1

Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls266536/2011a příloha k sp. zn. sukls65540/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tablety

(Mofetilis mycophenolas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příba1ové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Mycophenolate mofetil a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mycophenolate mofetil užívat

3.

Jak se Mycophenolate mofetil užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Mycophenolate mofetil uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE MYCOPHENOLATE MOFETIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Mycophenolate mofetil patří do skupiny léčiv nazývaných imunosupresiva.

Mycophenolate mofetil se užívá k tomu, aby se Vašemu tělu zabránilo odmítnout transplantovanou ledvinu, transplantované srdce nebo transplantovaná játra. Mycophenolate mofetil se užívá společně s dalšími léčivými přípravky, jako je cyklosporin nebo kortikosteroidy.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE MYCOPHENOLATE MOFETIL UŽÍVAT

Neužívejte Mycophenolate mofetil, jestliže:-

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mykofenolát-mofetil, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoliv další složku přípravku Mycophenolate mofetil (viz „Další informace“, bod 6).

-

kojíte.

Pokud se vás uvedené situace týkají, nepoužívejte tento lék a poraďte se s lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použiti přípravku Mycophenolate mofetil je zapotřebíInformujte ihned svého lékaře, jestliže:-

se u vás objeví příznaky infekce (např. horečka, bolest v krku)

-

u vás dojde ke vzniku nečekaných modřin a/nebo krvácení

-

máte nebo jste někdy měl/a jakékoliv problémy s Vaším zažívacím systémem, např. žaludeční vředy.

-

pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte během užívání přípravku Mycophenolate mofetil.

2

Mycophenolate mofetil snižuje obranné mechanismy vašeho těla. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Měl/a byste proto omezovat působení slunečního a UV (ultrafialového) záření na vaši kůži nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, jestliže:-

užíváte jakýkoliv lék, který obsahuje azathioprin nebo jiné imunosupresivní látky, které jsou někdy podávány pacientům po transplantaci,

-

užíváte cholestyramin, který se používá k léčení pacientů s vysokou hladinou cholesterolu v krvi,

-

užíváte antibiotika, jako rifampicin,

-

užíváte antacida,

-

užíváte léky schopné vázat fosfáty, podávané ke snížení vstřebávání fosfátů do Vašeho těla,

-

užíváte jakékoliv jiné léky včetně léků, které nejsou na lékařský předpis, o kterých by Váš ošetřující lékař nevěděl

-

je nutné, abyste byl/a očkován/a (živými očkovacími látkami). Lékař v tomto případě určí nejvhodnější postup.

Užívání přípravku Mycophenolate mofetil s jídlem a pitímPožití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Mycophenolate mofetil.

Těhotenství a kojeníUžívání přípravku Mycophenolate mofetil během těhotenství může způsobit potrat nebo poškození Vašeho nenarozeného dítěte (například abnormální vývoj uší).

Pokud plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem o alternativních lécích, které by byly nejlepšípro prevenci odmítnutí Vašeho transplantovaného orgánu. V určitých situacích Vy a Váš lékař můžeterozhodnout, že prospěch z užívání přípravku Mycophenolate mofetil pro Vaše zdraví je mnohem důležitější než možná rizika pro Vaše nenarozené dítě.

Pokud otěhotníte během užívání přípravku Mycophenolate mofetil, nepřestávejte s jeho užíváním, ale o svém těhotenství informujte svého lékaře co nejdříve.

Neužívejte přípravek Mycophenolate mofetil, jestliže:

-

kojíte

-

jste těhotná (pokud Vám Váš lékař výslovně neřekl jinak)

Informujte svého lékaře ihned, jestliže:

-

si myslíte, že můžete být těhotná

-

kojíte

-

plánujete těhotenství v blízké budoucnosti

Vždy musíte používat účinnou metodu antikoncepce:

-

předtím, než začnete užívat přípravek Mycophenolate mofetil

-

během celého období léčby přípravkem Mycophenolate mofetil

-

6 týdnů po ukončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil

Měla byste se poradit se svým lékařem o pro Vás co nejvhodnější metodě antikoncepce na základě

3

Vaší individuální situace.Ženy, které by mohly otěhotnět, musí mít negativní těhotenský test PŘEDTÍM, než začnou sužíváním přípravku Mycophenolate mofetil.

Ženou, která by neměla otěhotnět, jste, pokud pro Vás platí některé z následujících:-

Jste již po menopause, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více nežjedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena na rakovinu, je zdestále možnost, že můžete otěhotnět).

-

Byly Vám odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků).

-

Byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie).

-

Máte poruchu funkce vaječníků, potvrzenou gynekologem.

-

Máte v anamnéze (byl Vám diagnostikován) jeden z následujících vzácných stavů, se kterými seněkteré pacientky narodí a které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebovrozené nevyvinutí dělohy.

-

Jste dítě/dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci a nemůže otěhotnět.

Řízení vozidel a obsluha strojůNebylo prokázáno, že by Mycophenolate mofetil ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE MYCOPHENOLATE MOFETIL UŽÍVÁ

Vždy užívejte Mycophenolate mofetil přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

-

Tablety polykejte vcelku a zapijte je sklenicí vody.

-

Tablety nerozlamujte ani nedrťte.

Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud bude nutné snížení vaší imunitní odpovědi k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu.

Obvyklé dávkování přípravku Mycophenolate mofetil je následující:

Dávkování po transplantaci ledvin:

Dospělí:První dávka bude podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená denní dávka je 4 tablety (2 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Děti (od 2 do 18 let):Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte. Váš lékař rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě velikosti povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m

2 užívaná dvakrát

denně.

Dávkování po transplantaci srdce:

Dospělí:První dávka bude podána do 5 dnů po transplantaci srdce.Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

4

Děti:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Dávkování po transplantaci jater:

Dospělí:První dávka přípravku Mycophenolate mofetil tablety Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci a to teprve tehdy, až budete schopen/a tablety polknout.Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Děti:.Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Jestliže jste užil/a více přípravku Mycophenolate mofetil, než jste měl/aPokud užijete více tablet, než jste měl/a, nebo když někdo jiný náhodou užije Váš lék, ihned navštivte lékaře nebo jděte do nemocnice.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Mycophenolate mofetilKdykoli zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, a pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Mycophenolate mofetilUkončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může zvýšit nebezpečí odmítnutí transplantovaného orgánu. Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Mycophenolate mofetil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté (vyskytující se u více než 1 člověka z 10)-

průjem

-

snížení počtu bílých a/nebo červených krvinek

-

infekce kůže, dutiny ústní, žaludku a střev, plic a genitálního traktu

-

zvracení

-

nevolnost

-

bolest břicha.

Váš lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy k zjištění jakýchkoliv možných změn počtu Vašich krevních buněk nebo změn koncentrací látek cirkulujících ve Vaší krvi jako jsou cukry, tuky a cholesterol.Mycophenolate mofetil může způsobit změny hodnot vyšetření krve.

U dětí může častěji než u dospělých dojít k výskytu nežádoucích účinků jako je průjem, infekce, úbytek buněk bílé krevní řady nebo úbytek buněk červené krevní řady.

Přípravek Mycophenolate mofetil snižuje tělu vlastní obranné mechanismy, které vedou k odmítnutí transplantované ledviny, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater. To znamená, že je však vaše tělo zároveň méně schopno potlačovat různé infekce. Proto, pokud užíváte Mycophenolate mofetil,

5

můžete snáze onemocnět infekční chorobou, jako je infekce kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce a infekce močového ústrojí.

Časté (vyskytující se u více než 1 člověka ze 100, ale méně než u 1 člověka z 10)-

rakovina kůže a lymfatických tkání (leukémie) (viz „Zvláštní opatrnosti je zapotřebí“, bod 2)

-

závažná alergická reakce, která vyvolává dýchací obtíže či závratě nebo otok obličeje či krku

-

horečka

-

letargie

-

spánkové obtíže

-

bolesti, např. břicha, na hrudi, v kloubech a svalech, bolesti při močení

-

bolest hlavy

-

chřipkové symptomy

-

otok

-

kožní problémy, např. akné, opary, pásový opar, olupování kůže, vypadávání vlasů, vyrážka, svědění

-

poruchy močových cest, např. problémy s ledvinami nebo nucení na močení

-

problémy se zažívacím traktem a ústy, např. zácpa, zažívací obtíže, zánět slinivky břišní, střevní obtíže včetně krvácení, zánět žaludku, problémy s játry, zánět tlustého střeva, vředy v žaludku a dvanáctníku, ztráta chuti k jídlu, plynatost a vředy v ústech

-

problémy s nervy a smysly, např. křeče, třes, závratě, vzrušení, zmatenost, deprese, ospalost, znecitlivění, svalové křeče, úzkost, změny myšlení či nálady

-

poruchy látkové výměny, krve a cév, např. úbytek hmotnosti, dna, vysoká hladina cukru v krvi, krvácení, krevní sraženiny a modřiny, změny krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu a rozšíření krevních cév

-

plicní problémy, např. zápal plic, zánět průdušek, dušnost, kašel, tekutina na plicích/v dutině hrudní, problémy s dutinami.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Prosím, ihned vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás vyskytne např. závažná alergická reakce vyvolávající dýchací obtíže či závratě nebo závažná alergická reakce, která vyvolává otok obličeje či krku. Nepřestávejte však užívat svůj léčivý přípravek, dokud vše neprodiskutujete se svým lékařem.

5.

JAK MYCOPHENOLATE MOFETIL UCHOVÁVAT

-

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

-

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

-

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Přípravek Mycophenolate mofetil nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za "EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Mycophenolate mofetil obsahuje

6

Léčivou látkou je mofetilis mycophenolas.

Pomocnými látkami jsou:-

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

-

Obal tablety: potahová soustava opadry 20B50135IH purpurová , (hypromelosa 2910/3 (E464), hyprolosa (E463), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, hypromelosa 2910/50 (E464), černý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

Jak Mycophenolate mofetil vypadá a co obsahuje toto baleníMycophenolate mofetil jsou levandulově modré podlouhlé potahované tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „MYC500“ na druhé straně.Tablety se dodávají v blistrových baleních obsahujících 50 a 150 tablet a lahvičkách obsahujících 50 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

Výrobce:Apotex Nederland B.V., Leiden, Nizozemsko.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.2.2012

1

Příloha č. 2b k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls266536/2011a příloha k sp. zn. sukls148165/2010, sukls148166/2010, sukls65540/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolate mofetil Apotex 500 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mycophenolatum mofetilii.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Fialové potahované tablety tobolkovitého tvaru s vyraženým „APO“ na jedné straně a „MYC500“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Mycophenolate mofetil je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogenní ledvinný, srdeční nebo jaterní transplantát.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.

Tablety se nesmí drtit či kousat.

Použití u ledvinového transplantátu:

Dospělí: léčbu perorálním přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1,0 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600 mg/m

2, podávaná

perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolate mofetil by měl být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m

2v dávce 1 g 2krát denně (2g

denně). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti účinků.

2

Děti (< 2 roky): k dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí do 2 letvěku. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není použitípřípravku u této věkové skupiny doporučeno.

Použití po transplantaci srdce:

Dospělí: podávání perorálního přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zahájit 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3g) .

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití u jaterních transplantátů:

Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně, perorální léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Použití u starších pacientů (≥65 let): doporučená dávka 1,0 g podávaný dvakrát denně po transplantaciledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m

2) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli

překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu po operaci není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycophenolate mofetil není nutné. Ani úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil po rejekci transplantovaného srdce není nutná. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se rejekce transplantovaných jater.

4.3 Kontraindikace

 Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na Mycophenolate mofetil (viz bod 4.8). Mycophenolate

mofetil je proto kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu.

 Hypersenzitivita na kteroukoliv pomocnou látku.  Mycophenolate mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace týkající se použití

v těhotenství a požadovaná antikoncepční opatření viz bod 4.6.

3

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti užívající Mycophenolate mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienti užívající Mycophenolate mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí(bakteriálních, plísňových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří virus BK spojovaný s nefropatií a virus JC spojovaný s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML). Tyto infekce obvykle souvisí s vysokou celkovou imunosupresí a mohou vést k závažným či fatálním stavům, které by lékaři měli zvážit při diferenciální diagnostice u pacientůs imunosupresí, u nichž dojde ke zhoršení renální funkce či neurologickým příznakům.

Pacienti užívající Mycophenolate mofetil by měli být sledováni z hlediska výskytu neutropenie, kterámůže být ovlivňován přípravkem Mycophenolate mofetil samotným, další souběžnou medikací, virovými infekcemi nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycophenolate mofetil je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10

3/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem

Mycophenolate mofetil.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát-mofetil PRCA vyvolává, není znám. PRCA může vymizet po snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil. Změny léčby přípravkem Mycophenolate mofetil u pacientů po transplantaci by měly být prováděny pod adekvátním dohledu, aby se minimalizovalo riziko rejekce štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může být vakcinace méně účinná a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékaři by se měli řídit národními směrnicemi pro vakcinaci proti chřipce.

Protože podávání přípravku Mycophenolate mofetil je spojeno se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně málo častých případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycophenolate mofetil velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mycophenolate mofetil je inhibitorem IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Doporučuje se, aby Mycophenolate mofetil nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem je nutná opatrnost při

4

souběžném podávání přípravku Mycophenolate mofetil s léčivými přípravky, které ovlivňují enterohepatální recirkulaci, z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Poměr rizika ku přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebyl stanoven (viztaké bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Acyklovir: při podávání mykofenolát-mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání jednotlivých látek samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mykofenolá-moxetil, acyklovir nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida s hydroxidy hliníku a hořčíku: při podání spolu s antacidy byla absorpce mykofenolát-mofetilu snížena.

Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: při současném podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enterohepatální oběh je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát-mofetilu. Naopak bylo zjištěno, že je-li souběžná léčba cyklosporinem ukončena, je nutno počítat se zvýšením AUC MPA asi o 30 %.

Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku přípravku Mycophenolate mofetil (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek přípravku Mycophenolate mofetil. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace přípravku Mycophenolate mofetil a gancykloviru nebo jejich prekursorů např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru sledováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva: při současném podávání s přípravkem Mycophenolate mofetil nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2).

Rifampicin: u pacientů, kteří neužívají současně cyklosporin, vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a rifampicinu ke snížení expozice MPA (AUC0-12 h) o 18 % až 70 %. Doporučuje se sledovat hladiny expozice MPA a adekvátně upravit dávku přípravku Mycophenolate mofetil, aby se při souběžném podávání rifampicinu udržela klinická účinnost.

Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a CsA ke snížení expozice MPA o 30 – 50 % ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni kombinací

5

sirolimu a podobnými dávkami přípravku Mycophenolate mofetil (viz také bod 4.4).

Sevelamer: Při souběžném podávání přípravku Mycophenolate mofetil se sevelamerem bylo pozorováno snížení Cmax MPA o 30 % a snížení AUC0-12h o 25 %, a to bez jakýchkoli klinických důsledků (tj. rejekce štěpu). Nicméně se doporučuje, aby byl Mycophenolate mofetil podávána nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po podání sevelameru za účelem minimalizace vlivu na absorpci MPA. Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Mycophenolate mofetil s jinými vazači než je sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány signifikantní interakce po souběžném podání přípravku Mycophenolate mofetil s norfloxacinem a metronidazolem odděleně. V kombinaci však norfloxacin a metronidazol snížily expozici MPA přibližně o 30 % po jedné dávce přípravku Mycophenolate mofetil.

Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: U pacientů po transplantaci ledvin bylo ve dnech těsně po zahájení léčby ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení nejnižší koncentrace (před podáním další dávky) MPA asi o 50 %. Tento účinek měl klesavou tendenci při pokračujícím používání antibiotik a vymizel do několika dnů po jejich vysazení. Změna v hladině před podáním dávky nemusí přesně odrážet změny v celkové expozici MPA. Proto obvykle není nutná změna dávky přípravku Mycophenolate mofetil, pokud se neprojevují klinické příznaky dysfunkce štěpu. Během této kombinace a krátce po antibiotické léčbě by však mělo být provádělno pečlivé klinické monitorování.

Takrolimus: U pacientů po transplantaci jater po zahájení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil a takrolimem nebyla AUC a Cmax MPA, což je aktivní metabolit mykofenolát-mofetilu, významně ovlivněna souběžným podáváním s takrolimem. Naopak došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %, pokud byly opakované dávky přípravku Mycophenolate mofetil (1,5 g dvakrát denně) podávány pacientům užívajícím takrolimus. U pacientů po transplantaci ledvin však koncentrace takrolimu nejsou zřejmě přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněny (viz také bod 4.4).

Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu AUC MPAG v plazmě na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG, a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz také bod 4.4)

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNedoporučuje se zahájení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil bez negativního výsledku těhotenského testu. Účinná antikoncepce musí být užívána i před započetím léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, během léčby a šest týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.5). Pacientky by měly být poučeny, aby v případě otěhotnění ihned kontaktovaly lékaře.

Podávání Mycophenolate mofetil není doporučeno v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycophenolate mofetil by měl být používán u těhotných žen pouze v případě, že potenciální přínos převýší možné riziko pro plod. Existují pouze omezené údaje o použití mykofenolát-mofetilu u těhotných žen. U dětí pacientek vystavených mykofenolát-mofetilu v kombinaci s jinými imunosupresivy během těhotenství však byly zaznamenány vrozené vady včetně ušních vad. U pacientek léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly

6

zaznamenány případy spontánního potratu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

KojeníBylo prokázáno, že se mykofenolát-mofetil vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se tato látka vylučuje do mateřského mléka u lidí.. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycophenolate mofetilkontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích: Mezi hlavní nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení; zároveň je průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity:Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater sledovaných nejméně 1 rok. Karcinom kůže kromě melanomu se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typyma1ignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku oportunní infekce; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a Herpex simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pediatrickými pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorá1ně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky související s léčbou však byly častější v pediatrické populaci ve srovnání s dospělými pacienty, především u dětí mladší 6 let: průjem, sepse, leukopenie, anémie a infekce.

7

Starší pacienti (≥ 65 let):U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, kteří užívají Mycophenolate mofetil jako součást imunosupresivní léčby, mohou být ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a možná i zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky:Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilemzaznamenané u ≥1/10 a u ≥ 1/100 až < 1/10 pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s léčbou mykofenolát-mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny v rubrikách dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000 ), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky léčivého přípravku

Infekce a infestace

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandida, vaginální kandidóza,rinitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené(zahrnujícícysty a polypy)

Velmi časté

-

Časté

Rakovina kůže, benigní kožní novotvar

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

-

Časté

Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeuzie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vasodilatace

8

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolesti břicha, průjem, nauzea

Časté

Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

Celkové poruchy reakce v místě aplikace

Velmi časté

-

Časté

Otok, pyrexie, zimnice, bolest, únava, astenie

Vyšetření

Velmi časté

-

Časté

Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (Mycophenolate mofetil 2g denně), 289 pacientů (Mycophenolate mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (Mycophenolate mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci sledování po uvedení na trh: Nežádoucí účinky hlášené v rámci sledování přípravku Mycophenolate mofetil po uvedení na trh jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Gastrointestinální systém: gingivální hyperplázie (≥1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (≥1/100 až <1/10), pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát-moxetilu byly zaznamenány případy nefropatie spojené s virem BK a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly hlášeny izolované případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému:U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy čisté aplázie červené krevní řady (PRCA) (viz bod 4.4).U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů včetně získané Pelger-Huetovy anomálie. Tyto změny nesouvisí s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat „posun doleva“ ve zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, což může být chybně interpretováno jako projev infekce u pacientů s imunosupresí, jako jsou pacienti léčení přípravkem Mycophenolate mofetil.

9

Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Vrozené vady: více podrobností viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.

4.9 Předávkování

Hlášení o předávkování mykofenolát-mofetilem byla získána z klinických studií a po uvedení na trh. V mnohých případech nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profi11éčivého přípravku.

Předpokládá se, že by předávkování mykofenolát-mofetilem mohlo vést k nadměrné imunosupresi a zvýšené vnímavosti k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Pokud se rozvine neutropenie, podávání přípravku Mycophenolate mofetil by mělo být přerušena nebo jeho dávka snížena (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou odstranit MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivaATC kód: L04A A06

Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický účinek na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení akutní rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita přípravku Mycophenolate mofetil koreluje s koncentracíMPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát-mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %.

Mykofenolát-mofetil není po perorálním podání měřitelný v plazmě. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin. V důsledku enterohepatální recirkulace se

10

přibližně 6 - 12 hodin po podání dávky zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3x denně) je spojeno s přibližně 40 % snížením hodnoty AUC MPA, což svědčí o značném rozsahu enterohepatální recirkulace.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní. Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulámí filtrace < 25 ml/min /1,73 m

2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce

ledvin. Průměrná AUC MPAG po jedné dávce byla však 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin anebo u zdravých subjektů, tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát-mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil nutná.

Porucha funkce jater: U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let); Farmakokinetické parametry byly hodnoceny u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorá1ně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m

2 dvakrát denně. Při této dávce

bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali přípravek Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (≥ 65 let); Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycophenolate mofetil u starších pacientů nebyly formálně

11

hodnoceny.

Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněna (viz také bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen, které nepodstoupily transplantaci (a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mycophenolát-mofetil (1 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg) nebylo prokázáno žádné klinicky výmazné ovlivnění účinku perorálních kontraceptiv na supresi ovulace mycophenolát mofetilem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na experimentálních modelech nebyl mykofenolát-mofetil tumorigenní. Nejvyšší studovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 – 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců v perorálních dávkách až 20 mg/kg/den. Systémová expozice v této dávce je 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 – 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů vyvolaly perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) u potomků při nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce byla přibližně 0,5x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

V teratologických studiích se vyskytla resorpce plodu a malformace u potkanů (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v dávce 6 mg/kg/den a u králíků (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie) v dávce 90 mg/kg/den, bez příznaků toxicity pro matku. Systémová expozice na této úrovni je přibližně ekvivalentní či nižší než 0,5-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den (viz bod 4.6).

V toxikologických studiích provedených s mykofenolát-mofetilem u potkanů, myší, psů a opic byly primárními zasaženými orgány hematopoetický a lymfoidní systém. Tyto účinky se projevily při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučené dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice v doporučených dávkách. U opic byly při nejvyšší dávce (systémová expozice byla ekvivalentní nebo vyšší než klinická expozice) pozorovány též gastrointestinální a renální účinky odpovídající dehydrataci.

12

Neklinický profil toxicity mykofenolát-mofetilu zřejmě odpovídá nežádoucím účinkům pozorovaným v humánních klinických studiích, které nyní poskytují údaje o bezpečnosti s vyšší relevancí pro populaci pacientů (viz bod 4.8).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:mikrokrystalická celulosasodná sůl kroskarmelosybezvodý koloidní oxid křemičitý magnesium-stearát

Obal tablety: potahová soustava opadry fialová 20B50135IH (složená z HPMC 2910/hydroxypropylmethylcelulosy 3cP (E464)hydroxypropylcelulosa (E463)oxid titaničitý (E171)makrogol 400hypromelosa 50cP (E464)černý oxid železitý (E172)červený oxid železitý (E172))

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 3 roky.HDPE lahvičky: 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry: 50 a 150 tablet.HDPE lahvičky: 50 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Pokyny pro použití přípravku, zacházení s ním a likvidaci

Protože byl mykofenolátu-mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tabletypřípravku Mycophenolate mofetil drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

13

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

59/493/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.8.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tabletyMofetilis mycophenolas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 tablet100 tablet150 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

1.

Perorální podání

2.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tablety se polykají celé a zapijí se sklenicí vody.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v originálním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

59/493/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tablety

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

HDPE LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tabletyMofetilis mycophenolas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas .

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 tablet100 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

1.

Perorální podání.

2.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tablety se polykají celé a zapijí se sklenicí vody.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v originálním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

59/493/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 500 mg tablety

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ