Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls158915/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ninivet 2,5 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Letrozolum 2,5 mg v jedné potahované tabletě.Pomocné látky: každá potahovaná tableta obsahuje 62,0 mg monohydrátu laktózy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.Žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba primárního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba hormonálně-dependentního primárního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které jsou po dobu 5 let podrobeny standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem.



Léčba první linie u pokročilého stádia hormonálně-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.



Léčba pokročilého stádia karcinomu prsu po recidivě nebo při dalším růstu nádoru u žen v přirozeně nebo uměle vyvolané postmenopauze, které byly předtím léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálně-independentním karcinomem prsu nebyl účinek letrozolu prokázán.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky:Doporučená dávka přípravku Ninivet je 1 potahovaná tableta (2,5 mg) denně. U starších pacientek není třeba upravovat dávkování.

Používá-li se Ninivet k adjuvantní terapii, má se podávat po dobu 5 let nebo do té doby, než dojde k recidivě nádoru. V klinické praxi se Ninivet v rámci adjuvantní terapie podává přibližně po dobu 2 let (nejčastější doba léčby byla 25 měsíců).

V klinické praxi se Ninivet v rámci prodloužené adjuvantní terapie podává přibližně po dobu 3 let (nejčastější doba léčby).

Léčba pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu přípravkem Ninivet by měla pokračovat do té doby, než je prokázána progrese nádoru.

Děti a dospívající:Pro použití přípravku Ninivet není u dětí a dospívajících žádná relevantní indikace.

Pacientky s nedostatečností jater a/nebo ledvin:Pacientkám s poškozením ledvin, majícím hodnoty clearance kreatininu > 30 ml/min., není třeba upravovat dávkování.

S léčbou pacientek s poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo se závažným poškozením jater není dostatek klinických zkušeností a proto není stanoveno doporučené dávkování(viz bod 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli jinou složku přípravku.Přípravek je kontraindikován u premenopauzálních, těhotných a kojících žen (viz bod 4.6 a 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientky, u kterých jsou pochybnosti o jejich postmenopauzálním stavu, se musí před začátkem léčby vyšetřit na hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby bylo možné jasně stanovit jejich menopauzální stav.

Podávání letrozolu nebylo klinicky zkoumáno na dostatečném počtu pacientek s hodnotami clearance kreatininu < 30 ml/min.

Podávání letrozolu bylo klinicky zkoumáno pouze na omezeném počtu pacientek s nemetastazujícím nádorem a trpících různými stupni závažnosti jaterní nedostatečnosti od mírné přes střední až těžkou. U mužských dobrovolníků se závažným poškozením jater (cirhóza a skóre C Childova-Pughova syndromu), ale bez projevů nádorového onemocnění, bylo po podání letrozolu pozorováno dvoj- až trojnásobné zvýšení biologického poločasu oproti zdravým dobrovolníkům.

Ninivet lze proto podávat těmto pacientům s opatrností a po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika (viz bod 5.2).

Údaje získané z pozorování při adjuvantní terapii (nejčastější doba tvání 30 měsíců) a při prodloužené adjuvantní terapii (nejčastější doba tvání 39 měsíců) nejsou dostatečné pro odhad rizika fraktur spojeného s dlouhodobým podáváním přípravku Ninivet.

Před zahájením adjuvantní terapie v normálním nebo prodlouženém režimu u pacientek s osteoporózou a/nebo frakturami v anamnéze nebo u kterých existuje zvýšené riziko osteoporózy, se doporučuje stanovit hustotu minerální kostní hmoty. Tyto pacientky by měly být sledovány během léčby a po léčbě letrozolem, zda u nich nedochází k rozvoji osteoporózy. Pokud je třeba, má být zahájena a pravidelně sledována léčba nebo profylaxe osteoporózy.

Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí vůči galaktóze, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie zaměřené na klinické interakce s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu a léků obsahujících tyto léčivé látky nevede ke klinicky významným lékovým interakcím. Údaje získané z klinických studií zároveň nenasvědčují tomu, že by existovaly nějaké významné interakce s jinými běžně předepisovanými léky.S podáváním letrozolu v kombinaci s jinými látkami na léčbu rakoviny nejsou dosud žádné klinické zkušenosti.Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 (CYP2A6) a mírně také isoenzym 2C19. Třebaže CYP2A6 nehraje hlavní roli v metabolismu léčivých látek, je třeba podávat s opatrností kombinaci takových léčivých přípravků, jejichž charakter působení je značně závislý na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNinivet je kontraindikován u premenopauzálních žen, v těhotenství a při kojení (viz bod 4.3 a 5.3).

Ženy v reprodukčním věkuLékař by měl prodiskutovat nezbytnost dostatečně účinné antikoncepce s pacientkami, které by mohlyotěhotnět, včetně těch, které jsou perimenopauzální nebo u nichž začalo postmenopauzální obdobínedávno, dokud není s určitostí stanoven jejich postmenopauzální stav (viz bod 5.3).

KojeníNinivet je kontraindikován během kojení (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož při podávání přípravku Ninivet k léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu byly méně často pozorovány únava a závratě, a při adjuvatní terapii primárního karcinomu prsu se méně často vyskytovala ospalost, je třeba zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky byly pozorovány u přibližně 1/3 pacientek léčených letrozolem v metastatickém léčebném režimu, u přibližně 70 – 75 % pacientek při adjuvantní léčbě (jak s použitím letrozolu, tak s použitím tamoxifenu) a u přibližně 40 % pacientek ve skupině léčené v režimu prodloužené adjuvantní terapie (jak u pacientek léčených letrozolem, tak u pacientek, kterým bylo podáváno placebo). Pozorované nežádoucí účinky byly celkově převážně mírné nebo střední intenzity a častobyly spojeny s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

U pacientek v metastatickém léčebném režimu byly během klinických studií nejčastěji pozorovány návaly horka (10,8 %), nauzea (6,9 %) a únava (5,0 %). Mnoho z těchto nežádoucích účinků přitom může být připsáno normálním farmakologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení).

Během prodloužené adjuvantní léčby byly následující nežádoucí účinky, nehledě na kauzalitu, pozorovány významně častěji ve skupině léčené letrozolem než ve skupině léčené placebem: návaly horka (50,7 % vs. 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgie (10,2 % vs. 7,0 %). Většina z těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek léčených letrozolem byla zaznamenána vyšší, ale nikoli signifikantní incidence osteoporózy a zlomenin kostí, než u pacientek, které dostávaly placebo (incidence osteoporózy 7,5 % vs. 6,3 %; incidence fraktur kostí 6,7 % vs. 5,9 %).

Při adjuvantním léčebném režimu se ve skupině pacientek léčených letrozolem v porovnání se skupinou léčenou tamoxifenem vyskytly následující nežádoucí účinky, nehledě na kauzalitu, od randomizace za celou dobu léčby: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p<0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p=0,006).

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky při podávání letrozolu, které byly hlášeny z klinických studií a při postmarketingovém sledování:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky uvedené v této tabulce jsou seřazeny podle orgánově-systémové klasifikace a frekvence výskytu podle následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000) a s neznámou četností (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Uvnitř každé skupiny podle frekvence výskytu, jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle míry závažnosti.

Systémově-

orgánová třída

Velmi časté

1/10

Časté

1/100 až <1/10

Méně časté

1/1 000 až <1/100

Vzácné

1/10 000 až <1/1 000

Abnormální

klinické a

laboratorní nálezy

nezařazené jinde

Přírůstek

hmotnosti

Úbytek hmotnosti

Srdeční poruchy

Srdeční selhání, angina pectoris,

infarkt myokardu,

tachykardie,

palpitace

Poruchy krve

a lymfatického

systému

Leukopenie

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy,

závratě

Cévní mozková

příhoda, dysestézie

včetně parestézie

a hypoestézie,

spavost, nespavost,

poruchy paměti,

poruchy chuti

Oční poruchy

Katarakt,

podráždění očí,

neostré vidění

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Dušnost, kašel

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, zvracení,

dyspepsie,

konstipace, průjmy

Bolest břicha,

stomatitida, sucho

v ústech

Poruchy ledvin

a močových cest

Časté močení

Poruchy kůže

a podkoží

Zvýšená

perspirace

Alopecie, kožní

vyrážka (včetně

erytematózní,

makulopapulární,

psoriaformní

a vesikulární)

Pruritus, suchost

kůže, urtikárie

Poruchy

pohybového

systému a

pojivové tkáně

Artralgie

Osteoporóza,

fraktury kostí,

bolest v kostech,

myalgie

Artritida

Poruchy

metabolismu

a výživy

Anorexie,

hypercholestero-

lémie, zvýšená

chuť k jídlu

Celkový otok

Infekční

a parazitární

onemocnění

Infekce močového

ústrojí

Novotvary

benigní, maligní

a nespecifikované

(včetně cyst

a polypů)

Bolest nádoru

(nezaznamenáno

při adjuvantním

ani při

prodlouženém

adjuvantním

léčebném režimu)

Cévní poruchy

Ischemické srdeční

příhody,

tromboembolické

příhody,

tromboflebitida

(povrchová i

hloubková),

hypertenze

Cerebrovaskulární

infarkt, plicní embolie,

arteriální trombóza

Celkové a jinde

nezařazené

poruchy a lokální

reakce po podání

Návaly

horka,

únava, včetně

astenie

Periferní otok,

nevolnost

Pyrexie, suchost

sliznic, žízeň

Poruchy jater a

žlučových cest

Zvýšené hladiny

jaterních enzymů

Poruchy

reprodukčního

systému a

choroby prsů

Vaginální

krvácení, vaginální

výtok, suchost

pochvy, bolest na

prsou

Psychiatrické

poruchy

Deprese

Úzkost včetně

nervozity,

podrážděnost

4.9

Předávkování

Byly hlášeny pouze ojedinělé případy předávkování letrozolem.Pro léčbu předávkování neexistuje žádný specifický léčebný postup. Léčba má být symptomatická.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymůATC kód: L02BG04

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); látka s anti-neoplastickým účinkem.

Eliminace estrogeny zprostředkovaného stimulačního efektu na růst nádoru je nezbytným předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny tvoří převážně působením enzymu aromatázy, který katalyzuje přeměnu adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron a estradiol . Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatázy. Inhibuje aromatázu tím, že se kompetitivně váže na hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatáza-cytochrom P 450, což vede ke snížení rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.

Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové koncentrace estronu o 75 –78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek. Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.

Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95% nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a estronsulfátu v plazmě, a to u všech léčených pacientek. Při aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese tvorby estrogenů. Suprese tvorby estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.

Inhibice aromatázy letrozolem je vysoce specifická. Narušení procesu tvorby adrenálních steroidůpozorováno nebylo. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,1 do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani kortizolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.

U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 až 5 mg pacientkám v postmeno-pauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů. Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní terapieByla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s více než 8 000 postmeno-pauzálními ženami po resekci hormonálně-dependentního primárního karcinomu prsu. Subjekty byly randomizovány do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1A. tamoxifen podávaný po dobu 5 letB. letrozol podávaný po dobu 5 letC. tamoxifen podávaný 2 roky a poté letrozol 3 rokyD. letrozol podávaný 2 roky a poté tamoxifen 3 roky

Varianta 2A. tamoxifen podávaný po dobu 5 letB. letrozol podávaný po dobu 5 let

V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky ze skupin, ve kterých byly subjekty podrobeny monoterapii v každé z randomizačních variant, a dále údaje ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.

Střední doba sledování pacientek byla 26 měsíců; 76% pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16% (1 252 pacientek) 5 let nebo více.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, vzniku druhého primárního tumoru, jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny.

Letrozol snížil riziko recidivy o 19% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p=0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0% u letrozolu a 81,4% u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem bylo zřejmé již po 12 měsících a trvalo po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p=0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p=0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině léčené letrozolem a 192 ve skupině léčené tamoxifenem). Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p=0,001), a to jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Ve srovnání s tamoxifenem letrozol významně snižoval riziko systémového selhání, a to o 17% (poměr rizika 0,83%; p=0,02).

Třebaže u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn pouze nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p=0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika recidivy u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% IS 0,59, 0,85; p=0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčebnými režimy statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% IS 0,77, 1,25; p=0,89). Zjištěný menší přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p=0,03).

U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno méně sekundárních malignit než u pacientek léčených tamoxifenem (1,9% vs. 2,4%). Ve srovnání s tamoxifenem byla při podávání letrozolu zaznamenána nižší incidence karcinomu endometria (0,2% vs. 0,4%).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Do analýz uvedených v tabulce 4 nejsou zahrnuty výsledky získané ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1.

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol

(N=4003)

Tamoxifen

(N=4007)

Poměr rizika

(95% IS)

Hodnota

1 p

Přežití bez příznaků onemocnění (primární cíl)- počet příhod (definovaných

protokolem, celkově)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv(metastáz)(sekundární cíl)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární cíl)– počet úmrtí (celkově)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární cíl)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu(invazivní)(sekundární cíl)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

IS = interval spolehlivosti

1 longrank test, stratifikováno randomizační variantou a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika (95% IS)

Hodnota

1 p

Přežití bez příznaků onemocněníStav uzlin

- pozitivní

0,71 (0,59; 0,85)

0,0002

- negativní

0,98 (0,77; 1,25)

0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,72 (0,55;0,95)

0,0178

- ne

0,84 (0,71; 1,00)

0,0435

Celkové přežitíStav uzlin

- pozitivní

0,81 (0,63; 1,05)

0,1127

- negativní

0,88 (0,59; 1,30)

0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,76 (0,51; 1,14)

0,1848

- ne

0,90 (0,71; 1,15)

0,3951

Přežití bez vzdálených příznaků (metastáz)Stav uzlin

- pozitivní

0,67 (0,54; 0,84)

0,0005

- negativní

0,90 (0,60; 1,34)

0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie

- ano

0,69 (0,50; 0,95)

0,0242

- ne

0,75 (0,60; 0,95)

0,0184

IS = interval spolehlivosti

1 hladina pravděpodobnosti podle Coxova modelu

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s režimem monoterapie (ITT populace)

Cíl

Varianta

Statistické

údaje

Letrozol

Tamoxifen

Příhody / n

100 / 1546

137 / 1548

1

PR (95% IS); p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

Příhody / n

177 / 917

202 / 911

2

PR (95% IS); p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Příhody / n

277 / 2463

339 / 2459

Přežití bez příznaků(primární cíl, definice podle protokolu)

Celkově

PR (95% IS); p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Příhody / n

80 / 1546

110 / 1548

1

PR (95% IS); p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

Příhody / n

159 / 917

187 / 911

2

PR (95% IS); p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Příhody / n

239 / 2463

297 / 2459

Přežití bez příznaků(s výjimkou sekundárních malignit)

Celkově

PR (95% IS); p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Příhody / n

57 / 1546

72 / 1548

1

PR (95% IS); p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

Příhody / n

98 / 917

124 / 911

2

PR (95% IS); p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Příhody / n

155 / 2463

196 / 2459

Přežití bez vzdálených metastáz(sekundární cíl)

Celkově

PR (95% IS); p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Příhody / n

41 / 1546

48 / 1548

1

PR (95% IS); p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

Příhody / n

98 / 917

116 / 911

2

PR (95% IS); p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Příhody / n

139 / 2463

164 / 2459

Celkové přežití(sekundární cíl)

Celkově

PR (95% IS); p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

PR = poměr rizikaIS = interval spolehlivostip – udaná hodnota je vypočítána na základě logrank testu, stratifikováno užitím adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a použitím adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.

Střední doba léčby (týká se populace pacientek, u nichž byla vyhodnocována bezpečnost) byla 25 měsíců; 73% pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22% pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky s kauzální souvislostí s podávanými klinicky hodnocenými léčivy byly hlášeny u 78% subjektů ve skupině léčené letrozolem a u 73% subjektů léčených tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji při podávání letrozolu než při podávání tamoxifenu (20% vs. 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% vs. 1,2%). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci, byl podobný pro subjekty v obou skupinách (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z účinků uvedených typů byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často při podávání letrozolu (1,5%) než při léčbě tamoxifenem (3,2%) (p < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji při léčbě letrozolem (0,9%) než tamoxifenem (0,4%) (p=0,006). U subjektů, které měly na počátku sledování hladinu sérového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního

limitu normální hodnoty u 5,4% pacientek ve větvi léčby letrozolem, kdežto ve větvi s tamoxifenem byl takový nárůst pozorován jen u 1,1% pacientek.

Prodloužená adjuvantní terapieV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5-6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Při aktualizované klinické studii trvající průměrnou dobu 39 měsíců (70 % pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 3 let) se ukázalo, že letrozol snižuje o 44 % riziko recidivy onemocnění v porovnání s placebem (poměr rizika 0,56; P0,00001). Zároveň byl zjištěn statisticky významný přínos léčby letrozolem v parametru „přežití bez příznaků onemocnění“, bez ohledu na to, zda byl nodální status pozitivní či negativní (poměr rizika 0,49; P=0,0004 při negativním nodálním stavu, resp. 0,58; P=0,00007 při pozitivním nodálním stavu).

Analýza zaměřená na sekundární cíl – parametr „celkové přežití“ přinesla tyto výsledky: Celkově bylo zaznamenáno 224 úmrtí (z toho 109 ve skupině léčené letrozolem, 100 ve skupině léčené placebem a 15 ve skupině pacientek převedených z léčby placebem na letrozol). Lze shrnout, že v parametru „celkové přežití“ nebyly nalezeny významné rozdíly mezi jednotlivými léčebnými režimy (poměr rizika 0,80; P=0,10).

V rámci této hlavní studie byla provedeno na podskupině subjektů hodnocení vlivu léčby na minerální hustotu kostí (BMD). Předběžné výsledky této studie, ve které bylo zařazeno 222 subjektů s mediánem doby sledování 20 měsíců, ukázaly, že po 2 letech podávání letrozolu se vyskytly větší změny v minerální hustotě kyčelních kostí (medián poklesu 3% oproti 0,4% ve skupině léčené placebem p=0,048). Pokud jde o změny minerální hustoty v bederní části páteře, nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl.

Při studii vlivu léčby na BMD se povinně doplňoval vápník a vitamín D.

V rámci téhož klinického hodnocení byl u části pacientek sledován obsah lipidů. Do tohoto souboru bylo zahrnuto 310 pacientek. Výsledky ukázaly, že mezi skupinou léčenou letrozolem a skupinou, které bylo podáváno placebo, nejsou v množství celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce statisticky významé rozdíly. Při doplňující analýze četnosti kardiovaskulárních nežádoucích příhod bylo zjištěno, že tyto nežádoucí příhody se vyskytly častěji (7,7 %) u subjektů léčených letrozolem než ve skupině léčené placebem (6,1 %). Mezi sledované nežádoucí příhody patřily infarkt myokardu (letrozol 0,8 %, placebo 0,6 %), angina vyžadující chirurgický zákrok (0,6 % v každé z obou skupin), nová nebo zhoršující se angina (letrozol 1,3 % vs. placebo 1,0 %), tromboembolické příhody (letrozol 0,6 %, placebo 0,3 %) a cévní mozková příhoda (letrozol 1,0 % vs. placebo 0,7 %).

V celkových tělesných a duševních parametrech nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Subjektivní hodnocení průběhu léčby samotnými pacientkami ukázalo rozdíly v léčbě hovořící ve prospěch placeba. Tyto rozdíly byly zejména v tělesných funkcích, tělesné bolesti, vitalitě a rovněž v sexuálních a vasomotorickýchparametrech. Ačkoli pozorované rozdíly byly vyhodnoceny jako statisticky signifikantní, nebyly shledány klinicky významnými.

Léčba volbyByla uskutečněna dvojitě slepá kontrolovaná klinická studie zabývající se srovnáním léčebných účinků letrozolu s tamoxifenem podávaným v dávce 20 mg jako léčba první linie u žen v klimaktériu s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zaznamenán lepší účinek letrozolu na dobu do progrese nádoru (primární cíl), objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby remise (do selhání léčby) a klinický prospěch ve srovnání s tamoxifenem. Podrobné výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistické údaje

Letrozol

Tamoxifen

n=453

n=454

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% IS)

(8,9; 11,6 měsíce).

(5,4; 6,3 měsíce)

Poměr rizika

0,72

(95% IS)

(0,62; 0,83)

Doba do progrese onemocnění

Hodnota p

<0,0001

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% IS)

(28; 36%)

(17; 25%)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% IS)

(1,32; 2,40)

Stupeň objektivní odpovědi

Hodnota p

0,0002

CR+PR+NC

226 (50%)

173 (38%)

 24 týdnů

poměr pravděpodobnosti

1,62

(95% IS)

1,24; 2,11)

Klinický přínos

Hodnota p

0,0004

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% IS)

8,6; 9,7 měsíce)

3,7; 6,1 měsíce)

Poměr rizika

0,73

(95% IS)

0,64; 0,84)

Doba do selhání léčby

Hodnota p

< 0,0001

IS = interval spolehlivostiCR = kompletní odpověďPR = částečné odpověďNC = beze změny

Doba do progrese nemoci byla významně delší a stupeň klinické odpovědi významně vyšší při podá-vání letrozolu než při podávání tamoxifenu u pacientek s nádory jak s neznámým, tak pozitivním stavem receptorů. Podobně tomu bylo bez ohledu na fakt, zda byla předtím pacientkám nasazena adjuvantní léčba antiestrogeny nebo nikoli. V případě léčby letrozolem byla doba do progrese nemoci významně delší také bez ohledu na hlavní lokalizaci metastáz. Medián doby do progrese byl téměř 2× delší při podávání letrozolu pacientkám s metastázami do pouze měkkých tkání (12,1 měsíce oproti 6,4 měsíce u tamoxifenu) a pacientkám s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce oproti 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší při podávání letrozolu u pacientek s metastázami pouze do měkkých tkání (50% oproti 34% u tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28% oproti 17% u tamoxifenu).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50% pacientek tak bylo převedeno na jinou větev léčby a tento převod byl skutečně dokončen za 36 měsíců. Medián doby do převedení z letrozolu na tamoxifen byl 17 měsíců a z tamoxifenu na letrozol 13 měsíců.

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci při použití tamoxifenu (logrank test p=0,53, nevýznamné). Lepší míru přežití bylo možno připsat léčbě letrozolem, trvala-li až alespoň 24 měsíců. Poměr přežití po 24 měsících léčby byl u skupiny léčené letrozolem 64% oproti 58% u skupiny léčené tamoxifenem. Absenci lepšího výsledku léčby letrozolem ohledně celkového přežití je možno vysvětlit výše popsaným zkříženým uspořádáním studie.

Celková doba trvání endokrinní léčby (doba do chemoterapie) byla signifikantně delší v případě použití přípravku Ninivet (medián 16,3 měsíce, 95% IS 15-18 měsíců) než při použití tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95% IS 8-12 měsíců) (logrank test p=0,0047).

Léčba po předchozí léčbě antiestrogeny (léčba druhé linie)S ženami v klimaktériu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly provedeny dvě kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.

Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání megestrolacetátem významně odlišná (p=0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p=0,04) a v intervalu do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p=0,2).

V druhé klinické studii nebyl nalezen ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-glutethimidem statisticky významé rozdíly (p=0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce 2,5 mg v parametrech doba do progrese (p=0,008), doba do selhání léčby (p=0,003) a celková doba přežití (p=0,002) lepší než aminoglutethimid.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno versus 2 hodiny po jídle; průměrná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce:Letrozol je přibližně ze 60% vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech činí přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné

výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho zdánlivý distribuční objem při ustáleném stavu je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a eliminace:Hlavní metabolickou cestou letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Bylo zjištěno, že konverzi letrozolu na karbinol katalyzují isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P 450. V celkové eliminaci letrozolu hrají tvorba menších množství neidentifikovaných metabolitů a přímá renální a fekální exkrece jen malou roli. Během dvou týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C

zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči vyloučeno 84,7 ± 7,8% podané dávky. Z toho minimálně 75% radioaktivity se nacházelo ve formě glukuronidu karbinolu, 9% ve formě dvou neurčených metabolitů a 6% letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2-6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty ustáleného stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Jelikož se hladiny letrozolu udržují po celou dobu v ustáleném stavu, je možné vyvodit závěr, že nedochází ke konti-nuální kumulaci léčivé látky.

Farmakokinetické vlastnosti letrozolu nejsou ovlivněny věkem.

Zvláštní populacePři studii provedené na 19 dobrovolnících s různým stupněm poškození renálních funkcí (24-hodinová clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jedno-rázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrné hodnoty AUC byly u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u zdravých subjektů, byť stále se ještě pohy-bovaly v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání 8 mužům s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s farmakokinetikou u zdravých jedinců. Hodnota AUC a biologický poločas se zvýšily o 95% a 187%. Proto by letrozol měl být podáván takovým pacientkám s opatrností a po zvážení poměru rizika vůči přínosu léčby.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V žádné z předklinických studiích zaměřených na bezpečnost léčivé látky, provedených na standardně používaných druzích laboratorních zvířat, nebyl získán důkaz o systémové nebo orgánové toxicitě letrozolu.

Studie toxicity opakovaných dávek (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky léčivé látky. Dávka, při níž ještě nedocházelo k nežádoucím účinkům, byla 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti u obou druhů zvířat.

Mutagenicita ani genotoxicita letrozolu nebyla pozorována ani v in vitro, ani v in vivo studiích.

Při studii karcinogenity na potkanech v délce trvání 104 týdnů se neprokázal u samčích jedinců výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu. U samic potkanů bylo po aplikaci dávek letrozolu všech velikostí zjištěno snížení incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k mírnému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic. Nicméně nebylo možno rozhodnout, zdali tento jev je výsledkem přímého působení nebo nepřímým následkem farmakologického účinku letrozolu, tj. inhibice biosyntézy estrogenů. (viz doporučení v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.6 Těhotenství a kojení).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na taková, o kterých je známo, že souvisí s farmako-logickým působením, což se jako jediné odvoditelné ze studií na zvířatech týká bezpečnosti užití u lidí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, hypromellosa, hyprolosa, magnesium-stearát, mastek, bavlníkový olej, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr PVC/Al, krabička

Velikost balení:10 potahovaných tablet30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet (10 × 10 potahovaných tablet)Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.1103 Budapest, Gyömroi út 19-21Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/279/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.9.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.9.2010