Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls55002/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

NEOFOLLIN

Injekční roztok

(Estradioli valeras)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je NEOFOLLIN a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete NEOFOLLIN užívat

3.

Jak se NEOFOLLIN užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek NEOFOLLIN uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE NEOFOLLIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

NEOFOLLIN je hormonální přípravek, který obsahuje léčivou látku estradiol. Estradiol je synteticky připravený ester, který je totožný s přirozeným lidským estrogenem.

NEOFOLLIN se používá při nedostatku estrogenů ve vaječnících, což je dokázáno negativním progesteronovým testem i laboratorními testy, zmenšením děložní sliznice a hypoestrogennímobrazem při poševní cytologii. Při předčasném selhání funkce vaječníků (předčasná menopauza), k zastavení dysfunkčního děložního krvácení, když se nedostaví první menstruace do 18 let, při celkových i lokálních poruchách vývoje (růst s nedostatečnou činnosti pohlavních orgánů, vývojová zaostalost pohlavních orgánů), na estrogenový test.

NEOFOLLIN nahrazuje estrogen, který již není v ženském těle vytvářen.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE NEOFOLLIN POUŽÍVAT

Nepoužívejte NEOFOLLIN, pokud máte nebo jste měla jakýkoliv z následujících stavů:

- přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku NEOFOLLIN

- rakovina prsu

- jiné nádorové onemocnění spojené s hormony, např. rakovina děložní sliznice

- neobvyklé vaginální krvácení, které nebylo vyšetřeno lékařem

- neléčený nárůst děložní sliznice

- dřívější nebo současná žilní trombóza na noze nebo jiném místě (např. hluboká žilní trombóza nebo

plicní embolie)

- aktivní nebo v nedávné minulosti prodělaná arteriální trombóza (např. angina pectoris, infarkt)

- akutní onemocnění jater (nebo máte onemocnění jater v anamnéze, a výsledky Vašich jaterních

testů se dosud nevrátily k normálním hodnotám)

- porfyrie (enzymatická porucha jater)

Máte-li jakékoliv pochybnosti, obraťte se laskavě na svého lékaře nebo lékárníka, než začnete užívat přípravek NEOFOLLIN.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku je zapotřebí:

Zdravotní prohlídka/sledováníŽeny, které dlouhodobě užívají hormonální substituční terapii (HST), by měli pravidelně absolvovat u svého lékaře gynekologické vyšetření včetně vyšetření prsů.

Stavy, vyžadující kontrolu v průběhu HSTVáš lékař bude vyžadovat častější vyšetření a testy, jestliže trpíte nebo jste v předešlé době prodělalaurčitá onemocnění nebo stavy. Některá z nich se mohou při užívaní HST zhoršit nebo vrátit.Informujte svého lékaře, jestliže v současnosti trpíte kterýmkoliv z následujících stavů:

děložní fibroid (vláknitý nezhoubný nádor)



endometrióza (výskyt děložní sliznice mimo dělohu)



anamnéza nebo rizikové faktory krevních sraženin (např. dřívější trombóza, nadváha)



rakovina prsu nebo rizikové faktory estrogen dependentních tumorů (např. blízké příbuzné

měly rakovinu prsu)

vysoký krevní tlak



nemoci jater (např. jaterní nezhoubný nádor)



onemocnění ledvin nebo srdce



cukrovka



žlučníkové kameny



migréna nebo silné bolesti hlavy



systémový lupus erythematodes (autoimunitní onemocnění pojiva, které může postihnout

mnohé orgánové systémy)

anamnéza abnormálního nárůstu děložní sliznice



epilepsie



astma



otoskleróza (ztráta sluchu z důvodu nadměrného růstu kosti vnitřního ucha)

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Jestliže se u Vás v průběhu léčby s přípravkem NEOFOLLIN projeví jakýkoliv z následujících stavů, konzultujte se svým lékařem přerušení léčby: 

žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí



závažné zvýšení krevního tlaku



nový nápor silných bolestí hlavy podobných migréně



těhotenství

Abnormální nárůst a rakovina děložní slizniceRiziko abnormálního nárůstu děložní sliznice a rakoviny děložní sliznice se zvyšuje, pokud je samotný estrogen podáván dlouhodobě. Z tohoto důvodu by léčba měla být kombinovaná s lékařem stanovenou dávkou progesteronu po dobu minimálně 12 dní v každém 28 denním cyklu.

V prvních měsících léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení dojde po dlouhotrvající léčbě, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, kontaktujte svého lékaře.

Rakovina prsuCelkové údaje ze studií ukazují na zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinaciestrogen-progestagen, které se projeví po přibližně 3 letech léčby.

U žen, kterým byla odoperovaná děloha a užívali samotný estrogen bylo zjištěno významně nižší riziko rakoviny prsu, než riziko zjištěné u žen užívajících kombinace estrogen-progestagen. Zvýšené riziko je zjevné až po několika letech užívání, ale v průběhu pěti let po ukončení léčby prakticky zmizí.

Kontaktujte vašeho lékaře v případě, že zjistíte jakékoliv změny ve vašich prsou.

Trombóza (krevní sraženiny)HST je spojována s 1,3 – 3 násobným rizikem vzniku trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie.Riziko vzniku trombózy je pravděpodobnější v prvním roce léčby než později.

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku trombózy zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, nadváha, těhotenství/poporodní období, onkologická onemocnění. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně vysadit HST 4 až 6 týdnů před touto operací.Jestliže se u Vás nebo ve vašem blízkém příbuzenstvu vyskytla trombóza nebo máte-li nadváhu, poraďte se před zahájením léčby s Vašim lékařem. Informujte vašeho lékaře i v případě, jestliže užíváte léky proti nadměrnému srážení krve. Máte-li příznaky, jež by mohly být příznaky trombózy, například bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi nebo zkrácený dech, okamžitěkontaktujte svého lékaře.

Choroba věnčitých tepenStudie neposkytly žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen s chorobou věnčitých tepen, které užívalykombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo samotný estrogen.U žen , kterým byla odoperovaná děloha a užívali samotný estrogen, nebylo zjištěno žádné zvýšenírizika choroby věnčitých tepen, riziko je mírně zvýšené po dobu užívaní kombinované estrogenprogestagenní terapie.

MrtviceLéčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobnýmzvýšením rizika vzniku mrtvice. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od přechodu. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mrtvice je značně závislé na věku,celkové riziko vzniku mrtvice u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat.

Rakovina vaječníkůUžívání pouze estrogenových HST produktů po dobu 10-15 let může zvýšit riziko vzniku tohoto ojedinělého ale vážného nádorového onemocnění. Některé studie naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HST může mít podobné nebo o něco nižší riziko.

Jiné stavyEstrogeny mohou vyvolat zadržení tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky, které trpíporuchou funkce srdce nebo ledvin.

HST může mít vliv na výsledky některých laboratorních testů (jako jsou testy funkce štítné žlázy ajaterní testy). Máte-li podstoupit nějaké laboratorní testy, informujte o tom vašeho lékaře.

Informujte vašeho lékaře, víte-li, že máte vysoké hodnoty triglyceridů. U žen užívajících estrogen bylyzaznamenány vzácné případy zvýšení hodnot triglyceridů, což vedlo k zánětu slinivky břišní.

Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívaníkombinované HST nebo samotný estrogen později než ve věku 65 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které v současné době užíváte nebo jste nedávno užívala a to i o těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek zvyšuje účinek léčiv metabolizovaných mikrozomálními (zejména jaterními) enzymy. Zvyšuje riziko poškození jater se současně podanými hepatotoxickými léky. Přípravek snižuje účinek dikumarolových léku tlumicích krevní srážlivost a léku proti cukrovce. Zvyšuje účinnost antagonistů kyseliny listové a petidinu. Nevhodné vzájemné působení může vzniknout v kombinaci s léky protiepilepsii. NEOFOLLIN vyvolává falešnou pozitivitu nebo vyšší hodnoty stanovení BSP, kortikosteroidů v plazmě, jódu vázaného na bílkoviny a vychytávání radioaktivního jódu štítnou žlázou. Naopak způsobuje falešnou negativitu nebo nižší hodnoty stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidů v moči.

Těhotenství a kojeníNEOFOLLIN by neměl být používán v průběhu těhotenství a kojení. Jestliže se domníváte,že jste těhotná, kontaktujte svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNEOFOLLIN neovlivňuje schopnost obsluhovat stroje ani schopnost řídit dopravní prostředek.

3.

JAK SE NEOFOLLIN UŽÍVÁ

Tento přípravek může být podáván pouze lékařem nebo sestrou.

Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po první menstruaci: 4., 11. a 18. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.Náhradní léčba, když se nedostaví první menstruace do 18 let: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., po 14 dnech přidat progesteron.Náhradní léčba u Turnerova syndromu (vrozené onemocnění, při němž má žena jen jeden chromozom X): 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.Náhradní léčba dlouhotrvajícího vynechaní menstruace v plodném věku, při prokázaném nedostatku endogenních estrogenů a pozitivním estrogenovém testu: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyklech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU a 15. den znovu spolu s progesteronem. Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml NEOFOLLINU spolu s progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogenů.Náhradní léčba vymizení menstruace u již menstruující ženy a při negativním estrogenovém testu: 7 -10 týdnů 2 - 4 ml NEOFOLLINU (10 - 20 mg estradiol valerátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progesteron.Zastavení dysfunkčního krvácení: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) spolu s progesteronem i.m. Estrogenový test: 2 ml NEOFOLLINU jednou týdně po dobu 3 - 4 týdnů. Při pozitivním testu se děložní krvácení objeví do 14 dnů po poslední injekci.Estrogeny se při nedostatečné funkci vaječníků mají používat v nejmenší potřebné dávce a po nejkratší dobu.

Způsob podáníInjekce NEOFOLLIN se aplikují hluboko do svalu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku NEOFOLLIN, než jste měl(a)

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování má být symptomatická.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i NEOFOLLIN nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků estrogenů jako:Anorexie (nechutenství), nevolnost, zvracení, poruchy vnímání, průjem, bolest hlavy, sklon k depresím a předrážděnosti, zvýšené riziko tromboembolie (vznik krevní sraženiny v určitém místě krevního oběhu, především u kuřáků), vysoký krevní tlak, poruchy funkce jater (žloutenka, nádory), zvětšení děložní sliznice s krvácením, zvýšená tělesná hmotnost (zadržení vody), zvětšení prsů a bolest v prsu u žen, zvětšení prsních žláz u mužů, žlutohnědé skvrny na kůži, předčasné uzavírání epifyzárních (mezimozkových) štěrbin, možnost vzniku vrozených vývojových vad, různé alergické reakce.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK NEOFOLLIN UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě 15 – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Chraňte před mrazem.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co NEOFOLLIN obsahujeLéčivou látkou je estradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku.Pomocnou látkou je slunečnicový olej na injekci.

Jak NEOFOLLIN vypadá a co obsahuje toto baleníInjekční roztok.Čirý, světle žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

Druh obalu a velikost balení1 ml odlamovací ampulky, plastikový přířez, krabička1 ml neodlamovací ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička

Velikost balení: 5 ampulek po 1 ml

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceBiotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:30.3. 2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls55002/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUNEOFOLLIN

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍEstradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok.Čirý světle žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Substituční hormonální terapie při nedostatku estrogenů (hypoestrogenizmu). Např. u primární nebo sekundární amenorey v důsledku hormonálních poruch s cílem dosáhnout proliferaci endo-metria. Nedostatek ovariálních estrogenů má být prokázán jejich nízkými plazmatickými hladina-mi, negativním progesteronovým testem, atrofií endometria a hypoestrogenním obrazem ve vagi-nální cytologii. Terapii možno začít po vyloučení gravidity, resp. u sekundární amenorey nejdříve 8 týdnů po poslední menstruaci. Substituční terapie při předčasném selhání ovariálních funkcí (předčasná menopauza) před 40. rokem i po 40. roku, např. po ovariektomii nebo radiokastrasraci z důvodu nenádorových onemocnění. Substituční terapie při celkových i lokálních poruchách vý-voje způsobených hypoestrogenizmem (eunuchoidní růst, genitální infantilizmus, hypoplazie ute-ru). Zastavení dysfunkčního děložního krvácení. Estrogenový test.

4.2 Dávkování a způsob podání Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po menarche: 4., 11. a 18. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.Substituční terapie primární amenorey: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., po 14 dnech přidat progesteron.Substituční terapie u Turnerova syndromu: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.Substituční terapie dlouhotrvající sekundární amenorey ve fertilním věku, prokázaném nedostatku endogenních estrogenů a pozitivním estrogenovém testu: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyklech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU a 15. den znovu spolu s progesteronem. Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml NEOFOLLINU spolu s progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogenů.

Substituční terapie u sekundární amenorey a negativním estrogenovém testu: 7 - 10 týdnů 2 - 4 ml NEOFOLLINU (10 - 20 mg estradiol valerátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progeste-ron.Zastavení dysfunkčního krvácení: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) spolu s pro-gesteronem i.m. Estrogenový test: 2 ml NEOFOLLINU jednou týdně po dobu 3 - 4 týdnů. Při pozitivním testu se děložní krvácení objeví do 14 dnů po poslední injekci.Estrogeny bez progesteronu je možno dlouhodobě léčit jen ženy po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou je nutno estrogenovou terapii vždy kombinovat s aplikací progesteronu v zájmu ochrany endometria před nadměrnou stimulací. Vzhledem k fyziologické produkci (estrogeny 0,05 mg/den, progesteron 25 mg/den), poměr estrogeny / progesteron v průběhu kombinované terapie má být 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogen-progesteronová terapie (např. 15 dnů estrogeny, 7 -10 dnů estrogeny plus progesteron, 7 dnů nic) zachová měsíční krvácení, čím se sníží riziko vzni-ku endometriální hyperplazie a karcinomu. Alternativně se estrogeny mohou podávat kontinuálně spolu s progesteronem. Při delším trvání endometrium atrofuje a k menstruaci by potom nemělo dojít. Tento způsob podávání estrogenů byl zaveden s cílem indukovat amenoreu při kombinované estrogen-progesteronové terapii. Zdá se však být méně fyziologický a všechny jeho pozitivní a nežádoucí účinky nejsou ověřené. Estrogeny se při insuficienci ovarií mají používat v nejmenší potřebné dávce a po nejkratší dobu. Dočasné podávání většího množství estrogenů (dvojnásobek udržovací dávky) může být potřebné k indukci plného vyvinutí sekundárních pohlavních znaků u dívek nebo ke kontrole menopauzál-ních symptomů. Ještě větší dávky se používají parenterálně (spolu s progesteronem) u některých typů děložního krvácení. U žen s předčasnou menopauzou má substituční terapie trvat minimálně až do věku přirozené menopauzy. Nejsou indikace k použití estradiolu u novorozenců. Estradiol se příležitostně používal k inhibici růstu u vysokých dívek. Výhody této terapie jsou nejisté. Jako nežádoucí účinky se při ní často vyskytují nauzea, zvyšování tělesné hmotnosti a menoragie.Injekce NEOFOLLINU se aplikují hluboko intramuskulárně

4.3 Kontraindikace

− Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu− Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)− Nediagnostikované krvácení z genitálií− Neléčená hyperplazie endometria− Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)− Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)− Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina

pectoris, infarkt myokardu)

− Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy

nevrátily do normálu

− Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek

− Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíLéčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální sym-ptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů arizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lé-kařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlíd-ky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přís-ným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem NEOFOLLIN projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

-

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

-

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)

-

Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. Dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie

-

Hypertenze

-

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

-

Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

-

Cholelitiáza

-

Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

-

Systémový lupus erythematosus

-

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)

-

Epilepsie

-

Astma

-

Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

-

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

-

Výrazné zvýšení krevního tlaku

-

Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

-

Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se es-

trogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endome-tria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oprotiženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu.Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28dennímcyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodě-laly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný es-trogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z prů-niku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokra-čuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria kvyloučení endometriální malignity.

„Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit

v reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvo-duendometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nichvyskytuje reziduální endometrióza.“

Karcinom prsuCelkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI)a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajícíchkombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projevípo přibližně 3 letech léčby.

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovalyhysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážnězjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjiště-né u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu ma-mografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (minimálně 10-15leté)užívání přípravků HRT obsahujících samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem

vzniku karcinomu ovarií. Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé uží-vání kombinované HRT s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko.

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trom-bózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější vprvním roce užívání HRT než později.

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substi-tuční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována(viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké ope-race, delšínehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m

2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythema-

tosus(SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se do-časně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombó-zouv mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening za-chytí pouze část trombofilních poruch).Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud sejedná o„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace de-fektů), jeHRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenci-onálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myo-kardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a pro-gestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRTmírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobnýmzvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani sdobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku,celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat.

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpícísrdeční či renální dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substi-tuční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly za-znamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatiti-dě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladinyhormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4(stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radio-imunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace vol-ného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazeb-ných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího po-hlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů voběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšeníhladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, cerulo-plasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýše-ného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRTnebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcePotenciálně nebezpečné interakce. Kouření zvyšuje riziko tromboembolických komplikací u žen, které podstupují estrogenovou terapii. Nesnižuje však účinnost terapie estradiolem. Estrogeny mohou zvýšit toxicitu chlorpromazinu (zesílení cholestatického účinku).Jiné signifikantní interakce. Jde většinou o informace o orálních kontraceptivních steroidech. O interakcích samotného estradiolu je málo údajů. Dá se předpokládat interakce se všemi léky, které

mají tytéž metabolické cesty v hepatální biotransformaci a biliární exkreci. Léky jako rifampicin, barbituráty a fenytoin, které indukují syntézu hepatálních enzymů, zvyšují rychlost metabolizmu estrogenů. Naopak estrogeny mohou zvýšit aktivitu fenytoinu a jiných léčiv degradovaných mik-rozomálními enzymy inhibicí jejich metabolizmu. Dlouhodobé podávání antibiotik může snižovat účinnost estrogenových preparátů akcelerováním jejich metabolizmu v důsledku indukce mik-rozomálních enzymů. Likvidací střevní flóry mohou antibiotika znemožnit enterohepatální oběh estrogenů. Estrogeny mohou měnit terapeutický účinek antidiabetik, antikonvulziv a antihyperten-ziv.Interference s laboratorními testy. Estradiol může ovlivnit funkční testy štítné žlázy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovení 17-ketosteroidů v moči tím, že zvyšuje koncentraci specifických transportních proteinů.NEOFOLLIN vyvolává falešnou pozitivitu nebo vyšší hodnoty stanovení BSP, kortikosteroidů v plazmě, jódu vázaného na bílkoviny a vychytávání radiojódu štítnou žlázou. Naopak vyvolává falešnou negativitu nebo nižší hodnoty stanovení 17 -hydroxy- a keto- steroidů v moči.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníI když teratogenní účinek estradiolu u člověka není přímo prokázán, jiné estrogeny, především dietylstilbestrol, mají teratogenní účinek. U některých zvířecích druhů má i estradiol teratogenní účinky. Z těchto příčin by se estradiol neměl podávat v graviditě.Je málo indikací pro použití estradiolu u kojících matek. Estradiol se vylučuje do mateřského mlé-ka, ale jeho množství je velmi malé, pravděpodobně méně než 0,02 % dávky, kterou dostane mat-ka. NEOFOLLIN není indikován během těhotenství a kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeNemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyVýskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziolo-gických účinků estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metaboli-zmu estradiolu.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze ur-čit).

Třída

orgáno-

vých systémů

Velmi časté(1/10)

Časté(1/100

až

<1/10)

Méně časté (1/1000 až < 1/100)

Vzácné (1/10000 až < 1/1000)

Psychiatrické poruchy

Sklon k depresi, anorexii

Poruchy nervo-vého systému

Bolest hlavy, parestezie

Cévní poruchy

Venózní trombo-embolická nemoc

Hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení, průjem

Poruchy jater a

Poruchy jaterních

žlučových cest

funkcí

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, kopřiv-ka, chloasma, různé erupce, ery-thema multifor-mae a nodosum

Stevens-Johnsonův syn-drom

Poruchy repro-dukčního systé-mu a prsu

Napětí a zvětše-ní prsů, bolest prsů, endometri-ální hyperplazie

Abnormální dě-ložní krvácení, karcinom endo-metria, karcinom prsu

Slabé vaginální krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Edém, retence sodíku a tekutin

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

Nežádoucí účinky potenciálně ohrožující život. Podávaní estradiolu bez současného podávání pro-gesteronu je u žen s funkční dělohou spojeno se zvýšeným rizikem vzniku endometriální hyper-plazie a endometriálního karcinomu jako důsledku excesivní růstové stimulace endometria. Veli-kost tohoto rizika závisí na dávce a trvání léčby. Je menší při kombinované terapii estrogen - pro-gesteron. Je možné, že riziko vzniku endometriálního karcinomu při dlouhodobé aplikaci estroge-nů retrospektivní klinické studie nadsazují, vzhledem k problémům s adekvátní kontrolní skupi-nou. Navíc zvýšená incidence endometriálního karcinomu u žen léčených dlouhodobě estrogeny není spojená se zvýšenou mortalitou. Jde zřejmě o zvýšenou incidenci forem karcinomu s nízkou malignitou, které je těžko histologicky odlišit od rozličných forem hyperplazie. Podle některých klinických studií terapie estrogeny může zvyšovat i riziko vzniku karcinomu mléčné žlázy. Jiné studie však asociaci mezi aplikací estrogenů a karcinomem mléčné žlázy nepotvrdily. Nepotvrze-né je i zvýšené riziko vzniku hepatálního karcinomu. Experimentálně je prokázána korelace mezi aplikací steroidů a vznikem benigních a maligních nádorů jater. Také některé klinické studie do-kumentovaly možnou asociaci mezi orální estrogenovou terapií a zvýšeným rizikem vzniku jater-ních nádorů. Jiné studie však tuto závislost nepotvrdily. Jednoznačně dokumentované je zvýšené riziko vaginálního adenokarcinomu u dívek, které přišly do kontaktu s dietylstilbestrolem in utero. Tento účinek však může být specifický dietylstilbestrolový efekt. Po dobu užívání orálních kon-traceptiv se vyskytly i benigní a maligní nádory jater. Není však jasné, zda jde o příčinnou souvis-lost nebo náhodnou asociaci.Estrogeny významným způsobem ovlivňují kardiovaskulární systém. Estrogenová terapie zvyšuje riziko venózních tromboembolických komplikací. Riziko vzniku arteriálních trombóz, včetně ischemické nemoci srdce není jednoznačně prokázáno. Větší dávky, které se používaly k léčbě karcinomu prostaty u mužů, nebo u žen k potlačení laktace, způsobovaly hypertenzi a rozličné tromboembolické komplikace (infarkt myokardu, plicní embolii, iktus). Tyto nežádoucí účinky se podle některých studií vyskytují i při používání kontraceptiv. Zvýšený výskyt tromboembolických komplikací se objevil zejména v souvislosti s používáním první generace kontraceptiv s obsahem estrogenů víc než 80 µg. Zavedení nových kontraceptiv s nízkými dávkami estrogenů zřetelně snížilo incidenci tromboembolických komplikací. Ačkoli kontraceptiva způsobují signifikantní změny více hemostatických faktorů, povětšině jde o změny v rozsahu normálních hodnot a jejich klinický význam je sporný. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění může souviset s indukcí syndromu inzulínové rezistence, t.j. kombinace hyperinzulinemie, snížené glukózové tolerance, hypertriglyceridemie, snížené koncentrace lipoproteinů s vysokou hustotou a zvýšené

koncentrace lipoproteinů s nízkou hustotou a hypertenze. V závislosti na typu použitých steroidů a na dávce, orální kontraceptiva mohou indukovat vznik všech charakteristik syndromu inzulínové rezistence. Snížení obsahu estrogenů a modifikace progesteronové složky vedly k odstranění ne-žádoucího vlivu na lipoproteiny s vysokou hustotou a na krevní tlak. Riziko vzniku hypertriglyce-ridémie a inzulínové rezistence, způsobené zejména estrogeny, však zůstalo. Zdá se však, že pozi-tivní účinky estrogenů na cévní stěnu převažují nad některými nežádoucími metabolickými účin-ky. Substituční estrogenová terapie však pravděpodobně není spojena se zvýšeným rizikem vzniku hypertenze a tromboembolických komplikací. Vliv estrogenů na kardiovaskulární systém nezávisí jen na dávce a délce terapie, ale také na pohlaví pacienta a u žen, i jsou-li před nebo po menopau-ze. U mužů podávání estrogenů v indikaci karcinomu prostaty bylo spojeno se zvýšenou kardio-vaskulární mortalitou. U žen, které dostávaly estrogeny spolu s progesterony jako orální kontra-ceptiva se zvýšila incidence kardiovaskulárních onemocnění. Naopak, více studií naznačuje pro-tektivní úlohu estrogenů u žen po menopauze.Těžké nebo ireverzibilní nežádoucí účinky. V průběhu terapie estradiolem se může vyskytnout závažné abnormální děložní krvácení. Je nutná endometriální biopsie k vyloučení přítomnosti kar-cinomu. Při aplikaci mužům (terapie karcinomu prostaty) třeba počítat s feminizací (gynekomas-tie, inhibice spermatogenezy, ztráta libida, impotence).Symptomatické nežádoucí účinky. Všechny estrogenové preparáty mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii. Jen zřídka jsou dů-vodem k přerušení terapie. Intramuskulární podání může v některých případech tyto symptomy odstranit. Vysoké dávky zejména po perorálním podání navíc mohou způsobit depresi, nauzeu, anorexii, průjem, zvracení, edémy a kožní změny (chloazmu, urtikarii, různé erupce, erythema multiformae a nodosum, ojediněle Stevens-Johnsonův syndrom). U dětí je možnost předčasného uzavření epifyzárních štěrbin. Po přerušení podávání estrogenů často nastává děložní krvácení.Jiné účinky. Estradiol významným způsobem ovlivňuje metabolizmus jater (syntézu proteinů, včetně vazebných proteinů a koagulačních faktorů, metabolizmus sacharidů, lipidů a tvorbu žluči). Zejména perorální preparáty mohou zvýšit syntézu lipoproteinů s vysokou hustotou a ostatních proteinů syntetizovaných v játrech, zvýšit syntézu hemu a porfyrinu a riziko vzniku porfyrie, zvý-šit hladinu angiotenzinu a krevní tlak, způsobit hyperkoagulabilitu snížením aktivity antitrombinu III. a indukcí zvýšené hepatální syntézy krevních koagulačních faktorů, zvýšit saturační biliární index a zvýšit tak riziko vzniku žlučových kamenů. Parenterální podání (i transdermální) tyto účinky nemá. Zdá se však, že alespoň po dobu prvních 4 měsíců léčby nemá parenterální podání ani tak výrazný pozitivní vliv na lipoproteiny jako orální preparáty. Současná aplikace progestero-nu pozitivní účinky estrogenů na krevní lipidy antagonizuje. Tolerance glukózy může být mírně redukována, ačkoli vznik manifestního diabetu je nepravděpodobný. Mohou se vyskytnout hyper-kalcémie a různé alergické reakce.

4.9 Předávkování Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování má být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: hormony – estrogeny ATC kód: G03CA03Molekulární a celulární mechanizmus účinku.

Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Neobsazené estrogenové receptory jsou lokalizovány v cytoplazmě, našly se však i v buněčné membráně. Po navázání estradiolu na estrogenový receptor působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje expresi cílových genů. Estrogeny obsahují cyklopentanoperhydrofenantre-novou strukturu. Fenolický kruh je základní chemickou podmínkou pro vazbu na estrogenové re-ceptory. Kyslík na C17 je nevyhnutný pro estrogenovou biologickou aktivitu. Biologickou účinnost ovlivňuje typ radikálu navázaného na kyslík na C17. Z endogenních estrogenů je nejúčinnější 17-ß-estradiol. Účinnost estradiolu se snižuje desetkrát po enzymatické nebo chemické oxidaci 17- hyd-roxylové skupiny na ketoskupinu, jako je to např. u estronu.Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a regulace reprodukce. Přirozené estrogeny jsou 17-ß-estradiol, estron a estriol. Nejúčin-nější z nich je 17-ß-estradiol. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz, jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Hladina estrogenů v krvi musí mít jistou minimální kritickou hodnotu, aby endometrium proliferovalo. Estradiol v kombinaci s progesteronem podporuje také sekreční fázi menstruačního cyklu. Je-li hladina estrogenů příliš nízká, endometrium se neudrží a následuje děložní krvácení. Děložní kr-vácení se tedy může dočasně zastavit velkými dávkami estrogenů, nebo vyvolat přerušením jejich podávání. Krvácení však může vzniknout i přes vysokou hladinu estrogenů (při dlouhodobém po-dávání vysokých dávek) jako důsledek infarktů v excesivně hypertrofovaném endometriu. Hyper-plazii endometria při podávání estrogenů je možnoomezit současným podáváním progesteronu. Také přerušení podávání estrogenů u žen po meno-pauze nebo po ovariektomii indukuje děložní krvácení. Chronické podávání estrogenů bez pro-gesteronu, anovulační cykly (chybí sekrece progesteronu) nebo ovariální nádory secernující estro-geny způsobují také děložní krvácení.Estradiol reguluje zpětnou vazbou sekreci gonadotropinů na úrovni hypofýzy a hypothalamu. Se-krece FSH je progresivně inhibována zvyšuje-li se hladina estradiolu (negativní zpětná vazba). Sekrece LH je při nízkých hladinách estradiolu maximálně potlačena. Zvyšuje se jako odpověď na zvýšení hladiny estradiolu (pozitivní zpětná vazba). FSH stimuluje sekreci estradiolu z dozrávají-cího folikulu. Estradiol se tím v průběhu menstruačního cyklu podílí na regulaci cyklických změn gonadotropinů a endometria. Kromě účinku na pohlavní orgány, sekundární pohlavní znaky, mléčnou žlázu, hypothalamus a hypofýzu působí estradiol zejména na játra a kostru a má mnoho-četné metabolické účinky. Významně ovlivňuje metabolizmus lipidů, snižuje hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a opačně zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů. Stimu-luje syntézu transportních globulinů pro hormony. Podporuje absorpci vápníku ze střev a redukuje jeho vylučování močí. Estradiol inhibuje resorpci kostí. Závažnými důsledky dlouhotrvajícího nedostatku cirkulujících estrogenů mohou být osteoporóza a kardiovaskulární komplikace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika po jednorázovém podání. Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně 20 minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn je 600 až 800 litrů za 24 hod.m

-2 u žen před me-

nopauzou a okolo 600 litrů za 24 hod.m

-2 u žen po menopauze.

Resorpce. Po orálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně resorbují. Účinnost p.o. podání je však omezena vzhledem k intenzivnímu metabolizmu estrogenů během jejich prvního přechodu játry (first pass effect). Estradiol valerát se už ve střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. po-dání estradiolu je plazmatická koncentrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradio-lu. Po p.o. podání je signifikantní část estradiol valerátu inaktivovaná už před vstupem do systé-mové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i kůží a sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu

mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol valerát, ester estradiolu, je dlouhodobě působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu (terapeutické dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné několik týdnů). Estradiol valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1 - 3 týdny. Tkáňo-vé esterázy uvolňují z estradiol valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol valerátu umožňuje snížit jeho inaktivaci ve střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol valerátu po i.m. aplikaci jsou pomalé, postupné a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na es-tron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální podání estradiolu vede k vysoké koncentraci cirku-lujícího estronu a současně k vysokému poměru estron/estradiol. Z tohoto hlediska perorální es-tradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou, kdy je poměr estron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace estradiolu umožňuje dosáhnout plazmatické koncentrace, podobné hladinám estradiolu ve folikulární fázi, jako i nízký poměr estron/estradiol.Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Exten-zivní vazba na plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 -15 l. Cirkulují-cí estradiol je téměř úplně vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38% na globulin vážící pohlavní hormony a 2 – 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afinitou než estrogen, takže tyto ste-roidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolizmus. Některé stavy ovlivňují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravi-dita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreo-idizmus, hyperandrogenizmus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncentrace však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.Biotransformace. Estradiol je konvertován 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydro-xylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnou i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Es-tron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estra-diol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na es-tron je však rychlejší, a je upřednostňována před opačnou reakcí.Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatál-ní cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolizmus estradiolu je možno zvýšit indukcí mikrozomálních enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolizmus způsobuje, že po perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se metabolizují

i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry mohou proto ovlivnit estrogenový metabolizmus.Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem. Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyklu, 90 - 350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 - 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800 pmol.l

-1 je dostatečná pro odstranění menopauzálních symptomů jako náva-

ly tepla, profúzní pocení a na snížení zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze. Postmeno-pauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l

-1. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací estradiolu a

účinkem estradiolové terapie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradio-lem in utero snižuje u potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.Onkogenní potenciál. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj růz-ných nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteo-genní nádory byly popsány, ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepodařilo estrogeny indukovat nádory. Některé experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními nádory jater. Úloha estradiolu v etiologii kar-cinomu mléčné žlázy je zatím nejasná. Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Estradiol se klasifikuje jako “tumor promoter” a nikoli jako genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. Genotoxický účinek mají es-tradiol a dietylstilbestrol i na myších epiteliálních buňkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Slunečnicový olej na injekci.

6.2 Inkompatibility Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3 Doba použitelnosti 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě 15 - 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před svět-lem.Chránit před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení1) 1 ml neodlamovací ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička. 2) 1 ml odlamovací ampulky, plastikový přířez, krabička.

Velikost balení: 5 ampulí po 1 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímAplikuje se hluboko do svalu.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIBiotika, a.s. 976 13 Slovenská Ľupča 566Slovenská republikabiotika@biotika.sk

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO56/461/69-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1969 / 30.3. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU30.3. 2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUPAPÍROVÁ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NEOFOLLIN

Injekční roztok

Estradioli valeras

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Estradioli valeras 5 mg v 1 ml

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocná látka: slunečnicový olej na injekci

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční roztok

5 ampulek po 1 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K intramuskulárnímu podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě 15 – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča 566, Slovenská republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/461/69-S/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Neuvedeno – odůvodnění přijato

EAN kód

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU - AMPULKA

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NEOFOLLIN

INJ SOL

Estradioli valeras 5 mg v 1 ml

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

IM

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 ml

6. JINÉ

logo Biotika