Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls135526/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Kabi 2 mg /ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ1 ml injekčního roztoku obsahuje: ondansetroni hydrochloridum dihydricum což odpovídá 2 mg ondansetronumJedna ampulka s 2 ml obsahuje 4 mg ondansetronum.Jedna ampulka se 4 ml obsahuje 8 mg ondansetronum.1 ml injekčního roztoku obsahuje 3,34 mg sodíku jako dihydrát citronanu sodného a chloridu sodného

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMAInjekční roztok Čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikaceOndansetron se používá k prevenci a léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií a k prevenci a léčbě postoperační nevolnosti a zvracení (PONV).

4.2. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍK intravenózní injekci nebo k intravenózní infuzi po zředění.Návod na ředění přípravku před podáním viz bod 6.6

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Dospělí:Při léčbě různých druhů rakoviny závisí emetogenní potenciál na dávce a kombinaci cytostatik a radioterapie. Způsob podání a dávka ondansetronu by měla být v rozmezí 8 -32 mg na den a zvolena tak,jak je níže uvedeno .

Emetogenní chemoterapie a radioterapieU pacientů, kteří dostávají emetogenní chemoterapii nebo radioterapii, může být ondansetron podáván intravenózně nebo perorálně.U většiny pacientů, kteří dostávají emetogenní chemoterapii nebo radioterapii by měla být podávána dávka 8 mg ondansetronu jako pomalá intravenózní injekce nebo jako krátkodobá intravenózní infuze po dobu 15 minut bezprostředně před léčbou, a měla by následovat 8 mg perorální dávka po 12 hodinách.Jako ochrana proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách by se mělo pokračovat orální nebo rektální léčbou ondansetronem po dobu 5 dnů po ukončení léčby. Doporučená dávka léčby je orálně 8 mg dvakrát denně nebo 16 mg rektálně jednou denně.O orálním nebo rektálním použití je referováno v SPC ondansetronu tablet a čípků.

Vysoká emetogenní chemoterapie U pacientů, kteří dostávají vysokou emetogenní chemoterapii, např. vysoké dávky cisplatinu může být ondansetron podáván intravenózně.Ukazuje se, že ondansetron působí stejně efektivně v následujících dávkách po dobu prvních 24 hodin chemoterapie:



Jednotlivá dávka 8 mg pomalou intravenózní injekcí bezprostředně před chemoterapií



Dávka 8 mg pomalou intravenózní injekcí nebo jako krátkodobá intravenózní infuze trvající 15 minut bezprostředně před chemoterapií, následována dvěma dalšími intravenózními dávkami po 8 mg za 2 – 4 hodiny nebo konstantní infuzí 1 mg / hod. po dobu 24 hodin.



Jednotlivá dávka 32 mg zředěná 50 – 100 ml fyziologického roztoku 9 mg / ml (0,9% w/v) nebo jiným kompatibilním roztokem (viz. kompatibility s infuzními roztoky v bodě 6.6) a infundovánapo dobu 15 min. bezprostředně před chemoterapií

Dávky větší než 8 mg a menší než 32 mg ondansetronu mohou být podávány pouze intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 min.

Výběr dávkovacího režimu by měl být stanoven podle závažnosti emetogenního problému.

Účinek ondansteronu u vysoce emetogenní chemoterapie může být zesílen přidáním jednotlivé intravenózní dávky dexametazon fosfatu sodného, podaného v dávce 20 mg před chemoterapií.Jako ochrana proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po dobu prvních 24 hodin má následovat orální léčba ondansetronem po dobu 5 dnů po ukončení léčby.

Doporučená dávka orálního podání je 8 mg dvakrát denně.

Děti (starší 2 let) a mladiství (<18 let)Zkušenosti s pediatrickými pacienty jsou omezené.U dětí starších 2 let, se podává ondansetron jako jednotlivá intravenózní dávka 5 mg/m

2 po dobu 15 minut

bezprostředně před chemoterapií, následována 4 mg orálně podané dávky po 12 hodinách. Orální podání dávky v dávce odpovídající povrchu těla následuje 5 dní po ukončení léčby.Děti s celkovým tělesným povrchem 0,6 a 1,2 m

2 by měly dostat dávku 4 mg 2 až 3 krát denně, zatímco

děti s tělesným povrchem nad 1,2 m

2 by měly dostat dávku 8 mg 2 až 3 krát denně.

Nejsou žádné zkušenosti s dětmi mladšími dvou let .

Starší nemocní:Ondansetron je dobře snášen i pacienty staršími 65 let a úprava dávky ani časového intervalu nebo způsobu podání není požadována. Prosím čtěte také „Speciální populace“.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení (PONV):

Prevence PONVDospělí: k prevenci PONV může být ondansetron podáván intravenózní injekcí nebo perorálněOndansetron může být podáván jako jednotlivá dávka 4 mg pomalou intravenózní injekcí při indukci do anestezie.O orálním podání je referováno v SPC ondansetronu tablet.

Léčba již vzniklého PONVK léčbě vzniklého PONV se doporučuje podávat jednotlivou dávku 4 – 8 mg pomalou intravenózní injekcí.

Děti (starší 2 let) a mladiství (<18 let)K prevenci PONV u pediatrických pacientů, kteří při chirurgickém výkonu mají celkovou anestezii by měl být ondansetron podáván pomalou intravenózní injekcí v dávce 0,1 mg / kg až k maximální dávce 4 mg buď před anebo po indukci do anestezie.K léčbě vzniklého PONV u pediatrických pacientů by měl být ondansetron podáván pomalou intravenózní injekcí v dávce 0,1 mg / kg až k maximální dávce 4 mg. Nejsou žádné limitované údaje o použití ondansetronu k prevenci a léčbě PONV u dětí mladších 2 let.

Starší nemocní:S použitím ondansetronu jsou omezené zkušenosti k prevenci a léčbě postoperační nevolnosti a zvracení PONV u starších nemocných, ale ondansetron je dobře tolerován u pacientů starších 65 let, kteří dostávají chemoterapii. Prosím čtěte také „Speciální populace“.

Speciální populace

Pacienti s poruchou ledvin:Není požadována úprava denní dávky ani četnost dávkování ani způsob podání.

Pacienti s poruchou jater:Clearance ondansetronu je signifikantně redukována a sérový poločas signifikantně prodloužen u pacientů s mírnou nebo vážnou poruchou jaterní funkce. U těchto pacientů celková denní dávka nesmí překročit 8 mg.

Pacienti s poruchou spartein/debrisoquinového metabolizmu:Eliminační poločas ondansetronu není změněn u osob které trpí metabolizmem sparteinu a debrisoquinu . Současné podávání opakovaných dávek těmto pacientům není nutné upravovat oproti obecné populaci. Změna denního dávkování ani četnosti podávání se nepožaduje.

4.3. KontraindikacePřecitlivělost na ondansetron nebo jiné antagonisty selektivní 5-HT3 receptorů (např. granisetron, dolasetron) nebo na jinou pomocnou látku obsaženou v přípravku.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použitíBylo referováno o reakcích z přecitlivělosti u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na jiné antagonisty selektivních 5-HT3 receptorů.

Léčivý přípravek by neměl být podáván dětem mladším dvou let, protože zkušenosti u těchto pacientů jsou omezené.

Je známo, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže

tlustým střevem, a proto pacienti s příznaky

subakutního ileu by měli být po jeho podání monitorováni.

Je málo zkušeností a málo údajů s použitím ondansetronu u kardiaků, je nutná opatrnost jestliže ondansetron je podáván současně s anestetiky pacientům s arytmií nebo srdeční poruchou nebo pacientům, kteří byli léčeni antiarytmiky nebo betablokátory.

U pacientů, kteří měli v minulosti alteraci QT intervalu (viz. bod 4.8) je nutno brát v úvahu prospěch proti riziku při podání ondansetronu.

U pacientů s chirurgickým zákrokem na tonsilách může ondansetron podaný jako prevence nevolnosti a zvracení maskovat okultivní krvácení. Proto tito pacienti by měli být po podání ondansetronu péčlivě sledováni.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol (nebo 53,5 mg sodíku) v jedné dávce.Toto je nutno brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na sodíkové dietě.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek ondansetronu na jiné léčivé přípravky:Nebylo pozorováno, že by ondansetron indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných současněpodávaných léků. Specifické studie ukazují, že ondansetron nemá interakce s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, propofolem a thiopentalem.Tramadol:Údaje malých studií prokazují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

Účinek jiných léčivých přípravků na ondansetron:Ondansetron je metabolizován mnohočetnými jaterními cytochromními enzymy P-450:CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Ondansetron je schopen se metabolizovat působením mnohočetných metabolických enzymů, enzymová aktivita zvyšující nebo snižující jeden enzym (např. CYP2D6 genetický deficit) je normálně kompenzována jinými enzymy a výsledkem je malá nebo nesignifikantní změna v celkové clearenci ondansetronu nebo v požadované dávce.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin: u pacientů léčených potenciálními induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem), orální clearence ondansetronu se zvýšila a sérové koncentrace ondansetronu se snížily.

4.6. Těhotenství a kojeníTěhotenství:Údaje limitovaného počtu těhotných žen nevykazují nežádoucí účinky ondansetronu na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Doposud nejsou relevantní epidemiologické studie. Studie na zvířatech neprokazují přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na těhotenství, na embryo nebo plod, porod nebo postnatální vývoj (viz. 5.3), i když studie u živočichů nejsou vždy odpovídající lidské odpovědi.Při předepsání těhotným musí být věnována pozornost zvláště během prvního trimestru . Je nutné uvážit přínos podání oproti možnému riziku.

Kojení:Testy prokázaly, že ondansetron prostupuje do mléka kojících samic (viz bod 5.3). Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily své děti.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeOndansetron nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Pro četnost se používá následující terminologie:Velmi časté: > 1/10;Časté: ≥ 1/100, < 1/10;Méně časté: ≥ 1/1000, < 1/100;Vzácné: ≥ 1/10000, < 1/1000;Velmi vzácné : < 1/10000 a ojedinělé případy

Poruchy imunitního systémuVzácné: bezprostřední reakce z přecitlivělosti, někdy včetně těžké anafylakce. Anafylakce může být i

fatální. Byly pozorovány reakce z přecitlivělosti také u pacientů, kteří byli přecitlivělí k jiným selektivním 5-HT3 antagonistům.

Poruchy nervového systémuVzácné: bylo referováno o sugestivních nebo mimovolných poruchách pohybu jako jsou extrapyramidální

reakce např. okulogyrická krize /dystonické reakce bez definitivního důkazu přetrvávajícíchklinických následků a záchvaty, které byly pozorovány zřídka, ačkoliv není známý farmakologický mechanizmus, který by vysvětloval příčinnou souvislost.

Srdeční poruchyVzácné: bolest na prsou s nebo bez deprese ST segmentu, arytmie, hypotenze a bradykardie. Bolest na

prsou a arytmie mohou být v některých individuálních případech fatální.

Velmi vzácné: přechodné změny v elektrokardiogramu včetně prodlouženého QT intervalu byly

pozorovány zvláště po intravenózní aplikaci ondansetronu.

Gastrointestinální poruchyČasté: je známo, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem a může způsobit u některých

pacientů zácpu.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: bylo pozorováno symptomatické zvýšení hodnot testů jaterních funkcí. Tyto reakce byly

častěji pozorovány u pacientů při chemoterapii cisplatinou.

Poruchy kůže a podkožíMéně časté: byly pozorovány reakce z přecitlivělosti zvláště v místě vpichu (např. vyrážka, kopřivka,

svědění). Někdy se mohou rozšířit podél žíly, kterou byl přípravek podán.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: bolesti hlavy, návaly tepla a zarudnutí, škytavka.Vzácné: přechodná porucha vidění ( např. zastřené vidění) a závratě během rychlé intravenózní aplikace

ondansetronu. V individuálních případech bylo referováno o přechodné sleposti u pacientů, kteří dostávají chemoterapii včetně cisplatiny. Nejvíce případů, o nichž bylo referováno, ustoupilo do 20 minut.

4.9. PředávkováníV současné době je jen velmi málo známo o příznacích předávkování ondansetronem. U omezeného počtu pacientů bylo referováno o následujících příznacích předávkování: poruchy vidění, těžká zácpa, nízký krevní tlak a vasovagální episoda s přechodným AV blokem druhého stupně. Ve všech případech příznaky zmizí úplně.Není žádné specifické antidotum proti ondansetronu, z toho důvodu jestliže je podezření na předávkovánía je-li to nutné, má být zahájena.vhodná symptomatická podpůrná léčba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT3)klasifikace ATC: kód A04AA01.

Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný způsob účinku působícíproti nevolnosti a zvracení u člověka není dosud znám. Cytostatika a radioterapie mohou působit uvolnění 5HT do tenkého střeva a způsobovat reflex zvracení aktivací vagální aferentace prostřednictvím 5 HT3 receptorů.Ondansetron blokuje počátek tohoto reflexu. Aktivace vagální aferentace může také způsobit propouštění 5HT do area postrema, uložené na spodní části čtvrté komory a toto také může být centrálním mechanizmem proti zvracení. Tak, účinek ondansetronu proti nevolnosti a zvracení způsobuje u cytotoxické chemoterapie a radioterapie to, že pravděpodobně působí na antagonisty 5HT3 receptory,na neurony umístěné v periferním i centrálním nervovém systému. Mechanizmus účinku u post-operační nevolnosti a zvracenínení znám, ale mohou tam být společné cesty s cytostatiky vyvolávající nevolnost a zvracení.Ve farmako-psychologických studiích u dobrovolníků nevykazoval ondansetron sedativní účinek.Ondansetron neovlivňuje koncentrace plazmatického prolaktinu.Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetické vlastnosti u ondansetronu jsou nezměněné i při opakovaných dávkách. Přímá souvislost s plazmatickou koncentrací a antiemetickým účinkem nebyla stanovena.

AbsorpcePo orálním podání je ondansetron pasivně a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu a procházíprvním metabolizmem (biologická dostupnost je kolem 60%). Peak plazmatické koncentrace kolem 30 ng/ml je přibližně za 1 a ½ hodiny po podání dávky 8 mg. Pro dávky nad 8 mg je nárůst ondansetronu v systémových expozicích větší než poměrný; to může být redukcí v prvním metabolizmu při vyšších orálních dávkách. Biologická dostupnost po orálním podání je částečně změněna přítomností potravy, ale nezměněna antacidy. Po podání 4 mg intravenózní infuzí ondansetronu, který je podáván po dobu 5 minut vykazuje peakplazmatické koncentrace kolem 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání ondansetron vykazuje peak plazmatické koncentrace kolem 25 ng/ml 10 minut po injekci.

DistribuceDispozice ondansetronu, která následuje po orálním intramuskulárním (IM) a intravenózním (IV) podání je podobná s ustáleným stavem objemu distribuce kolem 140 litrů. Ekvivalentní systémový projev je dosažen po IM a IV podání ondansetronu.Ondansetron není vysoce vázán na bílkoviny (70-76%)

MetabolizmusOndansetron je uvolňován ze systémového oběhu především jaterním metabolizmem mnohočetnou enzymatickou cestou. Nepřítomnost enzymů CYP2D6 (debrisoquine polymorfismus) nemá vliv na farmakokinetiku ondansetronu.

VylučováníMéně než 5% absorbované dávky je vyloučeno v nezměněné formě močí. Terminální poločas je kolem 3 hodin.

Specielní skupinyDěti

V klinických studiích na 21 pediatrických pacientech ve věkové skupině od 3 do 12 let po chirurgickém zákroku v celkové anestezii byly sledovány hodnoty clearance a distribučního objemu ondansetronu. Po jednorázovém intravenózním podání 2 mg ondansetronu dětem ve věkové skupině od 3 do 7 let nebo 4 mg dětem ve věkové skupině od 8 do 12 let byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu

snížené. Změny závisejí na věku. Hodnota clearance byla 300 ml/min u dvanáctiletých dětí, 100 ml/min u tříletých dětí. Hodnoty distribučního objemu byly 75 l u dvanáctiletých dětí a 17 l u tříletých dětí..Proto se u dětí používá dávkování podle jejich tělesné hmotnosti (0,1 mg/kg, s maximem do 4 mg), což kompenzuje změny a je účinné v normálním systémovém podání u pediatrických pacientů.

Starší nemocníStudie u zdravých starších dobrovolníků ukázaly slabý nárůst v obojím při orálním podání biologická dostupnost (65%) a poločas (5 hodin).

Porucha ledvinU pacientů s renální poruchou (clearence kreatininu 15 – 60 ml/min) jsou jak systémová clearence, takdistribuční objem sníženy po intravenózní aplikaci ondansetronu. Výsledkem je mírný

klinicky

nesignifikantní nárůst ve vylučovacím poločase (5,4 hodin). Studie u pacientů s těžkou poruchou ledvin, které jsou na pravidelné hemodialýze (studie mezi dialýzami) ukázaly, že farmakokinetika ondansetronu je prakticky nezměněna po IV podání. Porucha jaterPo orálním, intravenózním nebo intramuskulárním dávkování u pacientů s těžkou jaterní poruchou je systémová clearance ondansetronu značně redukována s prodlouženým eliminačním poločasem (15-32 hodin) a orální biologická dostupnost dosahuje 100%, prostřednictvím redukce presystemovéhometabolizmu.

Pohlavní rozdílyPohlavní rozdíly ukazují dispozici ondansetronu u žen mající větší rychlost rozsahu a délky absorpce po orálním podání a redukci systémové clearence a objemové distribuce (ve spojení s hmotností)

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiNa základě konvenčních studií bezpečnosti farmakologické, chronické toxicity po opakovaném podání , reprodukční toxicity, genetické toxicity a karcinogenního potenciálu žádné zvláštní nebezpečí pro člověka nelze poznat z preklinických údajů.Ondansetron a jeho metabolity se hromadily v mléce potkanů a poměr mléko/plazma byl 5:2.Studium klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázalo, že ondansetron má potenciál ovlivňovat srdeční repolarizaci blokováním HERG draselných kanalů.Klinická relevance tohoto výsledku je nejistá..

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.Seznam pomocných látekChlorid sodný Dihydrát citronanu sodnéhoMonohydrát kyseliny citronovéVoda na injekci.

6.2. InkompatibilityTento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch které jsou uvedeny v bodě 6.6

6.3. Doba použitelnostiNeotevřeno:4 roky.

Injekce:Po prvním otevření musí být léčivý přípravek okamžitě spotřebován.

Infuze:Chemická a fyzikální stabilita byla doložena na 48 hodin při teplotě 25°C s roztoky udanými v bodě 6.6

Z mikrobiologického hlediska by přípravek měl být použit okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, dobaa podmínky uchovávání jsou na zodpovědnosti uživatele a nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2 -8°C, pokud ředění nebylo provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. Zředěné roztoky musí být uchovávány chráněny před světlem.

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte ampulky ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem. Pro uchovávání zředěnéholéčivého přípravku viz. bod 6.3

6.5. Druh obalu a velikost baleníTyp I čiré skleněné ampulky

Velikost balení: 2 ml:Velikost balení: 1, 5 a 10 ampulek

4 ml:Velikost balení: 1, 5 a 10 ampulek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6. Návod k použití přípravku, zacházením s ním a k jeho likvidaciVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ondansetron 2 mg/ml se může ředit následujícími infuzními roztoky, aby se dosáhlo koncentrací ondansteronu, které jsou uvedeny v bodě 4.2:Fyziologický roztok 9mg/ml (0,9%w/v)Roztok glukózy 50 mg/ml (5%w/v)Roztok mannitolu 100 mg/ml (10%w/v)Ringerův laktát roztokZředěné roztoky se musí uchovávat tak, aby byly chráněny před světlem.

Poznámka:Injekční roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIFRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GmbH, BAD HOMBURG, NĚMECKO

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)20/241/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ4.7. 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU2.9.2011