1

Přílohač. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls125931/2012a příloha k sp.zn. sukls99684/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: informace pro pacienta

NEBILET PLUS H 5 mg/12,5 mg

potahované tablety

(nebivololum/hydrochlorothiazidum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:1. Co je přípravek Nebilet Plus H a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nebilet Plus H užívat3. Jak se přípravek Nebilet Plus H užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Nebilet Plus H uchovávat6. Obsah balení a další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK NEBILET PLUS H A K ČEMU SE POUŽÍVÁNebilet Plus H obsahuje léčivé látky nebivolol a hydrochlorothiazid.



Nebivolol je lék k léčbě srdečních a cévních (kardiovaskulárních) onemocnění patřící do skupiny

selektivních beta-blokátorů (tzn. se selektivním účinkem na kardiovaskulární systém). Zabraňuje zvýšení srdeční frekvence a upravuje sílu srdečních stahů. Současně rozšiřuje krevní cévy, což pomáhá při snižování krevního tlaku.



Hydrochlorothiazid je močopudný lék (diuretikum), který působí tím, že zvyšuje tvorbu moči.

Nebilet Plus H je kombinací nebivololu a hydrochlorothiazidu v jedné tabletě a užívá se k léčbě zvýšeného krevního tlaku (hypertenze). Používá se místo dvou samostatných přípravků u pacientů, kteří je již společně užívají.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK NEBILET PLUS HUŽÍVATNeužívejte přípravek Nebilet Plus H

Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na nebivolol nebo hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli další složku přípravku Nebilet Plus H (viz konec bodu 2 a bod 6).



Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jiné sulfonamidové látky (podobné hydrochlorothiazidu, což je derivát sulfonamidu).



Jestliže trpíte jednou nebo několika z následujících obtíží:

velmi pomalá srdeční frekvence (méně než 60 tepů za minutu),



některé další závažné poruchy srdečního rytmu (např. sick sinus syndrom, sinoatriální blok, atrioventrikulární blok 2. a 3. stupně).



srdeční selhání, k němuž právě došlo, nebo které se v poslední době zhoršilo, nebo pokud jste léčen/a pro oběhový šok způsobený akutním srdečním selháním, a to intravenózní infúzí, která má podpořit práci srdce.



nízký krevní tlak

2



závažné oběhové obtíže v horních a dolních končetinách



neléčený feochromocytom, což je nádor, který se nachází na horní části ledviny (v nadledvině).



závažné obtíže s ledvinami, zástava močení a tvorby moči (anurie)



metabolická porucha (metabolická acidóza), např. diabetická ketoacidóza



astma nebo dušnost (nyní nebo v minulosti)



porucha funkce jater



vysoká hladina vápníku v krvi, nízká hladina draslíku v krvi, nízká hladina sodíku v krvi, které přetrvávají a jsou rezistentní na léčbu



vysoká hladina kyseliny močové s příznaky dny

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Nebilet Plus H se poraďte se svým lékařem.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte nebo se u Vás objeví některý z následujících problémů:

-

určitý druh bolesti na hrudi v důsledku samovolně vzniklé křeče srdce označovaný jako Prinzmetalova

angina

-

srdeční blok 1. stupně (druh mírné poruchy vedení vzruchu v srdci, který ovlivňuje srdeční tep)

-

abnormálně pomalá srdeční frekvence

-

neléčené chronické srdeční selhání

-

lupus erythematodes (porucha imunitního systému, tzn. obranného systému Vašeho těla)

-

psoriáza (kožní onemocnění charakterizované šupinatými růžovými skvrnami) v současné době nebo v

minulosti

-

nadměrná funkce štítné žlázy: Tento lék může maskovat příznaky abnormálně rychlé srdeční činnosti

vyvolané tímto stavem.

-

zhoršený krevní oběh v horních a dolních končetinách, např. Raynaudova choroba nebo syndrom,

křečovité bolesti při chůzi

-

alergie: Tento lék může zesílit Vaši reakci na pyl nebo jiné látky, na které jste alergický/á.

-

dlouhodobé dýchací potíže

-

cukrovka (diabetes): Tento lék by mohl zakrýt varovné příznaky nízké hladiny cukru (např. bušení

srdce, rychlý srdeční tep). Lékař Vás také požádá, abyste si během léčby přípravkem Nebilet Plus Hkontroloval/a hladinu cukru v krvi častěji, protože by mohla být nutná úprava dávky Vašehoantidiabetika (léku k léčbě cukrovky).

-

potíže s ledvinami: Lékař Vám bude kontrolovat funkci ledvin, aby se ujistil, že se nezhoršuje. Pokud

máte závažné problémy s ledvinami, Nebilet Plus H neužívejte (viz bod „Neužívejte Nebilet Plus H“).

-

pokud máte sklon k nízké hladině draslíku a zejména, pokud trpíte syndromem prodlouženého QT

intervalu (jeden z druhů abnormality EKG), nebo pokud užíváte srdeční glykosidy (k podpořepřečerpávací funkce srdce). Pokud trpíte jaterní cirhózou nebo jste ztratil/a rychleji vodu v tělev důsledku silné močopudné léčby, anebo pokud je Váš příjem draslíku v potravě nebo nápojích nedostatečný, nízká hladina draslíku v krvi se u Vás může objevit s větší pravděpodobností.

-

pokud máte podstoupit operaci, vždy informujte svého anesteziologa, že užíváte Nebilet Plus H

předtím, než je Vám podáno anestetikum.



Nebilet Plus H může zvyšovat hladinu tuků a kyseliny močové v krvi. To může ovlivnit hladinu

některých chemických látek ve Vaší krvi, tzv. elektrolytů: Lékař Vám občas zkontroluje jejich hladiny v krvi.



Hydrochlorothiazid v přípravku Nebilet Plus H může způsobovat přecitlivělost kůže na sluneční záření

nebo umělé UV záření. Pokud se během léčby objeví vyrážka, svědivé skvrny nebo citlivost kůže, ukončete užívání přípravku Nebilet Plus H a poraďte se s lékařem (viz také bod 4).



Antidopingový test: Nebilet Plus H by mohl způsobit pozitivitu antidopingového testu.

Děti a dospívajícíVzhledem k nedostatku údajů o použití přípravku u dětí a dospívajících nelze přípravek Nebilet Plus Hdoporučit k použití v této věkové skupině.

3

Další léčivé přípravky a přípravek Nebilet Plus HInformujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat.

Vždy informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo dostáváte některý z následujících léků spolu s přípravkem Nebilet Plus H: Léky, které mohou podobně jako Nebilet Plus H ovlivňovat krevní tlak a/nebo funkci srdce:



léky k úpravě krevního tlaku nebo léky k léčbě srdečních obtíží (například amiodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoxin, diltiazem, disopyramid, dofetilid, felodipin, flekainid, guanfacin, hydrochinidin, ibutilid, lacidipin, lidokain, mexiletin, methyldopa, moxonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, chinidin, rilmenidin, sotalol, verapamil).



sedativa a léky k léčbě psychózy (psychické onemocnění) např. amisulpirid, barbituráty (používané také při epilepsii), chlorpromazin, cyamemazin, droperidol, haloperidol, levomepromazin, narkotika,fenothiazin (používaný také při zvracení a nevolnosti), pimozid, sulpirid, sultoprid, thioridazin, tiaprid, trifluoperazin



léky k léčbě deprese, například amitriptylin, fluoxetin, paroxetin



léky používané k anestézii během operace



léky na astma, ucpaný nos nebo některé choroby očí, např. glaukom (zvýšený tlak v očích) nebo dilataci (rozšíření) zornic

 Léky, jejichž účinek nebo toxicita mohou být vlivem přípravku Nebilet Plus H zvýšeny:



lithium používané k vyrovnání nálady



cisaprid (používaný při trávicích potížích)



bepridil (používaný k léčbě anginy)



difemanil (používaný při nadměrném pocení)



léky používané při infekcích: erytromycin podávaný infúzí nebo injekcí, pentamidin a sparfloxacin, amfotericin a sodná sůl penicilinu G, halofantrin (používaný při malárii)



vinkamin (používaný k léčbě potíží s prokrvením mozku)



mizolastin a terfenadin (používaný při alergii)



močopudné léky (diuretika) a projímadla (laxativa)



léky používané k léčbě akutního zánětu: steroidy (např. kortizon a prednizon), ACTH (adrenokortikotropní hormon) a léky odvozené od salicylové kyseliny (např. acetylsalicylová kyselina a další salicyláty).



karbenoxolon (používaný při pálení žáhy a žaludečních vředech)



přípravky obsahující soli vápníku k doplnění vápníku pro zdraví kostí



léky používané k uvolnění svalů (např. tubokurarin)



diazoxid používaný k léčbě nízké hladiny cukru v krvi a vysokého krevního tlaku



amantadin, přípravek s protivirovým působením



cyklosporin používaný k potlačení imunitní odpovědi organismu



jodované kontrastní látky používané při kontrastních RTG vyšetřeních



protinádorové léky (např. cyklofosfamid, fluorouracil, methotrexát)

 Léky, jejichž účinek může být přípravkem Nebilet Plus H snížen:



léky snižující hladinu cukru v krvi (inzulín a perorální antidiabetika, metformin)



léky k léčbě dny (např. allopurinol, probenecid a sulfinpyrazon)



léky jako noradrenalin, které se používají k léčbě nízkého krevního tlaku nebo snížené srdeční činnosti

 Léky k léčbě bolesti a zánětu (nesteroidní antirevmatika), protože mohou snižovat účinek přípravku

Nebilet Plus H na snížení krevního tlaku.



Léky k léčbě překyselení žaludku nebo vředů (antacida), např. cimetidin: Nebilet Plus H musíte užívat s jídlem a antacida musíte užívat mezi jídly.

4

Přípravek Nebilet Plus H s alkoholemPokud užíváte Nebilet Plus H, dbejte opatrnosti při pití alkoholu, protože byste mohl/a pocítit mdloby nebo závrať. Jestliže se takové pocity objeví, nepijte žádný alkohol včetně vína, piva nebo ochucenýchalkoholických nápojů.

Těhotenství a kojeníSdělte svému lékaři, jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být. Váš lékař Vám obvykle poradí užívat místo přípravku Nebilet Plus H jiný lék, protože užívání přípravku Nebilet Plus H v těhotenství se nedoporučuje, léčivá látka hydrochlorothiazid prochází přes placentu. Užívání přípravku Nebilet Plus Hběhem těhotenství může teoreticky mít škodlivé účinky na plod nebo novorozence.

Sdělte svému lékaři, jestliže kojíte nebo chcete začít kojit. Užívání přípravku Nebilet Plus H se kojícím matkám nedoporučuje.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůTento lék může způsobovat závrať nebo únavu. Pokud se objeví, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Nebilet Plus H obsahuje laktózuTento přípravek obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že Vaše tělo nesnáší některé cukry, obraťte se na svého lékaře předtím, než začnete užívat tento lék.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK NEBILET PLUS H UŽÍVÁVždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem.

Užívejte 1 tabletu denně a zapijte ji trochou vody, a to nejlépe vždy ve stejnou denní dobu.Nebilet Plus H smí být užíván před jídlem, během jídla nebo po jídle, ale můžete jej užívat i nezávisle na potravě.

Použití u dětí a dospívajícíchNedávejte Nebilet Plus H dětem ani dospívajícím.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety, pokud máte potíže ji polknout celou.

Jestliže jste užil/a více přípravku Nebilet Plus H, než jste měl/a:Pokud náhodně užijete nadměrnou dávku tohoto léku, oznamte to okamžitě svému lékaři nebo lékárníkovi. Nejčastějšími příznaky a známkami předávkování jsou velmi pomalá srdeční činnost (bradykardie), nízký krevní tlak s možnými mdlobami, dušnost jako při astmatu, akutní srdeční selhání, nadměrné močení s následnou dehydratací, nevolnost a ospalost, svalové křeče, poruchy srdečního rytmu (zejména pokud současně užíváte srdeční glykosidy nebo léky k léčbě poruch srdečního rytmu).

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Nebilet Plus H:Pokud zapomenete užít Nebilet Plus H, ale vzpomenete si o trochu později, než kdy jste jej měl/a užít, užijte danou denní dávku jako obvykle. Pokud však došlo k velkému zpoždění (např. několik hodin), takže má být užita brzy další dávka, vynechejte zapomenutou dávku a užijte další plánovanou obvyklou dávku v obvyklou dobu. Neužívejte dvojitou dávku. Opakovanému vynechávání dávek je však třeba se vyhýbat.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Nebilet Plus H:Před přerušením léčby přípravkem Nebilet Plus H se vždy poraďte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

5

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.U nebivololu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta ze 100 léčených, ale méně než 1 pacienta z 10 léčených):-

bolest hlavy

-

závratě

-

únava

-

neobvyklé pálení, píchání, svědění nebo brnění

-

průjem

-

zácpa

-

nevolnost

-

dušnost

-

otok rukou nebo nohou

Méně časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 1000 léčených, ale méně než 1 pacienta ze 100 léčených):-

pomalá srdeční činnost nebo jiné srdeční obtíže

-

nízký krevní tlak

-

křečovité bolesti nohou při chůzi

-

poruchy zraku

-

impotence

-

pocity deprese

-

trávící obtíže, plynatost žaludku nebo střev, zvracení

-

kožní vyrážka, svědění

-

dušnost jako je při astmatu v důsledku náhlých křečí svalů okolo dýchacích cest (bronchospasmus)

-

noční můry

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10000 léčených):-

mdloby

-

zhoršení psoriázy (kožní choroba charakterizovaná šupinatými růžovými skvrnami)

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny pouze v ojedinělých případech:- alergická reakce postihující celé tělo s celkovou kožní vyrážkou (reakce z přecitlivělosti); rychle vzniklý otok zejména okolo rtů, očí nebo jazyka s možnými náhle vzniklými dýchacími potížemi (angioedém).

U hydrochlorothiazidu byly pozorovány následující nežádoucí účinky:

Alergické reakce-

alergická reakce postihující celé tělo (anafylaktická reakce)

Srdce a krevní oběh-

poruchy srdečního rytmu, bušení srdce

-

změny elektrokardiogramu

-

náhlé mdloby při vzpřímení se, tvorba krevních sraženin v žilách (trombóza) a embolie, oběhový kolaps (šok)

Krev-

změny v počtu krvinek, např.: snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu krevních destiček, snížení počtu červených krvinek; poškození tvorby nových krvinek v kostní dřeni

-

změněné hladiny tělních tekutin (dehydratace) a chemických látek v krvi, zejména snížená hladina draslíku, snížená hladina sodíku, snížená hladina hořčíku, snížená hladina chloridů a zvýšená hladina vápníku

6

-

zvýšená hladina kyseliny močové, dna, zvýšení glukózy v krvi, cukrovka (diabetes), metabolická alkalóza (porucha metabolismu), zvýšená hladina cholesterolu a/nebo triglyceridů v krvi

Žaludek a střeva-

nechutenství, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, žaludeční obtíže, bolesti břicha, průjem, snížení pohyblivosti střev (zácpa), neprůchodnost střev (paralytický ileus), zvýšený odchod střevních plynů

-

zánět slinných žláz, zánět slinivky břišní, zvýšená hladina krevní amylázy (pankreatický enzym)

-

zežloutnutí kůže (žloutenka), zánět žlučníku

Hrudník -

dýchací obtíže, zánět plic (pneumonitis), tvorba vláknité tkáně v plicích (intersticiální plicní choroba), hromadění tekutin v plicích (plicní edém)

Nervový systém-

vertigo (pocit točení)

-

křeče, útlum vědomí, koma, bolesti hlavy, závrať

-

netečnost, stav zmatenosti, deprese, nervozita, neklid, poruchy spánku

-

neobvyklé pálení, píchání, svědění nebo brnění na kůži

-

svalová slabost (paréza)

Kůže a vlasy-

svědění, fialové tečky/skvrny na kůži (purpura), kopřivka (urticaria), zvýšená citlivost kůže na sluneční záření, vyrážka, vyrážka v obličeji a/nebo skvrnité zarudnutí, které může způsobovat zjizvení (kožní lupus erythematodes), zánět krevních cév s následným odumřením tkáně (nekrotizující vaskulitida),olupování, zarudnutí, ztráta kůže a tvorba puchýřů na kůži (toxická epidermální nekrolýza).

Oči a uši-

žluté vidění, rozmazané vidění, zhoršení krátkozrakosti (myopie), snížená tvorba slz

Klouby a svaly-

svalové křeče, bolesti svalů

Močové cesty-

porucha funkce ledvin, akutní selhání ledvin (snížená tvorba moči a hromadění tekutin a odpadních látek v těle), zánět pojivové tkáně v ledvinách (intersticiální nefritida), cukr v moči.

Pohlavní-

poruchy erekce

Celkové a ostatní-

celková slabost, únava, horečka, žízeň

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. JAK PŘÍPRAVEK NEBILET PLUS H UCHOVÁVATUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Neužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na blistru za "Použitelné do". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACECo přípravek Nebilet Plus H obsahuje

7

-

Léčivou látkou jsou nebivololum 5 mg (ve formě nebivololi hydrochloridum: 2,5 mg D-nebivololu a 2,5 mg L-nebivololu) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg

-

Pomocnými látkami jsou:



Tabletové jádro: monohydrát laktózy, polysorbát 80 (E433), hypromelóza (E464), kukuřičný škrob,

sodná sůl kroskarmelózy (E468), mikrokrystalická celulóza (E460), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E572)



Potah tablety: makrogol-2000-stearát typ I, oxid titaničitý (E171), karmín (barvivo E120),

hypromelóza (E464), mikrokrystalická celulóza (E460).

Jak přípravek Nebilet Plus H vypadá a co obsahuje toto baleníNebilet Plus H jsou téměř růžové, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety s vyraženým “5/12.5” na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně.Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90 potahovaných tabletPůlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Tablety jsou dodávány v PP/COC/PP/Al blistrech.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciMenarini International Operations Luxembourg S.A., 1611 Luxembourg, Lucembursko

VýrobceBerlin-Chemie AG, 12489 Berlín, NěmeckoMenarini – Von Heyden GmbH, 01097 Drážďany, NěmeckoA.Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l., 50131 Florencie, Itálie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Rakousko: Hypoloc PlusBelgie: NobireticBulharsko: Nebilet PlusKypr: Lobivon PlusČeská republika: Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mgDánsko: Hypoloc CompEstonsko: Nebilet PlusFinsko: Hypoloc CompFrancie: TEMERITDUOŘecko: Lobivon-plusMaďarsko: Nebilet PlusIsland: Hypoloc CompIrsko: Hypoloc PlusItálie: AlonebLotyšsko: Nebilet PlusLitva: Nebilet PlusLucembursko: NobireticMalta: Nebilet PlusNorsko: Hypoloc CompPolsko: Nebilet HCTPortugalsko: Nebilet PlusRumunsko: Co-Nebilet 5 mg / 12,5 mgSlovenská republika: Nebilet HCTZSlovinsko: Co-NebiletŠpanělsko: Lobivon plusŠvédsko: Hypoloc CompNizozemsko: NebireticVelká Británie: Nebivolol/ Hydrochlorothiazide

8

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 19.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls125931/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUNebilet Plus H 5 mg/12,5 mgPotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJedna tableta přípravku Nebilet Plus H obsahuje 5 mg nebivololum (ve formě nebivololi hydrochloridum: 2,5 mg SRRR-nebivololu nebo D-nebivololu a 2,5 mg RSSS-nebivololu nebo L-nebivololu) a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 129,25 mg laktózy (viz. bod 4.4).Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tablety

Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mg: Téměř růžové, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety s “5/12.5”vyraženým na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně.Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikaceLéčba esenciální hypertenze.Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mg je fixní kombinace a je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečněupraven současně podávanými 5 mg nebivololu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

4.2 Dávkování a způsob podáníDospělíNebilet Plus H 5 mg/12,5 mg je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je prokazatelně dostatečně upraven současně podávanými 5 mg nebivololu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.Dávka je jedna tableta (5 mg/12,5 mg) denně, nejlépe ve stejnou denní dobu. Tablety smí být užíványs jídlem.

Pacienti s renální nedostatečnostíNebilet Plus H nesmí být podáván pacientům s těžkou renální insuficiencí (viz. také bod 4.3 a 4.4).

Pacienti s jaterní nedostatečnostíÚdaje o pacientech s jaterní insuficiencí nebo poškozenými funkcemi jater jsou omezené. Proto je použití přípravku Nebilet Plus H u těchto pacientů kontraindikováno.

Starší pacientiVzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů starších 75 let je u této skupiny třeba opatrnosti a tito pacienti musí být pečlivě sledováni.

Pediatrická populaceU dětí a dospívajících nebyly provedeny žádné studie. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

-

Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-

Přecitlivělost na jiné sulfonamidové deriváty (protože hydrochlorothiazid je léčivo odvozené od sulfonamidů).

-

Jaterní nedostatečnost nebo poškození funkcí jater.

-

Anurie, těžká renální nedostatečnost (clearance kreatininu < 30 ml/min).

-

Akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo epizody dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní léčbu.

-

Sick sinus syndrom včetně sinoatriálního bloku.

-

Atrioventrikulární blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru).

-

Bradykardie (srdeční frekvence < 60 tepů za minutu před zahájením léčby).

-

Hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mmHg).

-

Těžká porucha periferní cirkulace.

-

Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze.

-

Neléčený feochromocytom.

-

Metabolická acidóza.

-

Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie, hyponatrémie a symptomatická hyperurikémie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíVšechna varování uvedená níže a vztahující se ke každé ze složek přípravku se týkají také fixní kombinaceNebilet Plus H. Viz. také bod 4.8.

NebivololNásledující varování a upozornění se týkají obecně beta-adrenergních antagonistů.

 Anestézie: Pokračování beta-blokády snižuje během indukce a intubace riziko arytmií. Pokud je

beta-blokáda při přípravě k operaci přerušena, podávání beta-adrenergních antagonistů musí býtpřerušeno alespoň 24 hodin předem.

U některých anestetik, která způsobují útlum myokardu, je třeba opatrnosti. Pacienta lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

 Kardiovaskulární: Beta-blokátory nesmí být obecně podávány pacientům s neléčeným městnavým

srdečním selháním (MSS), dokud se jejich stav nestabilizuje.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční musí být léčba beta-blokátory vysazována postupně, tzn. během 1–2 týdnů. Pokud je třeba, ve stejnou dobu by měla být zahájena náhradní terapie, aby se předešlo exacerbaci anginy pectoris.Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: dávku je třeba snížit, pokud tepová frekvence poklesne pod 50–55 tepů za minutu v klidu a/nebo má pacient příznaky, které naznačují bradykardii.Beta-blokátory je třeba používat s opatrností:- u pacientů s poruchami periferní cirkulace (Raynaudova choroba nebo syndrom, intermitentní klaudikace), protože by mohlo dojít ke zhoršení těchto potíží.- u pacientů s atrioventrikulárním blokem prvního stupně, a to vzhledem k negativním účinkům beta-blokátorů na rychlost vedení vzruchu.- u pacientů s Prinzmetalovou anginou v důsledku nekontrolované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-receptory: beta-blokátory mohou zvyšovat počet a trvání záchvatů anginy.Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky třídy I a s centrálně působícími antihypertenzivy se všeobecně nedoporučuje, podrobnosti naleznete v bodě 4.5.

 Metabolické/endokrinologické: Nebivolol neovlivňuje hladiny glukózy u diabetiků. U pacientů

s diabetem je však třeba opatrnosti, protože nebivolol může maskovat některé příznaky hypoglykémie (tachykardie, palpitace).

Beta-blokátory mohou maskovat příznaky tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení může příznaky zesílit.

 Respirační: Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí musí beta-blokátory užívat s opatrností,

protože by mohlo dojít ke zhoršení konstrikce dýchacích cest.

 Ostatní: Pacientům s anamnézou psoriázy musí být beta-blokátory podávány pouze po pečlivém

uvážení.

Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.

Hydrochlorothiazid



Poruchy ledvin: Plného prospěchu léčby thiazidovými diuretiky je možné dosáhnout pouze

v případě, že funkce ledvin nejsou narušeny. U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy zvyšovat azotémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou projevit kumulativní účinky této léčivé látky. Pokud je zjevná progresivní porucha funkce ledvin, což ukazuje narůstající množství nebílkovinného dusíku, je třeba pečlivě přehodnotit terapii s uvážením případnéhopřerušení terapie diuretiky.



Metabolické a endokrinologické účinky: Terapie thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci.

Může být nutná úprava dávky inzulínu nebo perorálních antidiabetik (viz. bod 4.5). Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S léčbou thiazidovými diuretiky souvisí zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může mít terapie thiazidy za následek hyperurikémii a/nebo dnu.

 Elektrolytová nerovnováha: Tak jako u každého pacienta léčeného diuretiky je třeba provádět

v odpovídajících intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru.

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Varovné známky nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů zahrnují sucho v ústech, žízeň, slabost, letargii, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo křeče, svalovou únavu, hypotenzi, oligurii, tachykardii a gastrointestinální poruchy, např. nevolnost nebo zvracení.Riziko hypokalémie je největší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčenýchkortikosteroidy nebo ACTH (viz. bod 4.5). Pacienti se syndromem dlouhého QT intervalu, ať už kongenitálním nebo iatrogenním, jsou při hypokalémii obzvláště ohroženi. Hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko srdečních arytmií. U pacientů ohrožených hypokalémií je indikována častější kontrola draslíku v plazmě, a to již od prvého týdne po zahájení terapie.Diluční hyponatrémie se může objevit u pacientů s otoky v horkém počasí. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia v moči a mohou způsobovat intermitentní a lehkézvýšení kalcia v séru bez přítomnosti známé poruchy metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být známkou skrytého hyperparathyroidismu. Léčba thiazidy musí být před provedením testu na funkci příštítných tělísek přerušena.Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování magnesia v moči, což může způsobovat hypomagnezémii.

 Lupus erythematodes: Při užívání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového

lupus erythematodes.

 Antidopingový test: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léku může způsobit pozitivitu výsledku

analýzy při antidopingovém testu.

 Ostatní: Reakce z přecitlivělosti se mohou objevit u pacientů s nebo bez anamnézy alergie nebo

astma bronchiale.

Fotosenzitivní reakce byly u thiazidových diuretik hlášeny ve vzácných případech (viz. bod 4.8).Pokud se při léčbě objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončit léčbu. Pokud je opětovné podání léku považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponované oblasti před sluncem nebo umělým UVA zářením.

 Jod vázaný na proteiny: Thiazidy mohou snižovat hladinu jodu vázaného na proteiny v séru bez

známek narušení funkce štítné žlázy.

Kombinace nebivololu a hydrochlorothiaziduVedle varování souvisejících s jednotlivými látkami se specificky na přípravek Nebilet Plus H vztahuje následující:



Intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy, glukoso-galaktosová malabsorbce: Tento léčivý

přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními jako intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorbce nesmí tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceFarmakodynamické interakce:NebivololNásledující interakce se vztahují obecně na beta-blokátory.- Nedoporučované kombinaceAntiarytmika třídy I (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): Účinek na délku trvání atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativní inotropní účinky mohou být zvýšeny (viz. bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátorem může vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulárnímu bloku (viz. bod 4.4).

Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin): Současné užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání poklesem tonu centrálního sympatického systému (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace) (viz. bod 4.4). Rychlé vysazení, a to zejména před vysazením beta-blokátoru, může zvyšovat riziko „rebound hypertenze“.

- Kombinace, které vyžadují opatrnostAntiarytmika třídy III (amiodaron): Účinek na atrioventrikulární vedení může být zesílen.

Anestetika – těkavé halogenidy: Současné použití beta-blokátorů a anestetik může zmírnit reflexní tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz. bod 4.4). Obecně platí, že léčba beta-blokátorem nesmí být náhle ukončena. Pokud pacient užívá přípravek Nebilet Plus H, anesteziolog o tom musí být informován.

Inzulín a perorální antidiabetika: I když nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné užívání může maskovat některé příznaky hypoglykémie (palpitace, tachykardie).

- Kombinace, které je třeba zvážitSrdeční glykozidy: současné užívání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení. V klinických studiích s nebivololem nebyly prokázány klinické známky interakce. Nebivolol nemá vliv na kinetiku digoxinu.

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné užívání může zvyšovat riziko hypotenze a nelze vyloučit ani zvýšení rizikadalšího zhoršení přečerpávací funkce komor u pacientů se srdečním selháním.

Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiaziny): současné užívání může zvyšovathypotenzní účinek beta-blokátorů (aditivní účinek).

Nesteroidní antirevmatika (NSA): Nemají žádný vliv na hypotenzní účinek nebivololu.

Sympatomimetika: Současné užívání může působit proti účinku beta-blokátorů. Beta-adrenergní látky mohou způsobit nekontrolovanou alfa-adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergními účinky (rizikohypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku).

HydrochlorothiazidPotenciální interakce související s hydrochlorothiazidem:- Současné užívání se nedoporučuje

Lithium: Renální clearance lithia je snižována thiazidy, a proto může být následně zvýšeno riziko toxicity lithia při užívání spolu s hydrochlorothiazidem. Užívání přípravku Nebilet Plus H v kombinaci s lithiem se tedy nedoporučuje. Pokud se prokáže, že použití takové kombinace je nezbytné, doporučuje se pečlivémonitorování hladin lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladiny draslíku: Účinek hydrochlorothiazidu na snižování hladiny draslíku (viz. bod 4.4) může být zesílen současným podáváním jiných léčivých přípravků spojených se ztrátamidraslíku a hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicilin G sodná sůl nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se jejich současné užívánínedoporučuje.

- Současné užívání vyžadující opatrnostNesteroidní antirevmatika (NSA): NSA (tzn. acetylsalicylová kyselina (> 3 g/den), COX-2 inhibitory a neselektivní NSA) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik.

Kalciové soli: Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny kalcia v séru v důsledku sníženého vylučováníkalcia. Pokud musí být předepsány doplňky kalcia, je třeba monitorovat hladiny kalcia v séru a dávky kalcia upravit odpovídajícím způsobem.

Srdeční glykozidy: Hypokalémie nebo hypomagnezémie způsobená thiazidy může podpořit vznik digitálisem indukovaných srdečních arytmií.

Léčivé přípravky, na které mají vliv změny hladiny draslíku v séru: Pokud je Nebilet Plus H podáván spolu s léčivými přípravky, na které mají vliv změny hladiny draslíku v séru (např. srdeční glykozidy a antiarytmika), doporučuje se pravidelné monitorování draslíku v séru a EKG. To samé platí při současném podávání s následujícími léčivými přípravky, které vyvolávají torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), kdy je hypokalémie predisponujícím faktorem pro torsades de pointes (komorová tachykardie):

- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).- Ostatní (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem zesílen.

Antidiabetika (perorální přípravky a inzulín): Léčba thiazidy může ovlivňovat glukózovou toleranci. Nutná může být úprava dávkování antidiabetika (viz. bod 4.4).

Metformin: Metformin je třeba používat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy způsobené možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Betablokátory a diazoxid: Hyperglykemický účinek jiných beta-blokátorů než je nebivolol a diazoxidu může být thiazidy zvýšen.

Presorické aminy (např. noradrenalin): Účinek presorických aminů může být snížen.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol): Úprava dávky urikosurických léčivých přípravků může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidů může zvyšovat incidenci reakcí z přecitlivělosti na allopurinol.

Amantadin: Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.

Salicyláty: V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervový systém.

Cyklosporin: Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.

Jodované kontrastní látky: V případě dehydratace způsobené diuretiky existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, a to zejména při vysokých dávkách přípravků s jodem. Pacienti musí být před podáním takových přípravků zavodněni.

Potenciální interakce související s nebivololem a hydrochlorothiazidem:- Současné užívání je třeba zvážitDalší antihypertenziva: Při současné léčbě jinými antihypertenzivy se může objevit aditivní hypotenzní účinek nebo zesílení účinku.Antipsychotika, tricyklická antidepresiva, barbituráty, narkotika a alkohol: Současné podávání přípravku Nebilet Plus H s těmito léky může zvyšovat hypotenzní účinek a/nebo vést k posturální hypotenzi.

Farmakokinetické interakce:NebivololProtože metabolismus nebivololu vyžaduje izoenzym CYP2D6, současné podávání spolu s látkami, které tento enzym inhibují, zejména paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladin nebivololu v plazmě a souvisejícímu zvýšení rizika nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků.Současné podávání cimetidinu zvyšuje plazmatické hladiny nebivololu bez změny klinického účinku.Současné podávání s ranitidinem neovlivňuje farmakokinetiku nebivololu. Je-li Nebilet Plus H podáván s jídlem a antacidum je užíváno mezi jídly, je možné obě léčby předepsat společně.Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvyšuje plazmatické hladiny obou léků bez změny v klinickémúčinku. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivňuje farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu.

HydrochlorothiazidAbsorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti iontoměničových pryskyřic (např. cholestyramin a kolestipol).Cytotoxické látky: Při současném užívání hydrochlorothiazidu a cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, fluorouracil, methotrexát) je třeba očekávat zvýšenou toxicitu na kostní dřeň (zejména granulocytopénii).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníPoužití v těhotenstvíAdekvátní údaje o podávání přípravku Nebilet Plus H těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie provedené u obou léčivých látek na zvířatech jsou nedostatečné s ohledem na vliv kombinace nebivololu a hydrochlorothiazidu na reprodukci (viz. bod 5.3).

NebivololÚdaje o podávání nebivololu těhotným ženám jsou nedostatečné, aby bylo možné stanovit potenciální škodlivost. Nebivolol má však farmakologické účinky, které mohou mít škodlivý vliv na těhotenství a/nebo plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují prokrvení placenty, což bývá spojeno s růstovou retardací, nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např. hypoglykémie a bradykardie) se mohou objevit i u plodu a novorozeného dítěte. Pokud je léčba beta-blokátorem nutná, upřednostňují se beta1-selektivní blokátory.Nebivolol by neměl být podáván v těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Je-li léčba nebivololem považována za nevyhnutelnou, měl by se sledovat uteroplacentální průtok krve a růst plodu. Při škodlivém účinku na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní léčba. Novorozenec musí být pečlivě kontrolován. Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních třech dnech.

HydrochlorothiazidS podáváním hydrochlorithiazidu v těhotenství a zejména v prvním trimestru jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid

prochází

placentou.

Vzhledem

k farmakologickému

mechanismu

účinku

hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru ohrozit feto-placentální perfúzi a může způsobit u plodu a novorozence žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.

Hydrochlorothiazid by neměl být užíván při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii kvůli riziku snížení objemu plasmy a placentální hypoperfúze, aniž by byl příznivě ovlivněn průběh nemoci.Hydrochlorothiazid by neměl být užíván u těhotných žen při léčbě esenciální hypertenze kromě vzácných případů, kdy nemůže být použita žádná jiná léčba.

Použití při kojeníNení známo, zda se nebivolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že senebivolol vylučuje do mateřského mléka u zvířat. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních látek jako je nebivolol a jeho aktivní metabolity, prochází do mateřského mléka, i když v různé míře. Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu mohou potlačovat tvorbu mateřského mléka. Užívání přípravku Nebilet Plus H se během kojení nedoporučuje. Jestliže je Nebilet Plus H během kojení podáván, dávky by měly být co nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeStudie týkající se vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však třeba brát v úvahu, že se při užívání antihypertenziv může občas objevit závrať a únava.

4.8 Nežádoucí účinkyNežádoucí účinky jsou uvedeny samostatně pro každou jednotlivou léčivou látku.

NebivololNežádoucí účinky hlášené po podání samotného nebivololu, které jsou většinou mírné až středně závažné, jsou uvedeny v tabulce níže a jsou klasifikovány podle třídy orgánového systému a seřazeny podle frekvencevýskytu:

TŘÍDA

ORGÁNOVÉHO

SYSTÉMU

Časté

(1/100 až <1/10)

Méně časté

(1/1000 až 1/100)

Velmi vzácné

(≤1/10000)

Není známo

Poruchy imunitního systému

Angioneurotický

edém,

hypersenzitivita

Psychiatrické poruchy

noční můry, deprese

Poruchy nervového systému

bolesti hlavy, závrať, parestezie

synkopa

P

oruchy oka

poruchy vidění

Srdeční poruchy

bradykardie, srdeční selhání, zpomalené AV vedení / AV blok

Cévní poruchy

hypotenze, (zhoršení) intermitentní klaudikace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

dušnost

bronchospasmus

Gastrointestinální poruchy

zácpa, nevolnost, průjem

dyspepsie, flatulence, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus, erythematózní vyrážka

zhoršení psoriázy

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

únava, otok

U některých beta-blokátorů byly hlášeny také následující nežádoucí účinky: halucinace, psychózy, zmatenost, studené/cyanotické končetiny, Raynaudův fenomén, suché oči a okulomukokutánní toxicita praktolového typu.

HydrochlorothiazidNežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití samotného hydrochlorothiazidu, zahrnují následující:Poruchy krve a lymfatického systému: leukopénie, neutropénie, agranulocytóza, trombocytopénie, aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně.Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce.Poruchy metabolismu a výživy: anorexie, dehydratrace, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza, hyperurikémie, nerovnováha elektrolytů (zahrnující hyponatrémii, hypokalémii, hypomagnezémii, hypochlorémii, hyperkalcémii), hyperglykémie, hyperamylazémie.Psychiatrické poruchy: apatie, stav zmatenosti, deprese, nervozita, neklid, porucha spánku.Poruchy nervového systému: křeče, útlum vědomí, koma, bolesti hlavy, závrať, parestezie, paréza.Poruchy oka: xantopsie, rozmazané vidění, myopie (zhoršená), snížení slzení.Poruchy ucha a labyrintu: vertigo.Srdeční poruchy: srdeční arytmie, palpitace.Cévní poruchy: ortostatická hypotenze, trombóza, embolie, šok.Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: respirační obtíže, pneumonitis, intersticiální plicní choroba, plicní edém.Gastrointestinální poruchy: sucho v ústech, nevolnost, zvracení, žaludeční obtíže, průjem, zácpa, bolesti břicha, paralytický ileus, flatulence, sialoadenitis, pankreatitis.Poruchy jater a žlučových cest: cholestatická žloutenka, cholecystitida.Poruchy kůže a podkožní tkáně: pruritus, purpura, kopřivka, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kožní lupus erythematodes, nekrotizující vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza.Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalové spasmy, myalgie.Poruchy ledvin a močových cest: porucha ledvin, akutní renální selhání, intersticiální nefritida, glykosurie.Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu: erektilní dysfunkce.Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: astenie, pyrexie, únava, žízeň.Vyšetření: změna elektrokardiogramu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi.

4.9 PředávkováníPříznakyO předávkování nebivololem nejsou k dispozici žádné údaje. Příznaky předávkování beta-blokátory jsou:bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční insuficience.Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s nedostatkem elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací způsobenou nadměrnou diurézou. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování hydrochlorothiazidem jsou nevolnost a ospalost. Hypokalémie může způsobit svalový spasmus a/nebo zdůraznit srdeční arytmie při současném užívání se srdečními glykosidy nebo některýmiantiarytmiky.

Léčba

Při předávkování nebo přecitlivělosti musí být pacient pod pečlivým dohledem, léčba má probíhat najednotce intenzivní péče. Je třeba kontrolovat hladiny glukózy v krvi. Je třeba často sledovat elektrolyty v séru a kreatinin. Absorpci jakýchkoli zbytků léku, které se ještě nachází v gastrointestinálním traktu, je možné předejít výplachem žaludku a podáním živočišného uhlí a laxativ. Potřebná může být také umělá ventilace. Bradykardie nebo rozsáhlé vagové reakce musí být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu.Hypotenzi a šok je třeba léčit plazmou nebo náhražkami plazmy, a je-li třeba, také katecholaminy. Poruchy rovnováhy elektrolytů musí být upravovány. Beta-blokáda může být potlačena pomalým intravenózním podáním isoprenalin hydrochloridu s počáteční dávkou cca 5 g/minutu nebo dobutaminu s počáteční dávkou 2,5 g/minutu, dokud není dosaženo požadovaného účinku. V refrakterních případech je možné isoprenalin kombinovat s dopaminem. Pokud ani tak není dosaženo požadovaného účinku, lze zvážit intravenózní podání glukagonu v dávce 50-100 g/kg i.v. Je-li třeba, injekce se musí opakovat do jedné hodiny, v případě potřeby musí následovat i.v. infúze glukagonu v dávce 70 g/kg/h. V extrémních případech bradykardie rezistentní na léčbu je možné zavést kardiostimulátor.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Betablokátory, selektivní a thiazidyATC kód: C07BB12

Nebilet Plus H je kombinací nebivololu, selektivního beta-blokátoru, a hydrochlorothiazidu, thiazidového diuretika. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než každá z látek samostatně.

Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (nebo D-nebivololu) a RSSS-nebivololu (nebo L-nebivololu). Kombinuje dva farmakologické účinky:



Je kompetitivním a selektivním beta-blokátorem: tento účinek je přičítán SRRR-enantiomeru

(D-enantiomeru).

Má mírné vazodilatační vlastnosti v důsledku interakce s metabolickou cestou L-arginin/oxid

dusnatý.

Jednorázové a opakované podání nebivololu snižuje u normotenzních jedinců i hypertenzních pacientů srdeční frekvenci a krevní tlak v klidu i během námahy. Antihypertenzní účinek během chronické léčbypřetrvává.V terapeutických dávkách postrádá nebivolol alfa-adrenergní antagonismus.Během akutní a chronické léčby nebivololem je u pacientů s hypertenzí systémová cévní rezistence snížená.Navzdory snížení srdeční frekvence může být snížení srdečního výdeje v klidu a při námaze omezenov důsledku zvýšení tepového objemu. Klinický význam těchto hemodynamických rozdílů ve srovnání s dalšími beta1-blokátory nebyl plně objasněn.U pacientů s hypertenzí zvyšuje nebivolol vaskulární odpověď na acetylcholin (Ach) zprostředkovanou NO, která je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížená.

Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že nebivolol nemá žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu.Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že farmakologické dávky nebivololu nemají žádný membrány stabilizující účinek.U zdravých dobrovolníků nemá nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost při námaze nebo na vytrvalost.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, čímž přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením ztrát draslíku a uhličitanů močí a snižuje hladinu draslíku v séru.U hydrochlorothiazidu dochází k zahájení diurézy asi po 2 hodinách a maximální účinek je pozorován asi za 4 hodiny po podání, zatímco účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání nebivololu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost kterékoliv z léčivých látek. Kombinovaná tableta je bioekvivalentní současnému podání jednotlivých složek.

NebivololAbsorpceOba enantiomery nebivololu se po perorálním podání rychle vstřebávají. Vstřebávání nebivololu není ovlivněno potravou. Nebivolol je možné podat s jídlem nebo nezávisle na jídle.Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12% u jedinců s rychlýmmetabolismem a je prakticky úplná u jedinců s pomalým metabolismem. V ustáleném stavu a při stejné dávce jsou maximální plazmatické koncentrace nezměněného nebivololu asi 23krát vyšší u jedinců spomalým metabolismem než u jedinců s rychlým metabolismem. Pokud vezmeme v úvahu nezměněnéléčivo s účinnými metabolity, je rozdíl v maximální plazmatické koncentraci 1,3 až 1,4násobný. S ohledem na variabilitu rychlosti metabolismu musí být dávkování přípravku Nebilet Plus H vždy upraveno podle individuálních požadavků každého pacienta: jedinci se pomalým metabolismem mohou proto potřebovatnižší dávky.Plazmatické koncentrace odpovídají dávce mezi 1 a 30 mg. Farmakokinetika nebivololu není ovlivněna věkem.

DistribuceV plazmě jsou oba enantiomery nebivololu vázány převážně na albumin. Vazba na plazmatické proteiny činí98,1 % u SRRR-nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu.

BiotransformaceNebivolol je rozsáhle metabolizován, a to z části na účinné hydroxymetabolity. Nebivolol je metabolizován cestou alicyklické a aromatické hydroxylace, N-dealkylace a glukuronidace, a kromě toho vznikají takéglukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu skrze aromatickou hydroxylaci podléhá CYP2D6 geneticky závislému oxidativnímu polymorfismu.

EliminaceU jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas enantiomerů nebivololu v průměru 10 hodin. Ujedinců s pomalým metabolismem je 3–5krát delší. U jedinců s rychlým metabolismem jsou plazmatické hladiny RSSS-enantiomeru mírně vyšší než hladiny SRRR-enantiomeru. U jedinců s pomalýmmetabolismem je tento rozdíl větší. U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas hydroxymetabolitů obou enantiomerů v průměru 24 hodin, což znamená, že je asi dvakrát tak dlouhý než ujedinců s pomalým metabolismem.Ustálených plazmatických hladin nebivololu je u většiny jedinců (s rychlým metabolismem) dosaženo do 24 hodin a u hydroxymetabolitů pak do několika dnů.Jeden týden po podání se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Množství nezměněného nebivololuvyloučené močí je nižší než 0,5 % dávky.

HydrochlorothiazidAbsorpceHydrochlorothiazid se po perorálním podání dobře vstřebává (65 až 75 %). Plazmatické koncentrace lineárně odpovídají podané dávce. Absorpce hydrochlorothiazidu závisí na době průchodu střevy a zvyšuje se, pokud je průchod střevy pomalý, například je-li hydrochlorothiazid podaný s potravou. Když byly hladiny v plazměsledovány po dobu minimálně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami a maximálních hladin v plazmě je dosaženo po 1 až 5 hodinách po podání.

DistribuceHydrochlorothiazid je vázán z 68 % na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je 0,83–1,14 1/kg. Hydrochlorothiazid prochází placentou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou.

BiotranformaceMetabolismus hydrochlorothiazidu je velmi slabý. Téměř všechen hydrochlorothiazid je vylučován do moči v nezměněném stavu.

EliminaceHydrochlorothiazid je vylučován primárně ledvinami. Více než 95 % hydrochlorothiazidu se objevuje v nezměněné podobě v moči do 3–6 hodin po perorálním podání. U pacientů s onemocněním ledvin jsou plazmatické koncentrace hydrochlorothiazidu zvýšené a je prodloužený poločas eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiNeklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a hodnocení kanceroogenního potenciálu neodhalily u kombinace nebivololu s hydrochlorothiazidem žádné zvláštní riziko pro člověka..

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1 Seznam pomocných látekTabletové jádro:Polysorbát 80 (E433), hypromelóza (E464), monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelózy(E468), mikrokrystalická celulóza (E460), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E572)Potah tablety:Hypromelóza (E464), mikrokrystalická celulóza (E460), makrogol -2000-stearát typ I, oxid titaničitý (E171), karmín (barvivo E120)

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost baleníPP/COC/PP/Al blistr, krabičkaVelikosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90 potahovaných tabletNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuŽádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIMenarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA58/306/09-C

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE1.4.2009 / 15.11.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.12.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mgPotahované tabletyNebivololum/hydrochlorothiazidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje: 5 mg nebivololum (ve formě hydrochloridu) a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu (další informace viz. příbalová informace).

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 (14, 28, 30, 56, 90) potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., 1611 Luxembourg, LucemburskoLogo Berlin-Chemie Menarini

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

58/306/09-C

2

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH (PP/COC/PP/Al}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nebilet Plus H 5 mg/12,5 mgPotahované tabletyNebivololum/hydrochlorothiazidum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International O.L. S.A.Logo Berlin-Chemie Menarini

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ

Po  Út  St  Čt  Pá  So  Ne