Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls131154/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NO-SPA NO-SPA forte tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ NO-SPA: Drotaverini hydrochloridum 40 mg v 1 tabletě. NO-SPA forte: Drotaverini hydrochloridum 80 mg v 1 tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. NO-SPA: žluté konvexní tablety se zelenavým či oranžovým nádechem, na jedné straně vyraženo „SPA“ NO-SPA forte: žluté, podlouhlé, bikonvexní tablety se zelenožlutým či oranžovým nádechem, s vyrytým nápisem "NOSPA" na jedné straně a půlící rýhou na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Spasmy hladkého svalstva různé etiologie:

spazmy hladkého svalstva spojené s onemocněním žlučových cest: cholelithiasis,

cholangiolithiasis, cholecystitis, cholangiitis, pericholecystitis, papillitis

močové cesty: renální kolika, nephrolithiasis, ureterolithiasis, pyelitis, cystitis, tenesmy močového

měchýře

Jako pomocný přípravek při:

spastických stavech gastrointestinálního traktu - syndrom dráždivého tračníku, spasmy kardie a

pyloru, spastická zácpa nebo meteoritismus, gastritis, enteritis, colitis, vředová choroba žaludku a duodena, pancreatitis.

gynekologických obtížích - dysmenorrhoea, adnexitis bolestech hlavy vaskulárního původu

4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí: Obvyklá denní dávka je 120 - 240 mg perorálně ve 2 - 3 dílčích dávkách. Děti: Použití drotaverinu u dětí nebylo hodnoceno v klinických studiích. 4.3. Kontraindikace

přecitlivělost na léčivou látku nebo některou z pomocných látek těžká jaterní nebo ledvinová nedostatečnost těžká srdeční nedostatečnost (syndrom nízkého srdečního výdeje)

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití - V případě hypotenze je při podávání tohoto léčiva nutné dbát zvýšené pozornosti.

- Vzhledem k přítomnosti laktózy by tento přípravek neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy. - Použití drotaverinu u dětí nebylo hodnoceno v klinických studiích. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory fosfodiesterázy jako papaverin snižují antiparkinsonický účinek levodopy. Pokud je drotaverin podáván spolu s levodopou, může dojít ke zhoršení ztuhlosti a třesu. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání drotaverinu těhotným pacientkám. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky vzhledem k těhotenství a embryo/fetálnímu vývoji (viz „Neklinické bezpečnostní údaje“). Přesto by měl být přípravek těhotným ženám předepisován se zvýšenou opatrností. Kojení: Vylučování drotaverinu do mateřského mléka nebylo zkoumáno v rámci žádné studie na zvířatech. Proto se během kojení nedoporučuje podávat drotaverin. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti by měli být poučeni, že pokud se u nich vyskytne závrať, měli by se vyhnout potenciálně nebezpečným činnostem, jako např. řízení vozidla nebo obsluze strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Během klinických studií byly zkoušejícími hlášeny následující nežádoucí účinky, s přinejmenším možným vztahem k drotaverinu. Jsou prezentovány na základě frekvence (časté: 1% 10%; méně časté:

1% 1%; vzácné:

1% 0,1%;) a orgánového třídění:

Gastrointestinální poruchy: Vzácné: nauzea a zácpa Poruchy nervového systému: Vzácné: bolest hlavy, závrať, nespavost Srdečně-cévní poruchy: Vzácné: palpitace, hypotenze, alergické reakce. Poruchy imunitního systému: Vzácné : alergické reakce (angioedém, kopřivka, vyrážka, svědění) (viz. kap. 4.3. Kontraindikace) 4.9. Předávkování V případě předávkování by měl být pacient pečlivě monitorován a měla by být zavedena symptomatická a podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina:,Léčiva k terapii funkčních poruch trávícího traktu,papaverín a deriváty- Drotaverin ATC kód: A03AD02 Výrazný spasmolytický účinek drotaverinu spočívá v inhibici fosfodiesterázy (PDE). Fosfodiesteráza

je enzym zodpovědný za hydrolýzu cAMP na AMP. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení koncentrace cAMP, což uvádí do chodu celou kaskádu mechanismů jak je uvedeno dále v textu. Vysoká koncentrace cAMP aktivuje cAMP dependentní protein kinázu forsforylující kinázu lehkého řetězce myosinu (MLCK - myosin light chain kinase). Fosforylace MLCK vede ke snížení její afinity pro komplex Ca2+-kalmodulin, a inaktivní forma MLCK udržuje sval v relaxovaném stavu. cAMP rovněž ovlivňuje koncentraci cytoplazmatického Ca2+ stimulací transportu vápenatých iontů do extracelulárního prostoru a do sarkoplazmatického retikula. Toto snížení koncentrace vápenatých iontů v cytoplazmě působí proti relaxačnímu efektu drotaverinu a vysvětluje tedy jeho antagonistické účinky. In vitro inhibuje drotaverin PDE IV bez dalšího účinku na izoenzymy PDE III a PDE V. PDE IV se zdá být velmi důležitý enzym pro snížení kontraktilní aktivity hladké svaloviny, což naznačuje, že selektivní inhibitory PDE IV by mohly být účinné v terapii poruch ve smyslu hypermotility a celé řady chorob spojených se spastickými stavy gastrointestinálního traktu. Enzym zodpovědný za hydrolýzu cAMP v srdeční a cévní svalovině je především PDE III, což vysvětluje, proč je drotaverin účinné spazmolytikum bez vážných kardiovaskulárních účinků a s výraznou terapeutickou aktivitou v této oblasti. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti U člověka je maximální plazmatické koncentrace drotaverinu dosaženo přibližně po 45 - 60 minutách, což naznačuje rychlou absorpci drotaverinu. Dávka 37 mg drotaverinu byla podána perorálně ve 20 ml vodního roztoku. Na základě měření radioaktivity bylo odhadnuto, že dochází k téměř úplné absorpci. V jiné studii byla naměřena maximální plazmatická koncentrace 45 - 90 min po podání, poločas absorpce činí 12 min. Po perorálním podání 80 mg drotaverin hydrochloridu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace po 2 hod (tj. 136 -320 ng/ml). Drotaverin a jeho metabolity téměř neprocházejí placentární bariérou. In vitro se drotaverin váže ve vysoké míře na plazmatické bílkoviny, tj. z 95-98%, především na albumin, - a -globuliny a na -(HDL)-lipoproteiny. Drotaverin je téměř kompletně metabolizován přes O-desetylaci na monofenolické sloučeniny. Tyto metabolity jsou rychle konjugovány s kyselinou glukuronovou. Hlavním metabolitem je 4’-desetyldrotaverin. Rovněž byly nalezeny 6’-desetyldrotaverin a 4’-desetyldrotaveraldin. Drotaverin podléhá u člověka metabolizmu prvního průchodu játry a pouze 65% dávky se dostane nezměněno do systémového oběhu. Pro stanovení farmakokinetických parametrů u člověka byl použit 2-kompartmentový matematický model. Terminální eliminační poločas drotaverinu činí 16 hodin. Během 168 hodin po perorálním podání se přibližně 51-58% vylučuje močí a 39-48% stolicí. V jiné studii bylo zjištěno, že močí se vylučuje 54-73% a stolicí pouze 10-32% drotaverinu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku AKUTNÍ TOXICITA: Výsledky získané při pokusech na albinotických myších jsou shrnuty v následující tabulce:

Sloučenina

LD50 (mg/kg)

i.v.

s.c.

p.o.

Papaverine

31,0

290,0

>2000,0

Perparine

27,0

> 1000,0

>3000,0

Drotaverine

(Isodihydroperparine)

19,0

95,0

1000,0

Z tabulky vyplývá, že největšího rozdílu mezi akutní toxicitou studovaných izochinolinových derivátů je dosaženo v případě subkutánního podání, toto je zřejmě důsledkem snadnější absorpce hydratovaných derivátů.

TESTY CHRONICKÉ TOXOCITY A TERATOGENITY: Drotaverin byl podáván perorálně v dávkách 8 - 16 mg/kg po dobu 4 měsíců psům a laboratorním potkanům, zvířata byla vždy rozdělena do dvou skupin. Všechna zvířata byla bez známek jakékoli abnormality po celou dobu studie. Histologické hodnocení po ukončení studie nevykázalo žádné známky toxicity. Samice potkanů, kterým byl podáván drotaverin po dobu březosti porodily normální mláďata v běžném termínu. V jiné studii byl drotaverin podáván perorálně v 6 opakovaných dávkách ve výši 10 mg/kg/den mezi 7.-12.dnem březosti samicím F1 generace imbredních potkanů kmene R Amsterdam bez škodlivého vlivu na plod; nebyl zjištěn žádný případ smrti nebo malformace. Z těchto údajů vyplývá, že drotaverin nemá teratogenní ani embryotoxické účinky. Drotaverin byl zkoumán z hlediska embryotoxicity a teratogenity rovněž na albinotických potkanech kmene Wistar a na morčatech. Nebyly nalezeny rozdíly ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat, které nebyl drotaverin podáván. Počet porodů zůstal v normě a nebyly zjištěny malformace. Tyto údaje jsou rovněž platné pro druhou generaci pokusných zvířat, a proto může být drotaverin považován za bezpečný z hlediska embryotoxicity a teratogenity. Rovněž další výsledky získané na potkanech jsou ve shodě s výše uvedenými údaji. Neklinické bezpečnostní údaje Neklinické údaje získané na základě následujících farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka:

drotaverin neindukoval žádné prodloužení komorové repolarizace v in vitro a in vivo testech drotaverin neměl genotoxický potenciál testech mutagenity in vitro a in vivo, t.j. Ames test,

Mouse Lymphoma Assay a Micronucleus test u potkanů

drotaverin nemá žádný účinek na fertilitu potkanů a na embryo/fetální vývoj potkanů a

králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Magnesium-stearát, mastek, povidon, kukuřičný škrob, monohydrát laktózy. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se . 6.3. Doba použitelnosti NO-SPA: 3 roky NO-SPA forte: 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25˚C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení NO-SPA: PVC/Al blistr, krabička velikost balení: 20, 24 tablet. NO-SPA forte: Al/Al blistr, krabička velikost balení: 10 nebo 20 tablet. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k perorálnímu podání. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO NO-SPA : 73/085/71-S/C NO-SPA forte: 73/438/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE NO-SPA : 23.11.1971

/ 9.12.2009

NO-SPA forte: 31.7.2000 / 19.12.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 20.6.2012