Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls119796/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Nilocur 10 mg

Nilocur 20 mg

potahované tablety leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím,sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Nilocur a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nilocur užívat3. Jak se přípravek Nilocur užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Nilocur uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK NILOCUR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Nilocur patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných antirevmatika.

Přípravek Nilocur se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou neboaktivní psoriatickou artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížená pohyblivost a bolesti. Dalšípříznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anémie (nedostatekčervených krvinek).

Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížená pohyblivost, bolesti aoblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK NILOCURUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Nilocur

-

pokud jste někdy měl/a alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často

doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např.Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku Nilocur (viz bod

6 – Další informace)

-

pokud máte jakékoliv potíže s játry

-

pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami

-

pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinémie)

-

pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např.

AIDS)

-

pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet

červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček

-

pokud trpíte vážnou infekcí

-

pokud jste těhotná, domníváte se, že byste mohla být těhotná nebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Nilocur je zapotřebí

- pokud jste někdy trpěl/a tuberkulózou (plicní onemocnění) nebo intersticiálním plicním

onemocněním

-

pokud jste muž a přejete si stát se otcem dítěte, protože přípravek Nilocur může způsobovat

vrozené vady u novorozených dětí.

Nelze vyloučit, že se přípravek Nilocur vylučuje do spermatu a proto je během léčby přípravkemNilocur nutné užívat spolehlivou antikoncepci. Ke snížení jakéhokoliv možného rizika se muži, kteří sechtějí stát otcem dítěte, musí obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívánípřípravku Nilocur a podání určitých léků k urychlení odstranění přípravku Nilocur z organismu.Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že přípravek Nilocur byl z Vašeho těla dostatečněvyloučen, a i pak je třeba počkat ještě po dobu alespoň dalších 3 měsíců.

Přípravek Nilocur může někdy působit potíže s krví, játry nebo plícemi. Také může způsobitněkteré závažné alergické reakce nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím,přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

Váš lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Nilocur v pravidelných intervalechdělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Váš lékař Vám také bude pravidelněkontrolovat tlak krve, protože přípravek Nilocur může působit jeho zvýšení.

Použití u dětíPřípravek Nilocur se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

To je zvláště důležité, pokud užíváte

-

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu, jako jsou antimalarika (např. chlorochin a

hydroxychlorochin), intramuskulárně (do svalu) nebo perorálně (ústy) podávané zlato, D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní léčivé přípravky (např. methotrexát), protožetyto kombinace se nedoporučují.

-

léčivo nazývané cholestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo

aktivní uhlí, protože tato léčiva mohou snížit množství přípravku Nilocur vstřebané doorganismu.

-

fenytoin (užívaný k léčbě epilepsie), warfarin nebo fenprokumon (užívaný k ředění krve)

nebo tolbutamid (užívaný k léčbě cukrovky typu 2), protože tato léčiva mohou zvýšit rizikonežádoucích účinků.

Pokud již užíváte nesteroidní antirevmatika a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i pozahájení léčby přípravkem Nilocur.

OčkováníV případě, že musíte být očkován/a, poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky se běhemužívání přípravku Nilocur a nějaký čas po skončení jeho užívání nesmějí podávat.

Užívání přípravku Nilocur s jídlem a pitímPřípravek Nilocur je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.Během léčby přípravkem Nilocur se nedoporučuje pít alkohol. Pití alkoholu během užívání přípravkuNilocur může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Nilocur, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Pokudjste těhotná nebo pokud otěhotníte během léčby přípravkem Nilocur, zvyšuje se riziko narození dítěte sezávažnými vrozenými defekty. Ženy, které jsou v plodném věku, nesmí užívat přípravek Nilocur bezpoužívání spolehlivých antikoncepčních opatření.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete, že po ukončení užívání přípravku Nilocur otěhotníte, protože jetřeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Nilocur byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíteotěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Nilocurz Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů.

V každém případě musí být potvrzeno krevními testy, že přípravek Nilocur byl z Vašeho organismudostatečně odstraněn, a i poté musíte vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Nilocur nebo během následujícíchdvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud testtěhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby urychlilodstranění přípravku Nilocur z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Přípravek Nilocur neužívejte, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Nilocur může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se areagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku NilocurPřípravek Nilocur obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé druhycukrů, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat

3. JAK SE PŘÍPRAVEK NILOCUR UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Nilocur přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se sesvým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Nilocur se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

DospělíObvyklá zahajovací dávka přípravku Nilocur je 100 mg jednou denně po dobu prvních 3 dnů. Potévětšina pacientů potřebuje dávku

-

při revmatoidní artritidě: 10 nebo 20 mg přípravku Nilocur denně v závislosti na závažnosti

onemocnění

-

při psoriatické artritidě: 20 mg přípravku Nilocur denně.

Tablety polykejte celé a zapíjejte je dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokoncemohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.Přípravek Nilocur se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil/a více přípravku Nilocur, než jste měl/aPokud užijete více přípravku Nilocur než jste měl/a, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskoupomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal/a lékaři.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek NilocurPokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete, pokud již nenastal čas napříští dávku. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Nilocur nežádoucí účinky, které se ale nemusívyskytnout u každého.

Okamžitě vyhledejte svého lékaře a přestaňte užívat přípravek Nilocur

- jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to

mohou být příznaky závažné alergické reakce

-

jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat ozávažné, někdy život ohrožující reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxickáepidermální nekrolýza, erythema multiforme).

Okamžitě vyhledejte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví

-

bledá pokožka, únava nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve

způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá

-

únava, bolesti břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou být

příznaky závažných stavů, jako je selhání jater, které může být smrtelné

-

jakékoliv příznaky infekce, jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože přípravek

Nilocur může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující

-

kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na zánět plic (intersticiální plicní

onemocnění).

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

-

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie)

-

mírné alergické reakce

-

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný)

-

únava (asténie)

-

bolesti hlavy, závratě

-

abnormální kožní citlivost, jako mravenčení (parestézie)

-

mírné zvýšení krevního tlaku

-

průjem

-

pocit nevolnosti, zvracení

-

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech

-

bolesti břicha

-

zvýšení výsledků některých jaterních testů

-

zvýšené vypadávání vlasů

-

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění

-

tendinitis (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na

rukou)

-

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokináza).

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

-

pokles počtu červených krvinek (anémie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie)

-

snížené hladiny draslíku v krvi

-

úzkost

-

poruchy chuti

-

kopřivka

-

přetržení šlachy

-

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy)

-

snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

-

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek

(leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie)

-

výrazné zvýšení krevního tlaku

-

zánět plic (intersticiální plicní onemocnění)

-

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,

jako jsou zánět jater a žloutenka

-

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné

-

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktát-dehydrogenáza).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

-

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza)

-

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce

-

zánět drobných cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy)

-

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie)

-

zánět slinivky břišní (pankreatitida)

-

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné

-

závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální

nekrolýza, erythema multiforme).

S neznámou četností se také mohou objevit další nežádoucí účinky, jako je selhání jater, sníženíhladiny kyseliny močové v krvi a mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba přípravkemNilocur ukončena).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.

5. JAK SE PŘÍPRAVEK NILOCUR UCHOVÁVÁ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Nilocur

nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na lahvičce,

blistru a papírové krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Blistry: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Lahvičky: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po otevření spotřebujte do 90 dní.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránitživotní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Nilocur obsahujeLéčivou látkou je leflunomid (leflunomidum). Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg nebo 20 mgleflunomidu.Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: Granulovaná mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, povidon,krospovidon (typ B), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, monohydrát laktózy.Potah tablety: oxid titaničitý (E171), polydextróza (E1200), hypromelóza (E464), triacetin, makrogol800 (pouze 10 mg), makrogol 8000 (pouze 20 mg), žlutý oxid železitý (E172) (pouze 20 mg), černýoxid železitý (E172) (pouze 20 mg).

Jak přípravek Nilocur vypadá a co obsahuje toto baleníPotahované tablety.Nilocur 10 mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru asi 5,7 mms vyraženým “M” nad „L31“ na jedné straně a bez označení na druhé straně. Nilocur 20 mg: Béžovékulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru asi 8 mm s vyraženým “M”nad „L32“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.

Blistr: Velikost balení: 10, 30, 50, 60, 90 nebo 100 potahovaných tabletLahvička: Velikost balení: 10, 30, 50, 100 nebo 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciJenson Pharmaceutical Services LimitedLondýnVelká Británie

VýrobceMcDermott Laboratories Limited (t/a Gerard Laboratories), Dublin, Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 1.8.2012

1

/16

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls119796/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nilocur 10 mg Nilocur 20 mg leflunomidumpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nilocur 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje 53 mg monohydrátu laktosy.Nilocur 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje 106 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.Nilocur 10 mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru asi 5,7mm s vyraženým “M” nad „L31“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.Nilocur 20 mg: Béžové kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru asi 8mm s vyraženým “M” nad „L32“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Nilocur je indikován k léčbě dospělých pacientů s

 aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu modifikující“ antirevmatikum (DMARD =

disease-modifying antirheumatic drug)

 aktivní psoriatickou artritidou.

Nedávná nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. methotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu závažných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s ohledem na míru očekávaného přínosu a možných rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez předchozí eliminace stávajícího DMARD z organismu (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků, a to i na dlouhou dobu po převedení léčby.

4.2

Dávkování a způsob podání

2

/16

Léčba by měla být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností:



před zahájením léčby leflunomidem



každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a



potom každý 8. týden (viz bod 4.4)

DávkováníRevmatoidní artritidaLéčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu 3 dnů.Vynechání úvodní nárazové dávky může snížit riziko nežádoucích účinků, viz bod 5.1.Doporučená udržovací dávka leflunomidu je 10 až 20 mg jedenkrát denně v závislosti na závažnosti (aktivitě) onemocnění.

Psoriatrická artritidaLéčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu 3 dnů.Doporučená udržovací dávka leflunomidu je 20 mg jedenkrát denně (viz bod 5.1).

Terapeutický efekt se obvykle projeví po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat po dobu dalších 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není doporučena žádná úprava dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populaceLeflunomid se nedoporučuje používat u pacientů mladších 18 let, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podáníTablety leflunomidu se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku (zejména u pacientů se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.



Pacienti s poruchou jaterních funkcí.



Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.



Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií, neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo

3

/16

psoriatické artritidy.



Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).



Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodu nedostatečných klinických zkušeností u této skupiny pacientů.



Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.



Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být těhotenství vyloučeno.



Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. methotrexátu) se nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i přesto, že byla léčba leflunomidem ukončena. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační proceduru. Eliminační procedura může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakceVzácně byly během léčby leflunomidem hlášeny případy těžkého poškození jater, včetně fatálních případů. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Často v těchto případech probíhala současně léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, aby byla přísně dodržována doporučení týkající se sledování pacientů.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno kontrolovat hladiny ALT (SGPT) ve stejných intervalech jako vyšetření kompletního krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu

4

/16

leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se ve vysoké míře váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylučován žlučí. Nilocur je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Hematologické reakcePřed začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 8. týden je nutno provést společně s ALT vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s preexistující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně, stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se závažná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání leflunomidu a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbouPodávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem,azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů TNF-alfa nebylo dosud adekvátně studováno v randomizovaných studiích (s výjimkou methotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. methotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepatotoxicitě nebo hematotoxicitě).

Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti v těch případech, kdy je leflunomid podáván společně s léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány pomocí CYP2C9, jako je fenytoin, warfarin fenprokumon a tolbutamid.

Převádění na jinou léčbuV důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. methotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) zvýšit možnost aditivního rizika dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. methotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy pečlivě zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důslednější sledování pacienta.

Kožní reakcePři výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

Velmi vzácně byly u pacientů léčených leflunomidem hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy. Jakmile jsou pozorovány na kůži a/nebo sliznicíchzměny, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání leflunomidu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a ihned zahájit

5

/16

eliminační proceduru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby byl přípravek eliminován úplně. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Infekční onemocněníJe známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi – jako je leflunomid – mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh, a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem ukončit a provést eliminační proceduru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Je nutné vzít v úvahu riziko tuberkulózy. U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj tuberkulózy je nutné zvážit provedení tuberkulinového testu.

Respirační reakceBěhem léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8). Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Krevní tlakPřed zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.

Početí potomka (doporučení pro muže)Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická koncentrace A771726 musí být znovu stanovena po uplynutí nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců riziko fetální toxicity velmi nízké.

Eliminační proceduraPodává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinických nebo laboratorních podmínkách.

Laktóza

6

/16

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancígalaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo souběžně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se v úvodní fázi po převedení doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů.

V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10 –25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve 2 případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a methotrexátem (10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace A771726.

Užívá-li již pacient nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Enzymy, které se podílejí na metabolismu leflunomidu a jeho metabolitů, nejsou přesně známy. In vivo studie interakce s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) neprokázaly žádnou signifikantní interakci. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Studie in vitro ukazují, že A771726 inhibuje aktivitu cytochromu P4502C9 (CYP2C9). V klinických studiích nebyly pozorovány žádné problémy s bezpečností při současném podávání leflunomidu spolu s NSAID metabolizovaných pomocí CYP2C9. Opatrnost se však doporučuje v případech, kdy je leflunomid podáván současně s léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány CYP2C9, např. fenytoinem, warfarinem, fenprokumonem a tolbutamidem.

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trojfázovými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30µg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet

7

/16

snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí.

OčkováníO účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby leflunomidem zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíAktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý z toho, že působí závažné vrozené vady. Přípravek Nilocur je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy schopné otěhotnět musí užívat účinnou antikoncepci během léčby a až 2 roky po léčbě (viz níže „čekací doba“), nebo až 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační procedura“).

Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací obdobíJe možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci (viz bod 7).

Eliminační proceduraPo ukončení léčby leflunomidem:

8

/16



se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,



alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační procedury.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

KojeníStudie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tendosinovitis, zvýšená hladina kreatinkinázy, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často pak GMT, alkalická fosfatáza, bilirubin).

Klasifikace očekávané frekvence výskytu nežádoucích účinků spojených s podáváním leflunomidu:Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestaceVzácné:

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

leukopenie (leukocyty >2 g/l)

Méně časté:

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

9

/16

Vzácné:

pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie(leukocyty <2 g/l), eozinofilie

Velmi vzácné:

agranulocytóza

Poruchy imunitního systémuČasté:

mírné alergické reakce

Velmi vzácné:

závažné anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

zvýšení kreatinkinázy

Méně časté:

hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie

Vzácné:

zvýšení LDH

Není známo:

hypourikémie

Psychiatrické poruchyMéně časté:

úzkost

Poruchy nervového systémuČasté:

parestezie, bolesti hlavy, závratě

Velmi vzácné:

periferní neuropatie

Srdeční poruchyČasté:

mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné:

závažné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácné:

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může být fatální

Gastrointestinální poruchyČasté:

průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha

Méně časté:

změny vnímání chuti

Velmi vzácné:

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestČasté:

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, zejména ALT, méně často GMT a alkalické fosfatázy, bilirubinu)

Vzácné:

hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné:

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté:

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus, suchá kůže

Méně časté:

kopřivka

10

/16

Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

tendosynovitida

Méně časté:

ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cestNení známo:

selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsuNení známo:

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a rychlé progresivní motility spermií

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté:

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie

Infekční komplikaceTak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost kinfekcím, včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště rinitidy, bronchitidy a pneumonie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště lymfoproliferativních poruch.

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků.

4.9 Předávkování

SymptomyByly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících leflunomid v denních dávkách pětinásobně vyšších, než je doporučená denní dávka, a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu, byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a vyrážka.

LéčbaV případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li to z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.

11

/16

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13

Farmakologie u člověkaLeflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířatLeflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační / imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby. In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro, a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinkuAktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Revmatoidní artritidaÚčinnost leflunomidu v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Léčba trvala 6 měsíců.Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dnů.Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců.Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu. Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích

12

/16

MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než methotrexát. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně ve prospěch denní udržovací dávky 10 mg hovoří lepší bezpečnostní profil.

Dětská populaceLeflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni methotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: < 20 kg, 20 - 40 kg a > 40 kg. Po 16ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch methotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥ 30 % (p = 0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů. (Viz bod 4.2.) Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a methotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritidaÚčinnost leflunomidu byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14C-

13

/16

leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu leflunomidu.

AbsorpceÚdaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

DistribuceV lidské plazmě se A771726 silně váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renálníinsuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně 11 litrů). Nedochází k preferenční absorpci v erytrocytech.

MetabolismusLeflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

EliminaceEliminace A771726 je pomalá, s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný

14

/16

v moči a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Farmakokinetika u selhání ledvinLeflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.

Farmakokinetika u selhání jaterO léčbě pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Farmakokinetika v pediatriiFarmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností ≤ 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u starších pacientůOmezené farmakokinetické údaje u starších osob (> 65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a po dobu až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anémie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). Upotkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4- trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodové mutace, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace.

15

/16

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.

Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po pakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Granulovaná mikrokrystalická celulózaPředbobtnalý kukuřičný škrob Povidon Krospovidon (typ B)Koloidní bezvodý oxid křemičitýMagnesium-stearátMonohydrát laktózy

Potah tablety:Oxid titaničitý (E171)Polydextróza (E1200)Hypromelóza (E464)TriacetinMakrogol 800 (pouze 10 mg)Makrogol 8000 (pouze 20 mg)Žlutý oxid železitý (E172) (pouze 20 mg)Černý oxid železitý (E172) (pouze 20 mg)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.HDPE lahvička: Po otevření spotřebujte do 90 dní.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

16

/16

Žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr: PVC/Al – Al blistr strip. Velikost balení: 10, 30, 50, 60, 90 nebo 100 potahovaných tabletLahvička: HDPE lahvička s béžovým PP bezpečnostním uzávěrem s dětskou pojistkou a vysoušedlem. Velikost balení: 10, 30, 50, 100 nebo 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Nepoužitý přípravek je nutné zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Limited, LondonVelká Británie8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nilocur 10 mg: 29/ 728/11-CNilocur 20 mg: 29/ 729/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.11.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

1.8.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUkrabička na blistry a lahvičky, etiketa lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nilocur 10 mg Nilocur 20 mg leflunomidumpotahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety.Blistry:10 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

Lahvičky:10 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet500 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Lahvičky: Víčko pečlivě uzavírejte. Po otevření spotřebujte do 90 dní.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Ltd, Londýn, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg.č.: Nilocur 10 mg: 29/728/11-C

Nilocur 20 mg: 29/729/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nilocur 10 mg Nilocur 20 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nilocur 10 mg Nilocur 20 mg potahované tabletyleflunomidum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Ltd

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

JINÉ