžete přibýt na váze. Měl(a) byste se pravidelně vážit. V případě potřeby

byste se měl(a) poradit se svým lékařem o vhodných opatřeních.

3

Někteří z pacientů léčených antiepileptiky jako je natrium-valproát trpěli představami, že si

ublíží či vezmou život. Jestliže kdykoli pocítíte stejné myšlenky, okamžitě kontaktujte svého

lékaře.

Prosím, ihned se obraťte se na svého lékaře, pokud u Vás kdykoliv v minulosti nastal

kterýkoliv ze shora uvedených stavů.

Děti a dospívající

Bezpečnost a účinnost přípravku Orfiril v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla

hodnocena u dětí a dospívajících do 18 let.

Proto Orfiril není určen k léčbě mánie u dětí a dospívajících do 18 let věku.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste

užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Účinek jiných léků na Orfiril:

Účinek přípravku Orfiril může být oslaben, jestliže se používá s jinými léčivy, například

antiepileptiky (fenobarbital, primidon, fenytoin a karbamazepin), meflochin (používaný k

prevenci malárie), rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy) nebo

karbapenemy (antibiotika určená k léčbě bakteriálních infekcí). Kombinace kyseliny

valproové (natrium-valproátu) s karbapenemy je třeba se vyvarovat, protože může snížit její

účinek.

Účinek léku Orfiril může být zesílen, jestliže se používá s jinými léčivy, například felbamát

(antiepileptikum), kyselina acetylsalicylová (používá se proti bolesti nebo horečce a k ředění

krve), cimetidin (léčivo používané k léčbě žaludečních vředů), fluoxetin (antidepresivum)

nebo erytromycin (antibiotikum).

Působení přípravku Orfiril na jiná léčiva:

Orfiril může posilovat účinek jiných léčiv, například jiných antiepileptik (fenobarbitalu,

primidonu, fenytoinu, lamotriginu, felbamátu, etosuximidu nebo karbamazepinu), léků k

ředění krve, jako například kyselina acetylsalicylová a warfarin, nimodipinu (používá se pro

zvýšení krevního oběhu v mozku), zidovudinu (léčivo proti specifickým virům), barbiturátů

(léky na spaní a k léčbě epilepsie), benzodiazepinů, např. diazepamu nebo lorazepamu

(používané při nespavosti a léčbě úzkostných stavů), antidepresiv a přípravků k léčbě

psychózy.

Další léky vyžadující opatrnost:

Jestliže se současně užívá s lithiem, může dojít k ovlivnění obou léčiv v krvi.

V některých případech bylo souběžné podávání kyseliny valproové a topiramátu spojováno se

zvýšenými hladinami amoniaku v krvi a někdy s onemocněním mozku.

Je možné, že jiná léčiva, která mohou poškodit játra, včetně alkoholu, mohou zvyšovat riziko

poškození jater natrium-valproátem.

Orfiril může ovlivnit hladiny kodeinu ve Vaší krvi.

Zásah do laboratorních testů: jestliže máte cukrovku, přípravek Orfiril může zapříčinit

falešně pozitivní výsledky močových testů na ketolátky. Informujte proto vždy lékaře, že

užíváte Orfiril.

4

Užívání přípravku Orfiril s jídlem a pitím

Enterosolventní tablety se užívají asi 1 hodinu před jídlem nerozkousané a zapíjí se

dostatečným množstvím tekutin (přibližně jednou sklenicí vody).

Těhotenství a kojení

Pokud jste v plodném věku, musíte během léčby užívat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Před zahájením léčby přípravkem Orfiril poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Při užívání Orfirilu je nutné těhotenství předem plánovat vzhledem k tomu, že léky užívané

během těhotenství mohou ovlivnit vývoj plodu. Proto je nutné se o očekávaném, nebo již

vzniklém těhotenství poradit s ošetřujícím lékařem. Ačkoli nelze většinou lék zcela vysadit, je

nutné, aby dávka léku byla při udržení plné účinnosti v prevenci záchvatů co nejnižší, zvláště

mezi 20. a 40. dnem těhotenství a denní dávka byla rozdělena do několika menších dílčích

dávek během dne.

Léčbu natrium-valproátem nesmíte sama v průběhu těhotenství bez lékařského souhlasu

vysadit, protože náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované náhlé snížení dávky by mohlo

vyvolat epileptické záchvaty, které by mohly poškodit jak Vás, tak i plod.

Kombinace s jinými antiepileptiky nebo s jinými léky zvyšuje riziko poškození plodu, proto o

svém těhotenství informujte co nejdříve ošetřujícího lékaře, aby bylo možno eventuelně

provést cílená vyšetření.

Mánie

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná nebo jste v plodném věku, pokud to

přímo nenařídí Váš lékař.

Kojení

Přestup valproátu do mateřského mléka je minimální a kojení není ve většině případů nutno

přerušit. Konzultujte však se svým lékařem, zda je kojení ve Vašem případě vhodné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Během léčby natrium-valproátem se mohou zhoršit Vaše reakční schopnosti. Měl(a) byste to

vzít v úvahu, když je zapotřebí zvýšené pozornosti, například během řízení vozidla a obsluhy

strojů. O případném vykonávání těchto činností se poraďte se svým lékařem.

Důležité informace o některých složkách přípravku Orfiril

Orfiril 150 obsahuje 0,9 mmol (20,7 mg) sodíku v jedné tabletě.

Orfiril 300 obsahuje 1,8 mmol (41,4 mg) sodíku v jedné tabletě.

Orfiril 600 obsahuje 3,6 mmol (82,8 mg) sodíku v jedné tabletě.

To je nutno vzít v úvahu, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK ORFIRIL UŽÍVÁ

Vždy užívejte Orfiril přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Orfiril lze získat pouze na lékařský předpis. Váš lékař Vám předepíše dávkování, které je

speciálně upraveno pro Vás. Vždy dodržujte předpis svého lékaře.

Epilepsie:

5

Dávkování léku Orfiril je individuální, závisí na terapeutickém účinku u každého pacienta.

Doporučená počáteční dávky u dospělých a dětí je 5 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka by

se poté měla postupně zvyšovat, dokud nebude dosaženo nejúčinnější dávky. Celkovou denní

dávku lze podávat ve 2 až 4 dávkách.

Mánie:

Denní dávku stanoví lékař a bude Vás individuálně kontrolovat.

Úvodní dávka

Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg.

Průměrná denní dávka

Doporučené denní dávky se obvykle pohybují v rozsahu 1000 až 2000 mg.

Způsob použití :

Enterosolventní tablety Orfiril se užívají asi 1 hodinu před jídlem nerozkousané a zapíjí se

dostatečným množstvím tekutin (přibližně jednou sklenicí vody).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Orfiril, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku, než jste měl(a), obraťte se na svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Orfiril

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji co nejdříve, jak si na to vzpomenete. Dále

pokračujte podle původního harmonogramu dávkování. Nezdvojujte následující dávku, abyste

nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Orfiril

Nikdy neměňte dávku bez toho, že byste se poradil(a) s lékařem. Nepřestávejte užívat svůj lék

bez toho, že byste se nejprve poradil(a) se svým lékařem, protože jinak tím můžete ohrozit

úspěch léčby.

Máte-li jalékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře

nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Orfiril nežádoucí účinky, které se ale

nemusí vyskytnout u každého.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou poruchy týkající se žaludku a střev s bolestí, pocitem

na zvracení a zvracením, které se vyskytují přibližně u 20 % pacientů.

Pokud zpozorujete některý z následujících příznaků, ihned se spojte se svým lékařem:

abnormální krvácení nebo tendence ke snadné tvorbě modřin, bolest břicha, chvění (třes),

problémy s rovnováhou, zmatenost, halucinace, změny nálady, výrazná kožní vyrážka, trhavé

svalové pohyby, zhoršená bdělost a ospalost a jiné mentální poruchy.

Následující příznaky mohou být spojovány s poškozením jater nebo méně častým poškozením

slinivky břišní:

zvýšení počtu křečí, pocit tělesné slabosti, ztráta chuti k jídlu, pocit na zvracení, opakované

zvracení, bolest břicha neznámého původu, otoky nohou nebo jiných částí těla, ztráta zájmu o

emoční, společenský nebo fyzický život, poruchy vědomí se zmateností nebo neklidem, a

6

pohybové poruchy. Jestliže se u Vás takové příznaky objeví, je zapotřebí se okamžitě obrátit

na svého lékaře. Tyto nežádoucí účinky se musí velmi pozorně sledovat u dětí.

Frekvence nežádoucích účinků, které jsou uvedeny níže, jsou definovány následujícím

způsobem:

- velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)

- časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

- méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

- vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

- velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

- není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit)

Velmi časté nežádoucí účinky jsou:

- bolest břicha,

- pocit na zvracení,

- zvracení.

Časté nežádoucí účinky jsou:

- změny v krvi (snížený počet krevních destiček a bílých krvinek),

- zvýšená hladina amoniaku v krvi (hyperamonémie),

- zvýšená tělesná hmotnost nebo snížená tělesná hmotnost,

- zvýšená či snížená chuť k jídlu,

- ospalost,

- chvění (třes),

- kožní potíže, jako je pálení, píchání, svědění nebo brnění, bez zjevné fyzické příčiny

(parestezie),

- průjem,

- dočasná ztráta vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů,

- vynechání menstruace (amenorea),

- onemocnění vaječníků (polycystická ovaria),

- změny hodnot jaterních testů.

Méně časté nežádoucí účinky jsou:

- krvácení,

- netečnost

- přechodné kóma (v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí záchvatů).

Vzácné nežádoucí účinky jsou:

- zvýšení hladin mužských hormonů (hyperandrogenismus),

- zvýšené hladiny inzulínu,

- nízké hladiny určitých proteinů v krvi (vazebného proteinu pro inzulinu-podobný růstový

faktor I),

- otoky nohou a/nebo rukou,

- podrážděnost,

- halucinace,

- zmatenost,

- bolest hlavy,

- nadměrná aktivita,

- porucha koordinace pohybů (ataxie),

- trhavé svalové pohyby (spasticita),

- stav se sníženou bdělostí (stupor), v některých případech provázen zvýšenou frekvencí

7

záchvatů,

- zvýšené slinění,

- zánět slinivky břišní,

- zhoršená funkce jater včetně jaterního selhání,

- kožní vyrážka,

- imunologické poruchy kůže (včetně alergických reakcí, erythema multiforme),

- porucha imunitního systému (onemocnění lupus erythematodes),

- zánět krevních cév,

- nízká tělesná teplota,

- menstruační bolesti, které narušují běžné aktivity (dysmenorea).

Velmi vzácné nežádoucí účinky jsou:

- poruchy kostní dřeně,

- poruchy srážení krve, delší krvácení,

- změny ve složení krve (nedostatek různých typů krevních buněk, anémie),

- nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie),

- mentální poruchy a jiné postižení mozku,

- svalová ztuhlost, chudost pohybů, svalový třes (extrapyramidové poruchy např.

parkinsonský syndrom),

- onemocnění mozku,

- zhoršení sluchu a ušní šelest (tinnitus),

- těžká forma tvorby puchýřů a reakce sliznic (Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův

syndrom),

- ledvinové obtíže (Fanconiho syndrom),

- noční pomočování u dětí,

- abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit):

- útlum (sedace),

- nízké hladiny sodíku v krvi jako součást syndromu zadržování vody v krvi a sníženého

množství moči (SIADH),

- syndrom zahrnující kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, horečku a možné postižení

jiných orgánů (syndrom DRESS),

- Byly hlášeny případy kostních poruch včetně osteopenie (prořídnutí kostní tkáně),

osteoporózy (řídnutí kostí) a zlomenin. Pokud jste dlouhodobě léčen(a) antiepileptiky,

nebo pokud vám v minulosti byla diagnostikována osteoporóza, nebo pokud užíváte

steroidy, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

- voda na plicích (eosinofilní pleurální výpotek),

- vážný nedostatek určitého typu krvinek (agranulocytóza),

- otoky obličeje, úst, jazyka nebo jiných částí těla, které mohou způsobit dýchací potíže

(angioedém),

- alergické reakce.

Pokud se kterýkoli z nežádoucách účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím,

sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK ORFIRIL UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

8

Přípravek Orfiril nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu za

„Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku vždy dobře uzavřete

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se

svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření

pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Orfiril obsahuje

- Léčivou látkou je natrii valproas.

- Pomocné látky jsou kalcium-behenát, mikrokrystalická celulosa, hydrolyzovaná želatina,

makrogol 6000, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, natrium-lauryl-sulfát, polysorbát 80,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, oxid titaničitý (E 171), triacetin.

Jak přípravek Orfiril vypadá a co obsahuje toto balení

Popis přípravku:

Orfiril 150 mg: Bílé až lehce nažloutlé, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety o průměru

8,1 - 8,5 mm.

Orfiril 300 mg: Bílé až lehce nažloutlé, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety o průměru

10,2 - 10,5 mm.

Orfiril 600 mg: Bílé až lehce nažloutlé, oválné, bikonvexní enterosolventní tablety.

Orfiril 150 - Balení obsahující 50 a 100 enterosolventních tablet: bezbarvá skleněná lahvička

s PE víčkem, krabička

Orfiril 300 - Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bezbarvá skleněná lahvička s PE

víčkem, krabička

Orfiril 300 - Balení obsahující 100 enterosolventních tablet: bílá PP lahvička s PE víčkem

nebo bílá PE lahvička se šroubovacím PP uzávěrem, krabička

Orfiril 600 - Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bílá PP lahvička s PE víčkem

nebo bílá PE lahvička se šroubovacím PP uzávěrem, krabička

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o

registraci:

Desitin Pharma spol. s r.o.

Opletalova 25

111 21 Praha 1, Česká republika

tel. (+420) 222 245 375

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

12.12.2012

1

Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98814/2012; sukls98808/2012;

sukls98802/2012 a příloha ke sp.zn.sukls184499/2011w, 184505/2011; sukls184508/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfiril 150

Orfiril 300

Orfiril 600

enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Orfiril 150

Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 150 mg.

Orfiril 300

Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 300 mg.

Orfiril 600

Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tablety

Popis přípravku:

Orfiril 150 mg: Bílé až lehce nažloutlé, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety o průměru

8,1 - 8,5 mm.

Orfiril 300 mg: Bílé až lehce nažloutlé, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety o průměru

10,2 - 10,5 mm.

Orfiril 600 mg: Bílé až lehce nažloutlé, oválné, bikonvexní enterosolventní tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba

- generalizovaných záchvatů ve formě absencí,

- myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,

- fokálních a sekundárně generalizovaných záchvatů.

- Kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se

simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací,

pokud tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

- manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem

tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u

pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

2

Pediatrická populace:

U malých dětí (do 2 let) je natrium-valproát jen ve výjimečných případech lékem první

volby a lze jej podávat s největší opatrností po bedlivém zvážení rizik a prospěchu

terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Enterosolventní tablety se užívají asi 1 hodinu před jídlem nerozkousané a zapíjí se

dostatečným množstvím tekutin (přibližně jednou sklenicí vody).

Epilepsie:

Dávkování určí a sleduje lékař individuálně s cílem dosáhnout úlevy od záchvatů při ještě

nejnižší možné dávce, zejména v průběhu těhotenství.

Při terapii natrium-valproátem se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení

dávky optimálně účinné. Při monoterapii natrium-valproátem se doporučená počáteční

dávka pohybuje zpravidla mezi 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4-7 dní je možno

dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Udržovací dávky při dlouhodobé terapii

jsou následující:

Děti

30 mg natrium-valproátu / kg

Dospívající

25 mg natrium-valproátu / kg

Dospělí a starší pacienti

20 mg natrium-valproátu / kg

Celkovou denní dávku lze podávat ve 2 až 4 dávkách.

Nástup plného účinku lze v některých případech očekávat až po 4 - 6 týdnech podávání,

proto se nemá denní dávka příliš rychle zvyšovat nad průměrné doporučené hodnoty.

Lze doporučit následující dávkovací schéma

Věk

Tělesná

hmotnost cca.

Průměrná dávka

mg/den

Kojenci

3 - 6 měsíců

5,5 – 7,5 kg

150 mg

Kojenci

6 - 12 měsíců

7,5 – 10 kg

150 – 300 mg

Děti

1 – 3 roky

10 – 15 kg

300 – 450 mg

Děti

3 – 6 let

15 – 20 kg

450 – 600 mg

Děti

7 – 12 let

20 – 40 kg

600 – 1200 mg

Dospívající

do 18 let

40 – 60 kg

600 – 1500 mg

Dospělí

nad 60 kg

1200 – 2100 mg

Plazmatická koncentrace za steady-state by neměla přesáhnout 100 μg/ml (měření před

první ranní dávkou).

Pokud se valproát užívá v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, nebo pokud je jím

substituována předchozí antiepileptická terapie, je nutno dávku předchozích antiepileptik

snížit, zvláště fenobarbitalu. Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno je

vysazovat postupně.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu (viz

bod 4.5) se po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je

3

nutné 4 - 6 týdnů po jejich vysazení zkontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny

valproové a případně přiměřeně upravit dávku.

Délka léčby je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

Antiepileptická léčba je v zásadě dlouhodobá.

O nasazení, délce užívání a ukončení léčby natrium-valproátem rozhoduje v jednotlivých

případech odborný lékař (neurolog, neuropediatr). Obvykle lze počítat s postupným

snižováním dávky a vysazováním medikace po dvou až tříletém bezzáchvatovém

průběhu. Medikace se vysazuje postupným snižováním dávek v průběhu dalšího 1 - 2 let.

Děti mohou dávce stanované na kg tělesné hmotnosti postupně „odrůst“, pokud se

nezhorší nález na EEG.

Manické epizody u bipolární poruchy:

Dospělí:

Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.

Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán

přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné

hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát

denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší

terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla

být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit

nejnižší účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg.

Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by

měli být pečlivě monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit

dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Děti a dospívající:

Bezpečnost a účinnost přípravku Orfiril v léčbě manických epizod u bipolární poruchy

nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

4.3 Kontraindikace

Orfiril se nesmí používat u pacientů

- s hypersenzitivitou na léčivou látku (natrium-valproát) nebo na kteroukoli pomocnou

látku tohoto přípravku,

- s probíhajícím nebo doznívajícím jaterním onemocněním a/nebo s manifestní závažnou

poruchou jaterních a pankreatických funkcí,

- s jaterním onemocněním v rodinné anamnéze,

- pokud se u pokrevných příbuzných pacienta po podání natrium-valproátu již vyskytly

závažné jaterní poruchy s letálním zakončením,

- s inzulín-dependentním diabetes mellitus,

- s porfyrií.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4

Zvláštní pozornost vyžadují:

- kojenci a děti, je-li nutná kombinace více antiepileptik,

- pacienti s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledování krevního obrazu),

- děti a dospívající s mnohočetným postižením a s těžkými formami záchvatů,

- pacienti s poruchami krevní srážlivosti,

- pacienti s vrozenými enzymatickými defekty,

- pacienti s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií.

- nemocní se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce

imunitního systému).

Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou

postiženi kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným

organickým poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými

defekty. U této skupiny je nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako

monoterapii. Zkušenost ukázala, že četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let

(a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně klesá. Ve většině případů se jaterní poškození

začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby, nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po

zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě několika antiepileptiky.

Závažnému nebo i fatálnímu poškození jater mohou předcházet nespecifické příznaky,

jako jsou například zvýšená frekvence záchvatů, celková tělesná nevůle, ztráta chuti

k jídlu, zvracení, bolesti v nadbřišku, lokalizované nebo generalizované edém a letargie.

Výskyt těchto příznaků je zapotřebí pečlivě sledovat.

Léčba natrium-valproátem se musí neprodleně přerušit, jestliže se objeví podezření na

závažnou jaterní dysfunkci nebo poškození pankreatu. Ztrojnásobení hodnot aspartát

aminotransferázy (AST) a alanin aminotransferázy (ALT) v séru, abnormální prodloužení

protrombinového času, zvýšení hodnota alkalické fosfatázy a bilirubinu a změny

v hodnotách bílkovin mohou být považovány za kritérium přerušení.

U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech léčivou látkou první

volby a lze ji podávat s největší opatrností po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie,

pokud možno pouze jako monoterapii.

Následující časový plán klinického a laboratorního vyšetření (viz dále) platí pro děti:

Před zahájením terapie, poté jednou měsíčně po dobu 6 měsíců, a dále poté dvakrát

v 3měsíčních intervalech. Kromě toho se doporučuje, aby rodiče/opatrovníci měli

telefonický kontakt s ošetřujícím lékařem pravidelně mezi laboratorními kontrolami, aby

se zajistilo včasné zjištění toxických nebo jiných klinických příznaků.

Laboratorní testy, které je zapotřebí provést před zahájením léčby:

Celkový krevní obraz včetně krevních destiček, hodnoty srážlivosti (tromboplastinový

čas = P-TT-SPA, fibrinogen), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový

bilirubin, bílkoviny, krevní glukóza.

Laboratorní testy během léčby:

V případě, že se nevyskytly žádné klinické anomálie, postačuje stanovení celkového

krevního obrazu (včetně krevních destiček) a jaterních aminotransferáz. Každé druhé

vyšetření by však mělo zahrnovat test stanovující parametry srážlivosti (viz shora).

5

Po 12 měsících léčby bez anomálií jsou 2 až 3 vyšetření (klinické a laboratorní, v tomto

pořadí) za rok všeobecně postačující.

U dospívajících a dospělých je riziko vážných nebo dokonce fatálních komplikací velmi

malé. Proto po provedení důkladného klinického vyšetření a laboratorních testů před

započetím léčby (jako u dětí, viz shora), se doporučuje, aby se vyšetření celkového

krevního obrazu (včetně krevních destiček), jaterních funkcí a funkcí pankreatu prováděla

v pravidelných intervalech, zejména v průběhu prvních šesti měsíců.

Ošetřující lékař se však nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi,

protože ty nemusí být vždy změněny. Anamnéza a vyšetření mají pro rozhodnutí zásadní

význam. Kromě toho je nutné vzít v úvahu i to, že hodnoty jaterních enzymů, hlavně na

začátku léčby, mohou být u některých jednotlivců přechodně zvýšené bez toho, že by se

prokázala jaterní dysfunkce.

Během léčby Orfirilem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku

(hyperamonémie). Proto je nutno při výskytu příznaků jako apatie, somnolence, zvracení,

hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů zkontrolovat hladiny amoniaku a

natrium-valproátu v plazmě, případně redukovat dávku Orfirilu.

Při podezření na počínající enzymaticky podmíněnou poruchu metabolismu močoviny je

nutno kontrolovat plazmatickou hladinu amoniaku již před počátkem léčby kyselinou

valproovou.

Občas, zvláště při vysokých dávkách, se může vyskytnout prodloužené krvácení a/nebo

trombocytopenie. Proto by se pacienti s neočekávaným krvácením sliznic nebo zvýšenou

tendencí tvorby hematomů měli podrobit následujícím vyšetřením.

Zvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je tromboplastinový čas podstatně prodloužený

při jiných současných změnách laboratorních parametrů, jako je pokles fibrinogenu a

faktorů srážlivosti krve (hlavně faktor VIII) nebo zvýšený bilirubin či jaterní enzymy.

Před operačními či dentálními výkony se doporučuje stanovit trombocyty,

tromboplastinový čas, dobu krvácení a fibrinogen.

U pacientů s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny

natrium-valproátu a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Vysazení natrium-valproátu nebo přechod na jiné antiepileptikum musí být proveden

opatrně a postupně. Náhlé změny mohou způsobit náhlé zvýšení počtu epileptických

záchvatů.

Součastné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není

doporučeno (viz bod 4.5).

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny

případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem

kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko

sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data

nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a

zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být

6

upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by

měli vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba

podniknout vhodná opatření za účelem udržení správné hmotnosti.

Poznámka:

V některých studiích in vitro se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru

humánní imunodeficience. Klinický význam tohoto jevu není známý.

Informace o pomocných látkách

Orfiril 150 obsahuje 0,9 mmol (20,7 mg) sodíku v jedné tabletě.

Orfiril 300 obsahuje 1,8 mmol (41,4 mg) sodíku v jedné tabletě.

Orfiril 600 obsahuje 3,6 mmol (82,8 mg) sodíku v jedné tabletě.

To je nutno vzít v úvahu u pacientů na řízené sodíkové dietě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost

vzájemného ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

a/ Hladinu kyseliny valproové ovlivňují

Enzym indukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, které

mohou zvýšit vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů

Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy

hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů.

Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů

považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na

kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Felbamát

Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny

valproové o 18%.

Meflochin

Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje

prokonvulsivními účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat

epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin

Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání

cimetidinu, fluoxetinu a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová

Při současném užívání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo s kyselinou

acetylosalicylovou se může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina

acetylosalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je

nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat krevní srážlivost. Kombinaci

natrium-valproátu a kyseliny acetylosalicylové při horečkách a bolestech je lépe se

vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

7

Rifampicin

Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického

účinku. Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku

valproátu.

b/ Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital

Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se

klinicky projeví výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí.

Pokud k tomuto fenoménu dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu

(primidon metabolisuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní

podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat.

Fenytoin

Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu i.v. zvýšit koncentraci volného

fenytoinu (nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by

došlo ke zvýšení celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje

riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození mozku.

Karbamazepin

Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní

metabolit karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do

toxické oblasti navzdory tomu, že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin

Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně

upravit.

Felbamát

Kyselina valproová může až o 50% zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Kodein

Valproát ovlivňuje vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Etosuximid

Natrium-valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích

účinků. Při kombinované léčbě těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických

hladin etosuximidu.

Nimodipin

Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické

inhibici.

Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika a antidepresiva

Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů,

neuroleptik a antidepresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a

dávkování přiměřeně upravit.

Antikoagulancia

8

Valproát může ovlivňovat účinky antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina

acetylsalicylová.

Diazepam

U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na

plazmatickém albuminu a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být

zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem

volného diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas zůstává přesto

nezměněn.

Lorazepam

U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles

plazmatické koncentrace lorazepamu na 40%.

Zidovudin

Kyselina valproová může zvýšit sérovou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko

toxicity zidovudinu.

c/ Jiné interakce

Testy na ketolátky

Natrium-valproát je částečně metabolizován na ketolátky, proto je nutno u nemocných s

diabetem, kde je podezření na ketoacidózu, počítat s možností falešně pozitivních

laboratorních testů na ketolátky v moči.

Topiramát

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo

hyperamonémií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně

sledovány příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.

Antikoncepce

U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu

plazmatických hladin účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné

enzymy.

Hepatotoxické látky

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko

hepatotoxického působení natrium-valproátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci.

V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby.

Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky jak pro ženu,

těhotenství i nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby.

Těhotenství

Valproát je v průběhu těhotenství antiepileptikem volby u pacientek s některými typy

epilepsie, jako je generalizovaná epilepsie s nebo bez myoklonu nebo fotosensitivity. Pro

léčbu parciální epilepsie by měl být valproát použit pouze u forem rezistentních na jinou

léčbu.

9

Jelikož epidemiologická data naznačují, že užívání valproátu během prvního trimestru

těhotenství s sebou může nést vyšší riziko vniku kongenitálních malformací než léčba

ostatními antiepileptiky (viz níže), neměly by ženy ve fertilním věku zahájit léčbu

valproátem bez odborné konzultace s lékařem specialistou.

Na základě zkušeností u matek, které onemocněly epilepsií a během těhotenství užívaly

valproát, lze riziko užívání léku v době těhotenství definovat takto:

Všeobecné riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky:

U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství užívaly jakékoli

antiepileptikum, bylo pozorováno 2 až 3 krát vyšší riziko vývojových anomálií oproti

obyvatelstvu jako celku (cca 3%). Kombinovaná léčba více antiepileptiky může být

spojena s ještě vyšším rizikem vrozených vývojových vad než monoterapie. Proto je

důležité provádět antiepileptickou léčbu pokud možno jako monoterapii. K nejčastějším

vývojovým anomáliím patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální

trubice.

Rizika, která jsou spojována s valproátem:

Kyselina valproová prochází placentou a dosahuje vyšších koncentrací v plazmě plodu

než plazmě matky. U potomků matek nemocných epilepsií, které během těhotenství

užívaly valproát, byla ve srovnání s ostatními antiepileptiky hlášena vyšší incidence

vrozených vývojových vad, včetně hypospadie, faciálních malformací a rozštěpu patra.

Není známo, jestli tyto rozdíly v incidenci jsou založeny na různých antiepileptikách,

různých druzích epilepsie, závažnosti onemocnění nebo na genetických faktorech.

Vývojové anomálie pravděpodobně souvisí s vysokými celkovými denními dávkami a s

velikostí dílčích dávek. Existuje důkazy, že vysoké plazmatické vrcholové hladiny a

vysoké dílčí dávky jsou spojeny s defekty neurální trubice. Incidence defektů neurální

trubice se s rostoucí dávkou zvyšuje, zejména pokud denní dávka překročí 1000 mg.

Incidence defektů neurální trubice při léčbě valproátem činí 1 – 2 %.

U žen, které si přejí otěhotnět a které těhotenství plánují, je třeba přezkoumat nutnost

antiepileptické terapie. Navíc by měla být podávána kyselina listová (5 mg na den).

Substituční léčba kyselinou listovou před otěhotněním a během těhotenství může snížit

riziko defektů neurální trubice u potomků těchto žen. Pro včasné rozpoznání výše

uvedených vrozených vad se dále doporučují prenatální vyšetření.

Valproát by měl být během těhotenství užíván pokud možno pouze jako monoterapie a v

té nejnižší ještě účinné dávce. Denní dávka by měla být rozložena na několik dílčích

dávek a pokud možno by měl být používán lék s prodlouženým účinkem. Kromě toho se

musí rovněž realizovat pravidelné sledování plazmatických koncentrací, protože

plazmatické koncentrace mohou v průběhu těhotenství prokazatelně značně kolísat,

dokonce i když dávkování zůstává beze změny. Náhlé přerušení antiepileptické terapie

může způsobit opakované epileptické záchvaty, které mohou poškodit jak těhotnou ženu,

tak i plod. Na základě tohoto rizika by nemělo dojít k náhlému přerušení antiepileptické

léčby.

Rizika pro novorozence:

Existují zprávy o hemoragickém syndromu u novorozenců, jejichž matky užívaly

natrium-valproát v průběhu těhotenství. Tento syndrom vzniká na podkladě

hypofibrinémie. Jsou hlášeny i letální případy způsobené celkovou afibrinémií. Proto je

zapotřebí odlišit tento syndrom od poklesu srážecích faktoru dependentních na vitaminu

K, jež je způsoben enzymatickými induktory, například fenobarbitalem.

10

Proto by měly být u novorozenců vyšetřeny následující parametry: krevní destičky,

hladina fibrinogenu, srážecí faktory a doba srážení.

Byly hlášeny abstinenční příznaky u novorozenců, jejichž matky byly léčeny kyselinou

valproovou.

Některé údaje ukázaly souvislost mezi účinkem intrauterinní expozice valproátu a

rizikem opožděného vývoje, zejména verbálního IQ. To se často spojuje s malformacemi

a/nebo dysmorfickými příznaky. Je však obtížné stanovit příčinnou souvislost s možnými

ovlivňujícími faktory, jako je nízké IQ matky, genetické, sociální a environmentální

faktory a nedostatečná kontrola záchvatů matky během těhotenství.

U dětí, jejichž matky v těhotenství užívaly valproát, se vyskytly poruchy autistického

spektra.

Manické epizody u bipolární poruchy:

Tento léčivý přípravek nemá být podávan těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve

fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba

neúčinná nebo není tolerována). Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou

antikoncepci.

Kojení:

Natrium-valproát přestupuje do mateřského mléka. Tato množství jsou však nepatrná a

obecně nepředstavují pro dítě žádné riziko, takže přerušení kojení není zpravidla nutné.

Je nutno vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Orfiril a zejména možná

hematologická nebo hepatální rizika (viz bod 4.8 „Nežádoucí účinky“).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na počátku léčby natriium-valproátem, při zvýšených dávkách nebo v kombinaci

s jinými léčivy působícími v CNS se může prodlužovat reakční doba do té míry, že

nezávisle na omezeních plynoucích ze základního onemocnění omezuje schopnost řídit a

obsluhovat stroje. Ve zvýšené míře to platí při současném požívání alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky natrium-valproátu jsou gastrointestinální

poruchy, které se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Případy těžkého (a dokonce

fatálního) poškození jater byly pozorovány zejména u dětí léčených vysokými dávkami

nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Nežádoucí účinky byly klasifikovány v pořadí podle frekvence podle uvedené konvence.

velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné

(>1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze

určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Trombocytopenie, leukopenie.

Méně časté: Krvácení.

Velmi vzácné: Poruchy kostní dřeně, snížení koncentrace fibrinogenu a/nebo srážecího

faktoru VIII, porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení,

lymfopenie, neutropenie, pancytopenie, anémie, aplázie červené krevní řady.

Není známo: agranulocytóza.

11

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Lupus erythematodes.

Není známo: Alergické reakce (viz také „Poruchy kůže a podkožní tkáně“), angioedém,

léková vyrážka s eosinofilií a syndromem systémových symptomů (DRESS).

Endokrinní poruchy

Vzácné: Hyperandrogenismus.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Hyperamonémie, zvýšená tělesná hmotnost (viz bod 4.4) nebo snížená tělesná

hmotnost, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.

Vzácné: Hyperinzulinémie, nízké hladiny vazebného proteinu pro inzulinu-podobný

růstový faktor I.

Velmi vzácné: Hyponatrémie, abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (klinický

význam není znám).

Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Psychiatrické poruchy

Vzácné: Podrážděnost, halucinace, konfúze.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalost, třes, parestesie.

Méně časté: Letargie, přechodné kóma, v některých případech spojené se zvýšenou

frekvencí záchvatů.

Vzácné: Bolest hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxie, stupor.

Velmi vzácné: Encefalopatie*1, demence při mozkové atrofii, reverzibilní

extrapyramidové poruchy (např. parkinsonismus).

Není známo: sedace.

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi vzácné: Zhoršení sluchu, tinitus.

Cévní poruchy

Vzácné: Vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo: Eosinofilní pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Gastroitestinální obtíže (bolest, nausea, zvracení).

Časté: Průjem.

Vzácné: Pankreatitida, hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Změny v jaterních testech.

Vzácné: Závažné poruchy jaterních funkcí*2 včetně jaterního selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Přechodné vypadávaní vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů.

Vzácné: Exantém, erythema multiforme.

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

12

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo: U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril byly hlášeny případy

snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril

ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné: Fanconiho syndrom, enuréza u dětí.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté: Amenorhea, polycystická ovaria.

Vzácné: Dysmenorea.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: Hypotermie, edémy.

*1 Ve vzácných případech po užití léku obsahujícího kyselinu valproovou byly

pozorovány případy encefalopatie, jejíž patogeneze je nejasná, a po vysazení léku je

reversibilní. V několika takových případech byla přitom popisována zvýšená hladina

amoniaku a v případech kombinované léčby fenobarbitalem i zvýšená hladina

fenobarbitalu. V ojedinělých případech, především při vyšších dávkách nebo při

kombinaci s jinými antiepileptiky, se vyskytly chronické encefalopatie. Byly spojovány

s neurologickými symptomy a poruchami vyšších kortikálních funkcí, jejichž vznik také

nebyl dosud uspokojivě vysvětlen.

*2 Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater: snížení

antiepileptického účinku, které se projeví zmnožením epileptických záchvatů nebo jejich

opakovaným výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nausea nebo opakované

zvracení, bolest v nadbřišku, bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo

lokalizovaného edému, apatie, poruchy vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami

pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo zjištěno poškození pankreatu

s podobnými klinickými příznaky. Podobné příznaky se musí velmi pozorně sledovat u

dětí a kojenců. Jestliže shora uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou silné, je zapotřebí

provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření při použití).

4.9 Předávkování

Při každém zjištěném předávkování je nutno předpokládat možnost kombinované

intoxikace užitím více druhů léků, např. při suicidiálním pokusu.

Natrium-valproát má při terapeutické plazmatické hladině 50 - 100 μg/ml relativně

nízkou toxicitu.

Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 μg/ml jsou velice vzácné jak

u dospělých, tak i u dětí. V literatuře je známo jen několik případů akutního a

chronického předávkování s fatálním zakončením.

Mezi příznaky intoxikace patří zmatenost, sedace až kóma, svalová slabost, hyporeflexie

až areflexie. V jednotlivých případech byla rovněž pozorována hypotenze, mióza,

kardiovaskulární a respirační poruchy, edém mozku, metabolická acidóza, hypokalciémie

a hypernatriemie.

13

Vysoké plazmatické hladiny způsobují u dětí, stejně jako u dospělých abnormální

neurologické reakce a/nebo změny chování.

Specifické antidotum není známo. Proto léčba intoxikace spočívá v udržení vitálních

funkcí a v podpoře vylučování kyseliny valproové z organismu. Pokud je to možné, je na

místě do 30 minut po požití toxické dávky vyvolat zvracení, resp. provést výplach

žaludku s následným podáním aktivního uhlí. Nezbytná je intenzivní lékařská péče.

Hemodialýza, forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou

účinnost.

S efektivitou dalších postupů - perfuze krve přes aktivní uhlí, kompletní náhrada plasmy

a výměnná transfuze - nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu se doporučuje,

zvláště u dětí, pouze intenzivní interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale

se sledováním plazmatických koncentrací natrium-valproátu.

V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na

projasnění poruchy vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, kyselina

valproová a její soli

ATC kód: N03A G01

Kyselina valproová je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními

skupinami antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má valproová

kyselina protizáchvatový účinek. Předpokládaným principem účinku kyseliny valproové

je jednak zvýšení presynaptické inhibice mediátorů gama-aminomáslené kyseliny

(GABA) ovlivněním jejího metabolismu a jednak přímé postsynaptické působení na

iontové kanály neuronální membrány.

Vícelékové transportní proteiny odstraňují léky z mozku a mohou snížit koncentraci

antiepileptik v místě působení. Exprese příliš velkého počtu těchto vícelékových

transportérů může mít za následek rezistenci vůči léku, a tak vést ke vzniku epileptického

stavu nebo epilepsie rezistentní na léčbu. Předklinické a in vitro studie prokázaly, že se

valproát neodstraňuje z mozku vícelékovými transportéry. Proto vytvoření rezistence

vůči léčbě vícelékovými transportéry je u valproátu nepravděpodobné.

Kyselina valproová je velice málo rozpustná ve vodě (1 : 800), zatímco natrium-valproát

se rozpouští ve vodě snadno (1:0,4)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř plně absorbuje

z trávicího traktu. Doba potřebná pro dosažení maximální plasmatické koncentrace závisí

na lékové formě, v případě enterosolventních přípravků je této koncentrace dosaženo za 2

– 8 hodin. Není lineární závislost mezi dávkou a plazmatickou koncentrací. Terapeutické

rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 - 100 μg/ml. Při koncentracích nad 100

14

μg/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až intoxikace. Steady-state se

dosahuje zpravidla po 3-4 dnech užívání.

V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10% nižší než v plazmě.

Distribuční objem je závislý na věku pacientů a dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg u dospělých a

0,13 až 0,19 l/kg u mladších osob.

Valproová kyselina se váže z 90 - 95% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U

vyšších dávek se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také

u hepatálních a renálních poškození. V jedné studii byly zjišťovány zvýšené hladiny

volné kyseliny valproové (8,5 až nad 20%) u pacientů s renální insuficiencí.

Biotransformace probíhá glukuronizací a beta-, omega- a omega-1-oxidací. Přibližně

20% podané látky se vylučuje močí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20

metabolitů, z nichž ty, které vznikají omega-oxidací, se považují za hepatotoxické. Méně

než 5% podané kyseliny valproové se vylučuje močí v nezměněné formě. Hlavním

metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje ze 3 - 60% do moči. U toho

metabolitu je u myší prokázána antikonvulsivní účinnost, u lidí však nebyl dosud tento

efekt prokázán.

Plazmatická clearance byla v jedné studii 12,7 ml/min. u epileptiků; u zdravých

dobrovolníků se pohybuje mezi 5 - 10 ml/min; při užívání enzymy-indukujících léčiv se

clearance zvyšuje. Plazmatický poločas je při monoterapii cca 12 - 16 hodin a i při

dlouhodobé léčbě se nemění.

Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem,

fenobarbitalem nebo karbamazepinem) se poločas snižuje na 4 - 9 hodin, v závislosti na

enzymatické indukci. U novorozenců a dětí do věku 18 měsíců se hodnoty plazmatického

poločasu pohybují mezi 10 až 67 hodinami. Nejdelší poločasy byly pozorovány u

novorozenců bezprostředně po porodu, v průběhu 2 měsíců se hodnoty přibližovaly

poločasu dospělých.

U jaterních poruch se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až

30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální

clearance s možností poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce.

Kyselina valproová prochází placentární bariérou a přestupuje do mateřského mléka. Za

podmínek steady-state dosahuje koncentrace v mateřském mléce asi 10% plazmatické

koncentrace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Testy akutní toxicity natrium-valproátu na různých živočišných druzích vykázaly

hodnoty LD50 podle živočišného druhu mezi 1200 až 1600 mg/kg tělesné hmotnosti při

perorálním podání a 750 - 950 mg/kg tělesné hmotnosti při i.v. podání.

Chronická toxicita

Při pokusech testujících chronickou toxicitu u různých druhů zvířat při dávkování od 250

mg/kg tělesné hmotnosti výše u laboratorního potkana a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti

výše u psa byly prokázány atrofie varlat, degenerace ductus deferens a insuficientní

spermatogeneze společně se změnami plicní tkáně a prostaty.

Mutagenní a tumorogenní potenciál

15

Testy mutagenity prováděné na bakteriích, na myších a potkanech dopadly negativně.

Dlouhodobé pokusy na tumorogenní potenciál byly prováděny na myších a na

laboratorních potkanech. U velice vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt

podkožních sarkomů u samců laboratorního potkana.

Reprodukční toxikologie (Teratogenita)

Expozice kyselinou valproovou v prvním a na počátku druhého trimestru gravidity bývá

spojována se zvýšením rizikem defektů uzávěru neurální trubice (spina bifida,

meningomyelokéla apod.) a dalších „uzávěrových“ defektů, jako jsou skeletální a

kardiální malformace a hypospadie u plodů mužského pohlaví. Tyto vývojové vady se

vyskytují v proměnlivé četnosti také při terapii jinými antiepileptiky. Oboustranná aplázie

radia se považuje za sice řídký, avšak specifický následek podávání kyseliny valproové.

Kromě toho je užívání natrium-valproátu v těhotenství spojováno s výskytem některých

anomálií, jako dysmorfie a anomálie prstů a nehtů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kalcium-behenát

mikrokrystalická celulosa

koloidní bezvodý oxid křemičitý

hydrolyzovaná želatina

makrogol 6000

disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%

natrium-lauryl-sulfát

polysorbát 80

mastek

oxid titaničitý (E 171)

triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku vždy dobře uzavřete.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Orfiril 150 - Balení obsahující 50 a 100 enterosolventních tablet: bezbarvá skleněná

lahvička s PE víčkem, krabička

Orfiril 300 - Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bezbarvá skleněná lahvička

s PE víčkem, krabička

Orfiril 300 - Balení obsahující 100 enterosolventních tablet: bílá PP lahvička s PE

víčkem nebo bílá PE lahvička se šroubovacím PP uzávěrem, krabička

Orfiril 600 - Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bílá PP lahvička s PE víčkem

nebo bílá PE lahvička se šroubovacím PP uzávěrem, krabička

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

16

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Orfiril 150: 21/142/92-A/C

Orfiril 300: 21/142/92-B/C

Orfiril 600: 21/142/92-C/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 7. 1992

Datum posledního prodloužení: 19. 12. 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.12.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

(krabička)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfiril 600

enterosolventní tablety

natrii valproas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 600 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tablety

50 enterosolventních tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek může ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku vždy dobře uzavřete.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO

ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační čislo: 21/142/92-C/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orfiril 600

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

(lahvička)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfiril 600

enterosolventní tablety

natrii valproas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 600 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tablety

50 enterosolventních tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOHLED A DOSAH DĚTÍ

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku vždy dobře uzavřete.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO

ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Logo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Registrační čislo: 21/142/92-C/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU