1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls240710/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Nateran 25 mg

potahované tablety

exemestanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento

přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

 Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl

by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo

pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Nateran 25 mg a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nateran 25 mg užívat3. Jak se přípravek Nateran 25 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Nateran 25 mg uchovávat6. Další informace

1.

CO JE NATERAN 25 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Exemestan patří do skupiny léků nazývaných jako inhibitory aromatázy. Tyto léky interferují s látkou označovanou jako aromatáza, která je nutná pro tvorbu ženských pohlavních hormonů, estrogenů, zejména u postmenopauzálních žen.Snížení hladin estrogenu v těle je způsob léčby hormonálně závislého karcinomu prsu.

Přípravek exemestan se používá pro léčbu hormonálně závislého časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen

poté, co dokončily 2 – 3-letou léčbu tamoxifenem a

2



hormonálně závislého pokročilého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, pokud jiná hormonální léčba nefungovala dostatečně.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

NATERAN 25 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Nateran 25 mg

Pokud jste nebo jste byla v minulosti alergická (přecitlivělá) na přípravek exemestan nebo na jakoukoliv jinou pomocnou látku přípravku exemestan 25 mg (viz bod 6, „Co obsahuje přípravek exemestan 25 mg“, kde je uveden úplný seznam pomocných látek).

 Pokud u vás dosud nedošlo k menopauze, tzn. pokud se u vás i nadále

vyskytuje menstruační krvácení.

 Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Nateran 25 mg je zapotřebí Pokud máte problémy se svými játry nebo ledvinami, informujte svého

lékaře.

 Jestliže máte v anamnéze nebo trpíte nějakým stavem, který ovlivňuje sílu

vašich kostí. Váš lékař se může rozhodnout změřit hustotu vaší kosti před a během léčby přípravkem exemestan. To proto, že léky v této třídě snižují hladiny ženských hormonů a to může vést ke ztrátě obsahu minerálů v kostech, které by mohlo snižovat jejich sílu.

Před léčbou přípravkem exemestan 25 mg může váš lékař chtít odebrat krevní vzorek, aby se ujistil, že jste dosáhla menopauzy.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyDalší léčivé přípravky mohou být ovlivněny působením přípravku exemestan. Ty mohou naopak ovlivnit způsob, jak přípravek exemestan působí.

Exemestan by se neměl podávat ve stejnou dobu, jako hormonální substituční terapie (HRT).

Následující léky by se měly používat opatrně, pokud současně užíváte přípravek exemestan. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky, jako je:

 rifampicin (antibiotikum), karbamazepin nebo fenytoin (léky používané pro léčbu křečí),

3

 bylinný přípravek z třezalky tečkované (Hypericum perforatum), který se

používá pro léčbu deprese a celkového zánětu nebo přípravky, které ji obsahují.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Nateran 25 mg s jídlem a pitímExemestan je třeba užít s jídlem.

Těhotenství a kojeníPřípravek Exemestan by se neměl užívat během těhotenství a kojení, protože může poškodit vaše dítě.Kontaktujte okamžitě svého lékaře, pokud si myslíte, že jste těhotná.

Prodiskutujte antikoncepci s vaším lékařem, pokud existuje nějaká možnost, že byste mohla být těhotná.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud cítíte závratě, únavu, ospalost a celkovou nevolnost, neřiďte ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje, dokud se nebudete cítit znovu normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku Nateran

Pokud vám bylo dříve řečeno, že netolerujete některé cukry, obraťte se na svého lékaře předtím, než začnete užívat tento lék.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK NATERAN 25 MG UŽÍVÁ

Přípravek exemestan užívejte vždy tak, jak Vám řekl Váš lékař. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dospělí a starší pacientiTablety přípravku Exemestan by se měly užívat po jídle, asi ve stejnou denní dobu. Váš lékař vám řekne, jak přípravek exemestan užívat a po jak dlouhou dobu.

4

Doporučená dávka je jedna 25 mg tableta jednou denně.

Pokud musíte jít do nemocnice v době, kdy užíváte přípravek exemestan, informujte zdravotníky, jaký lék užíváte.

DětiPřípravek Exemestan se nedoporučuje užívat u dětí.

Jestliže jste užila více přípravku Nateran 25 mg, než jste mělaPokud jste užila příliš mnoho přípravku exemestan nebo pokud někdo jiný náhodně užil vaše tablety, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nemocnici, aby vám poskytli okamžitou radu. Ukažte jim balení přípravku exemestan.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Nateran 25 mgNezdvojujte následující dávku, abyste doplnila vynechanou dávku. Pokud zapomenete užít svou tabletu, vezměte si ji co nejdříve, jakmile si vzpomenete.Pokud již téměř nastal čas na další dávku, užijte ji v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Nateran 25 mgNepřerušujte užívání přípravku exemestan, i když se necítíte dobře, pokud vám neřekne váš lékař jinak. Váš lékař vám poradí, jak dlouho byste měla pokračovat v užívání vašich tablet.

Máte-li nějaké další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek exemestan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina vedlejších účinků jsou mírné až středně těžké. Některé z těchto vedlejších účinků, jako jsou návaly horkosti, mohou být důsledkem nedostatku estrogenů ve vašem těle.

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitis). Příznaky zahrnují celkový pocit nevolnosti, nauzeu, žloutenku (zažloutnutí kůže a očí), svědění, bolesti v pravé části břicha a ztrátu chuti k jídlu. Kontaktujte okamžitě svého lékaře, pokud si myslíte, že se u vás vyskytly jakékoliv z těchto příznaků.

5

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 uživatele z 10)● Potíže s usínáním ● Bolesti hlavy ● Návaly horkosti ● Pocit nevolnosti ● Zvýšené pocení ● Bolesti svalů a kloubů (včetně zánětu kloubů, bolestí zad a ztuhlosti kloubů) ● Únava

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100)

● Ztráta chuti k jídlu ● Deprese ● Závratě ● Brnění, tupost a bolesti postihující

ruce s výjimkou malíčku (syndrom karpálního tunelu) ● Bolesti žaludku, zvracení, zácpa, poruchy trávení, průjem ● Kožní vyrážka, ztráta vlasů ● Řídnutí kostí by mohlo v některých případech snížit jejich sílu (osteoporóza) vedoucí k zlomeninám kostí (zlomení nebo prasknutí) ● Bolesti, otok rukou a nohou

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 1000)● Ospalost ● Svalová slabost

Pokud byly u vás provedeny nějaké krevní testy, můžete zaznamenat změny ve vašich jaterních testech. Změny v počtu určitých krevních buněk (lymfocytů) a destiček cirkulujících ve vaší krvi se mohou objevit, zejména u pacientů s preexistující redukcí počtu lymfocytů v krvi (lymfopenie).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK NATERAN 25 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Neužívejte přípravek exemestan po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačená na blistru a krabičce za „EXP:“. První dvě číslice znamenají měsíc a poslední čtyři číslice znamenají rok. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek Nateran 25 mg

Léčivá látka je exemestanum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg exemestanu:Pomocné látky přípravku: jsou manitol (E421), hypromelosa, krospovidon, polysorbát 80, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu,magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.



Pomocné látky potahové vrstvy tablety jsou sodná sůl karmelosy (E466), maltodextrin, monohydrát glukosy, oxid titaničitý (E171), kyselina stearová (E570), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Nateran 25 mg vypadá a co obsahuje toto balení

Nateran jsou žluté kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „E9MT“ a na druhé straně vyraženo „25“.

Tablety přípravku Nateran jsou dostupné v blistrových baleních po30, 90 a 100 tablet. Jednotková dávka o 30 tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci:Synthon BVMicroweg 22, 6545 CM NijmegenNizozemsko

Výrobce: Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM, Nijmegen, Nizozemsko Synthon Hispania S.L., Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de

Llobregat, Španělsko

Tento léčivý přípravek je registrován v Členských státech EU pod následujícími názvy:

Belgie

Xaguenam 25 mg, filmomhulde tabletten

Česká republika

Nateran 25 mg, potahované tablety

Estonsko

Exemestane SanoSwiss

Finsko

Xemestan 25 mg

Francie

Naxestan 25 mg, comprimés pelliculés

Německo

Exestan 25 mg Filmtabletten

7

Řecko

Exemestane Synthon 25 mg

Maďarsko

Tearan

Itálie

Naxestan 25 mg

Lotyšsko

Exemestane SanoSwiss 25 mg apvalkotās tabletes

Litva

Exemestane SanoSwiss 25mg, plėvele dengtos tabletės

Nizozemsko

Nateran 25 mg, filmomhulde tabletten

Rumunsko

Nateran 25 mg, comprimate filmate

Slovenská republika Nateran 25 mgŠpanělsko

Exemestano Synthon 25 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Velká Británie

Exemestane 25 mg Film-coated Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 15.6.2011

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls240710/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nateran 25 mgpotahované tablety

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg:

Pomocné látky:Obsahuje 0,4 mg monohydrátu glukózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo„E9MT“ a na druhé straně vyraženo „25“.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu postmenopauzálních žen s invazivním časným karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory po 2 – 3 letech úvodní adjuvantní léčby tamoxifenem.Exemestane je indikován pro léčbu pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozeným nebo indukovaným postmenopauzálním stavem, jejichž choroba progredovala po antiestrogenní terapii. Účinnost nebyla prokázána u pacientek s negativním stavem estrogenových receptorů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka přípravku Nateran 25 mg je jedna potahovaná tableta (25 mg) užitá per os jednou denně, po jídle.

2

U pacientů s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Nateran 25 mg pokračovat do dokončení pětileté kombinované sekvenční adjuvantní hormonální terapie (tamoxifen následovaný exemestanem) nebo dříve, pokud dojde k relapsu tumoru.U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Nateran 25 mg pokračovat do doby, kdy dojde k jasné progresi choroby.U pacientek s jaterní nebo renální nedostatečností není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Děti a adolescentiNení doporučeno pro použití u dětí a adolescentních pacientek.

4.3

Kontraindikace

Exemestane je kontraindikován u–

premenopauzálních žen,

–

těhotných či kojících žen,

- u pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestan by se neměl podávat ženám s premenopauzálním endokrinním stavem.Proto, kdykoliv je to klinicky vhodné, by měl být postmenopauzální statut ověřen hodnocením hladin LH, FSH a estradiolu.Přípravek Nateran 25 mg by se měl používat s opatrností u pacientů s jaterní nebo ledvinnou poruchou.Pacienti s vzácnou glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat.Přípravek Nateran 25 mg je potentní látka snižující hladinu estrogenů a po jeho podávání byl pozorován úbytek kostní denzity a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1).

Během adjuvantní léčby přípravkem Nateran 25 mg by měly ženy

s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy podstoupit formální vyšetření jejich denzity kostní hmoty pomocí kostní denzitometrie na začátku léčby. I když nejsou k dispozici adekvátní údaje ukazující vliv terapie na léčbu poklesu denzity kostní hmoty způsobeného přípravkem Nateran 25 mg, měla by se u rizikových pacientů zahájit léčba osteoporózy. Pacienti léčení přípravkem Nateran 25 mg by měli být důkladně monitorováni.

3

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že je léčivá látka metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z hlavních izoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii neukázala specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem žádné účinky na farmakokinetiku přípravku exemestane.V interakční studii s rifampicinem, potentním induktorem CYP450, při dávce 600 mg denně a jedné dávce exemestanu 25mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinická relevance této interakce nebyla hodnocena, může souběžné podávání léků, jako jsou rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné přípravky obsahující třezalku (hypericum perforatum) o nichž je známo, že indukují CYP3A4, snižovat účinnost exemestanu.Přípravek Exemestane by se měl používat opatrně s léky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické okno. Neexistují žádné zkušenosti ze souběžného použití exemestanu s jinými protinádorovými léky.Exemestane by se neměl podávat současně s léky obsahujícími estrogeny, protože by negovaly jeho farmakologický účinek.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíU přípravku Nateran 25 mg nejsou k dispozici žádné klinické údaje z expozice v těhotenství. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Exemestane je proto kontraindikován u těhotných žen.

KojeníNení známo, zda je exemestane vylučován do mateřského mléka. Exemestane by se neměl podávat kojícím ženám.

Ženy s perimenopauzálním stavem nebo ženy v plodném věkuJe nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženam

, které mohou

potenciálně otěhotnět, a to

včetně žen, které jsou perimenopauzální nebo které

jsou nedlouho postmenopauzální, dokud nebude jejich postmenopauzální stav zcela potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podání léku byly hlášeny ospalost, somnolence, asténie a závratě.Pacienti by měli být poučeny, že pokud se tyto příznaky objeví, jejich fyzické

4

nebo psychické schopnosti nutné pro provoz strojů a řízení vozidla mohou být narušeny.

4.8

Nežádoucí účinky

Nateran 25 mg byl obecně dobře tolerován ve všech klinických studiích provedených s přípravkem Nateran 25 mg ve standardní dávce 25 mg/den a nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně těžké,.Vysazení v důsledku nežádoucích účinků bylo nutné u 7,4% pacientů s časným karcinomem prsu, kteří dostávali adjuvantní léčbu přípravkem Nateran 25 mg po úvodní adjuvantní léčbě tamoxifenem.Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly návaly horkosti (22%), bolesti kloubů (18%) a únava (16%).Vysazení v důsledku nežádoucích účinků bylo nutné u 2,8% v celé populaci pacientů s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly návaly horkosti (14%) a nevolnost (12%).Nejčastější

nežádoucí

reakce

mohou

souviset

s normálními

farmakologickými důsledky estrogenní deprivace (např. návaly horkosti).Hlášené nežádoucí reakce jsou uvedeny níže dle třídy orgánových systémů a dle frekvence.Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).

Tabulka 1:Poruchy metabolismu a výživyČasté:

Anorexie

Psychiatrické poruchyVelmi časté

Nespavost

Časté:

Deprese

Poruchy nervového systémuVelmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Závratě, syndrom karpálního tunelu

Méně časté

Somnolence

Cévní poruchy

Velmi časté:

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy Velmi časté:

Nauzea

Časté:

Bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie,průjem

5

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Zvýšené pocení

Časté:

Alopecie, kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

Bolesti kloubů a pohybového aparátu

Časté:

Osteoporóza, zlomeniny

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Únava

Časté:

Bolesti, periferní edém

Méně časté:

Astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů

Poruchy krve a lymfatického systému

U pacientů s pokročilým karcinomem prsu byly vzácně hlášeny trombocytopénie a leukopenie.

Občasný pokles počtu lymfocytů byl

pozorován u asi 20% pacientů, kteří dostávali exemestane, zejména u pacientů s preexistující lymfopénií, nicméně průměrné hodnoty lymfocytů u těchto pacientů se významně po čase nezměnily a nebyl pozorován žádný odpovídající nárůst virových infekcí.Tyto účinky nebyly pozorovány u pacientů léčených ve studiích časného karcinomu prsu.

Poruchy jater a žlučových cestBylo pozorováno zvýšení jaterních testů zahrnující enzymy, bilirubin a alkalickou fosfatázu. Tabulka níže udává frekvenci předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění ve studii časného karcinomu prsu (IES), bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášených u pacientů, kteří dostávají hodnocenou léčbu a do 30 dnů po ukončení hodnocené léčby.

Nežádoucí účinky a onemocnění

Exemestane(N = 2249)

Tamoxifen(N = 2279)

Návaly horka

491 (21.8%)

457 (20.1%)

Únava

367 (16.3%)

344 (15.1%)

Bolest hlavy

305 (13.6%)

255 (11.2%)

Nespavost

290 (12.9%)

204 (9.0%)

Zvýšené pocení

270 (12.0%)

242 (10.6%)

Gynekologické

235 (10.5%)

340 (14.9%)

Závratě

224 (10.0%)

200 (8.8%)

6

Nevolnost

200 (8.9%)

208 (9.1%)

Osteoporóza

116 (5.2%)

66 (2.9%)

Vaginální krvácení

90 (4.0%)

121 (5.3%)

Jiný primární karcinom

84 (3.6%)

125 (5.3%)

Zvracení

50 (2.2%)

54 (2.4%)

Poruchy zraku

45 (2.0%)

53 (2.3%)

Trombembolie

16 (0.7%)

42 (1.8%)

Osteoporotická zlomenina 14 (0.6%)

12 (0.5%)

Infarkt myokardu

13 (0.6%)

4 (0.2%)

Ve studii IES byla frekvence ischemických kardiálních událostí v léčebném rameni s exemestanem a tamoxifenem 4,5% versus 4,2%. Pro žádnou jednotlivou kardiovaskulární událost zahrnující hypertenzi (9,9% versus 8,4%), infarkt myokardu (0,6% versus 0,2%) a kardiovaskulární selhání (1,1% versus 0,7%) nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl.Ve studii IES byl exemestan spojen s vyšší incidencí hypercholesterolémie ve srovnání s tamoxifenem (3,7% versus 2,1%).V samostatné, dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených exemestanem (N = 73) nebo placebem (N = 73) po dobu 24 měsíců byl exemestane spojen s průměrným 7 – 9 % průměrným poklesem plazmatického HDL cholesterolu versus 1% zvýšení u placeba. Současně došlo ve skupině s exemestanem k 5 – 6 % poklesu hladiny apolipoproteinu A1 proti 0 – 2 % u placeba.Analyzovaný účinek na další lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein-a) byl velmi podobný ve dvou léčebných skupinách. Klinický význam těchto výsledků je nejasný.Ve studii IES byl pozorován žaludeční vřed s vyšší frekvencí v rameni s exemestanem ve srovnání s tamoxifenem (0,7% versus < 0.1%). Většina pacientů užívajících exemestane s žaludečním vředem obdržela souběžnou léčbu nesteroidními protizánětlivými léky anebo měli předcházející anamnézu.

Nežádoucí reakce udávané na základě zkušeností po uvedení na trh

Poruchy jater a žlučových cest: Hepatitida, cholestatická hepatitida

Vzhledem k tomu, že jsou reakce hlášeny dobrovolně z populace nejasné velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah s expozicí lékům.

4.9

Předávkování

Byly provedeny klinické studie s exemestanem podávaným v jedné dávce do 800 mg podané zdravým dobrovolníkům ženského pohlaví a v dávce do 600

7

mg denně podané postmenopauzálním ženám s pokročilým karcinomem prsu. Tyto dávky byly dobře tolerovány. Jednotlivá dávka exemestanu, která by mohla způsobovat život ohrožující příznaky, není známá. U potkanů a psů byla pozorována letalita po jednotlivé perorální dávce ekvivalentní po řadě 2000 a 4000-násobku doporučené dávky u člověka na základě mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro případ předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba zahrnující časté monitorování vitálních známek a důkladné sledování pacienta. V případě předávkování budou účinky v souladu se známými nežádoucími účinky exemestanu (viz bod 4.8).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory

ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, který je strukturálně příbuzný přirozenému substrátu androstenedionu. U postmenopauzálních žen jsou estrogeny produkovány primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Estrogenová deprivace prostřednictvím inhibice aromatázy je účinná a selektivní léčba pro hormonálně závislý karcinom prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen snižoval perorální exemestane významně sérovou koncentraci estrogenu počínaje dávkou 5 mg a dosahující maximální suprese (>90%) u dávky 10-25 mg. U pacientů s postmenopauzálním karcinomem prsu léčeným denní dávkou 25 mg byla celotělová aromatizace snížena o 98%.Exemestane nemá žádnou progestogenní nebo estrogenní aktivitu. Mírná androgenní aktivita, pravděpodobně v důsledku 17-hydro-derivátu, byla pozorována zejména ve vyšších dávkách. Ve studiích více denních dávek neměl exemestane žádný detekovatelný vliv na nadledvinkovou biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřeno před nebo po ACTH zátěži, proto prokázání jeho selektivity s ohledem na jiné enzymy zahrnovalo steroidogenní cestu.Proto je potřebná substituce glukokortikody nebo mineralokortikoidy. Mírné zvýšení sérových hladin LH a FSH nezávislé na dávce bylo pozorováno dokonce i při nízkých dávkách: tento účinek je nicméně očekáván pro farmakologickou třídu a je pravděpodobně důsledkem zpětné vazby

8

hypofyzárních hladiny v důsledku redukce estrogenních hladin, které stimulují hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsuV multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, provedené u 4724 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory nebo neznámým stavem, byly pacientky, které zůstaly bez choroby po obdržení adjuvantní terapie tamoxifenem po dobu 2 až 3 roky, randomizovány pro podávání exemestanu (25 mg/den) nebo tamoxifen (20 nebo 30 ,mg/den) po dobu 3 až 2 roky pro dokončení celkem 5-leté hormonální terapie.Po průměrném trvání léčby asi 30 měsíců a průměrném sledování asi 52 měsíců ukázaly výsledky, že sekvenční léčba exemestanem po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným zlepšením přežití bez choroby (DFS) ve srovnání s pokračováním s léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že v pozorovaném studijním období snižuje exemestane riziko recidivy karcinomu prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76, p = 0,00015). Příznivý účinek exemestanu nad tamoxifenem s ohledem na DFS byl zjevný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.Exemestane také významně snižoval riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57, p=0,04158).V celé studijní populaci byl pozorován trend pro zlepšené celkové přežití pro exemestane (222 úmrtí) ve srovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), reprezentující 15% pokles rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno pro exemestane ve srovnání s tamoxifenem při úpravě pro předem specifikované prognostické faktory (tzn. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, použití hormonální substituční terapie a použití bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientů (populace k léčbě) a pacientů s pozitivními estrogenovými receptory jsou shrnuty v tabulce dole:

9

* Log-rank test; ER+ pacienti = pacienti s pozitivními estrogenními receptory;

a Přežití bez choroby je definováno jako první vznik lokální nebo vzdálené recidivy.Kontralaterální karcinom prsu nebo smrt z jakékoliv příčiny.

b Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako první incidence lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterální karcinom prsu nebo úmrtí na karcinom prsu.

c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako první vznik vzdálené recidivy nebo smrt na karcinom prsu.

d Celkové přežití je definováno jako úmrtí z jakékoliv příčiny.

CílováSkupina

ExemestanUdálosti /N (%)

TamoxifenUdálosti /N (%)

Poměr rizika(95% CI)

Hodnotyp*

Přežití bez příznaku nemoci

a

Všechny pacientky

354 /2352 (15.1%)

453 /2372(19.1%)

0.76 (0.67-0.88)

0.00015

ER+ pacientky

289 /2023 (14.3%)

370 /2021(18.3%) 0.75 (0.65-

0.88)

0.00030

Kontralaterální karcinom prsuVšechny pacientky

20 /2352 (0.9%)

35 /2372 (1.5%)

0.57 (0.33-0.99)

0.04158

ER+ pacientky

18 /2023 (0.9%)

33 /2021 (1.6%)

0.54 (0.30-0.95)

0.03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky

289 /2352(12.3%)

373 /2372 (15.7%)

0.76 (0.65-0.89)

0.00041

ER+ pacientky

232 /2023 (11.5%)

305 /2021 (15.1%) 0.73 (0.62-

0.87)

0.00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky

248 /2352(10.5%)

297 /2372 (12.5%)

0.83 (0.70-0.98)

0.02621

ER+ pacientky

194 /2023 (9.6%)

242 /2021(12.0%)

0.78 (0.65-0.95)

0.01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky

222 /2352 (9.4%)

262 /2372(11.0%)

0.85 (0.71-1.02)

0.07362

ER+ pacientky

178 /2023 (8.8%)

211 /2021(10.4%)

0.84 (0.68-1.02)

0.07569

10

V další analýze pro podskupinu pacientů s pozitivním nebo neznámým stavem estrogenových receptorů byl neupravený poměr rizika celkového přežití 0,83 (log-rank test: p =0,04250), představující klinicky a statisticky významný 17% pokles rizika úmrtí. Výsledky z kostní podstudie prokázaly, že u žen léčených přípravkem Nateran 25 mg po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem došlo ke střednímu poklesu denzity kostní hmoty . V celé studii byla incidence zlomenin při léčbě během 30 měsíců léčby vyšší u pacientů léčených přípravkem exemestane ve srovnání s tamoxifenem (4,5% resp. 3,3%, p = 0,038).Výsledky z endometriální podstudie ukázaly, že po 2 letech léčby byl medián poklesu tloušťky endometria 33% u pacientů léčených exemestanem ve srovnání s nezaznamenatelnou variabilitou u pacientů léčených tamoxifenem. Tloušťka endometria udávaná na začátku hodnocené léčby byla normalizována (< 5 mm) u 54 % pacientů léčených exemestanem.

Léčba pokročilého karcinomu prsuV randomizované recenzované kontrolované klinické studii prokázal Nateran v denní dávce 25 mg statisticky významné prodloužení přežití, času do progrese (TTP), času do selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientů s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi po nebo během léčby tamoxifenem jako adjuvantní terapie nebo léčby první linie pro pokročilé onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo perorálním podání tablet přípravku Nateran je přípravek rychle vstřebáván. Podíl dávky vstřebané do gastrointestinálního traktu je vysoký. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známá, i když se očekává, že je omezená rozsáhlým účinkem prvního průchodu. Podobný účinek vedl k absolutní biologické dostupnosti u potkanů a psů v rozsahu 5%. Po jedné dávce velkosti 25 mg jsou maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml dosaženy po 2 hodinách. Souběžné užívání s potravou zvyšuje biologickou dostupnost o 40%.

DistribuceDistribuční objem exemestanu nekorigovaný pro biologickou dostupnost je cca 20000 l. Kinetika je lineární a terminální poločas eliminace je 24 hodin. Vazba na plazmatické proteiny je 90 % a nezávisí na koncentraci. Exemestane a jeho metabolity není vázán na červené krvinky.Exemestane se neakumuluje neočekávaným způsobem po opakovaném podání.

11

Metabolismus a vylučováníExemestane je metabolizován oxidací methylenové části na 6. pozici prostřednictvím izoenzymu CYP 3A4 anebo redukcí 17-keto skupiny působením aldoketoreduktázy následované konjugací. Clearance exemestanu je asi 500 l/hodinu nekorigované pro perorální biologickou dostupnost.Metabolity jsou neaktivní nebo je inhibice aromatázy nižší, než u mateřské sloučeniny.Množství vylučované v nezměněné podobě močí je 1 % dávky. V moči a stolici bylo během týdne eliminováno stejné množství (40%) exemestanu značeného C14.

Zvláštní populace

Věk: Nebyla pozorována žádná významná korelace mezi systémovou expozicí exemestanu a věku subjektů.

Renální insuficience:U pacientů s těžkou poruchou ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu 2-krát vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.Na základě bezpečnostního profilu exemestanu není považována úprava dávky za nutnou.

Jaterní insuficience: U pacientů se střední nebo těžkou poruchou jater je expozice exemestanu 2 –3-krát vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Na základě bezpečnostního profilu exemestanu není považována úprava dávky za nutnou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie: Nálezy ve studiích toxicity opakované dávky u potkanů a psů byly obecně přisuzovány farmakologickému účinku exemestanu, jako jsou účinky na reprodukční a přídavné orgány. Další toxikologické účinky (na játra, ledviny nebo centrální nervový systém) byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což ukazuje malou relevanci ke klinickému použití.

Mutagenita: Exemestane nebyl genotoxický u bakterií (Amesův test), u buněk čínského křečka V79, u potkaních hepatocytů ani u mikronukleárního testu u myší. I když byl exemestane klastogenní u lymfocytů in vitro, nebyl klastogenní ve dvou studiích in vivo.

12

Reprodukční toxikologie Exemestane byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné hladinám získaným u člověka při dávce 25 mg/den. Nevyskytly se žádné známky teratogenicity.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v týdnu 92 z důvodu časného úmrtí v důsledku chronické nefropatie. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší bylo pozorováno zvýšení incidence jaterních nádorů u obou pohlaví při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je považován za související s indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek pozorovaný u myší, ale nikoliv v klinických studiích. Zvýšení incidence tubulárních adenomů ledvin bylo pozorováno také u samců myší ve vyšší dávce (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za specifickou pro druh a pohlaví a objevila se u dávky, která znamená 63-krát větší expozici, než která se objevuje u terapeutické dávky u člověka. Žádný z těchto pozorovaných účinků není považován za klinicky relevantní léčbě pacientů s exemestanem.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mannitol (E421)HypromelosaKrospovidon Polysorbát 80Mikrokrystalická celulózaSodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:Sodná sůl karmelosy (E466)MaltodextrinMonohydrát glukosyOxid titaničitý (E171)Kyselina stearová (E570)Žlutý oxid železitý (E172)

13

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry v kartonech obsahujících:

30, 90 a 100 tablet. Jednotková dávka o 30 tabletách (30x1)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jakýkoliv nespotřebovaný přípravek a jakýkoliv odpad je nutno zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI:

Synthon BVMicroweg 22, 6545 CM NijmegenNizozemsko

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/378/11-C

14

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.6.2011

10

DATUM REVIZE TEXTU

15.6.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nateran 25 mgpotahované tablety

exemestanum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje glukosu: viz příbalová informace, kde jsou uvedeny další informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 tablet90 tablet100 tablet1 x 30 tablet (jednotková dávka)

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální použití.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ

NEBO

ODPADU

Z TAKOVÝCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékarny

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Synthon BVMicroweg 22, 6545 CM NijmegenNizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/378/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMUNateran 25 mgpotahované tablety

MINIMÁLNÍ

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

BLISTRECH

NEBO

STRIPECH

PVC/PVDC/Al blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nateran 25 mgpotahované tablety

exemestanum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Synthon BV

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ