1

Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls266536/2011a příloha k sp. zn. sukls65540/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolky

(Mofetilis mycophenolas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příba1ové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Mycophenolate mofetil a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mycophenolate mofetil užívat

3.

Jak se Mycophenolate mofetil užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Mycophenolate mofetil uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE MYCOPHENOLATE MOFETIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Mycophenolate mofetil patří do skupiny léčiv nazývaných imunosupresiva.

Mycophenolate mofetil se užívá k tomu, aby se Vašemu tělu zabránilo odmítnout transplantovanou ledvinu, transplantované srdce nebo transplantovaná játra. Mycophenolate mofetil se užívá společně s dalšími léčivými přípravky, jako je cyklosporin nebo kortikosteroidy.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE MYCOPHENOLATE MOFETIL UŽÍVAT

Neužívejte Mycophenolate mofetil, jestliže:

-

jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mykofenolát mofetil, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoliv další složku přípravku Mycophenolate mofetil (viz „Další informace“, bod 6).

-

kojíte.

Pokud se vás uvedené situace týkají, nepoužívejte tento lék a poraďte se s lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použiti přípravku Mycophenolate mofetil je zapotřebíInformujte ihned svého lékaře, jestliže:-

se u vás objeví příznaky infekce (např. horečka, bolest v krku)

-

u vás dojde ke vzniku nečekaných modřin a/nebo krvácení

-

máte nebo jste někdy měl/a jakékoliv problémy s Vaším zažívacím systémem, např. žaludeční vředy.

-

pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte během užívání přípravku Mycophenolate mofetil.

2

Mycophenolate mofetil snižuje obranné mechanismy vašeho těla. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Měl/a byste proto omezovat působení slunečního a UV (ultrafialového) záření na vaši kůži nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, jestliže:-

užíváte jakýkoliv lék, který obsahuje azathioprin nebo jiné imunosupresivní látky, které jsou někdy podávány pacientům po transplantaci,

-

užíváte cholestyramin, který se používá k léčení pacientů s vysokou hladinou cholesterolu v krvi,

-

užíváte antibiotika, jako je rifampicin,

-

užíváte antacida,

-

užíváte léky schopné vázat fosfáty, podávané ke snížení vstřebávání fosfátů do Vašeho těla,

-

užíváte jakékoliv jiné léky včetně léků, které nejsou na lékařský předpis, o kterých by Váš ošetřující lékař nevěděl

-

je nutné, abyste byl/a očkován/a (živými očkovacími látkami). Lékař v tomto případě určí nejvhodnější postup.

Užívání přípravku Mycophenolate mofetil s jídlem a pitímPožití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Mycophenolate mofetil.

Těhotenství a kojeníUžívání přípravku Mycophenolate mofetil během těhotenství může způsobit potrat nebo poškození Vašeho nenarozeného dítěte (například abnormální vývoj uší).

Pokud plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem o alternativních lécích, které by byly nejlepšípro prevenci odmítnutí Vašeho transplantovaného orgánu. V určitých situacích Vy a Váš lékař můžeterozhodnout, že prospěch z užívání přípravku Mycophenolate mofetil pro Vaše zdraví je mnohem důležitější než možná rizika pro Vaše nenarozené dítě.

Pokud otěhotníte během užívání přípravku Mycophenolate mofetil, nepřestávejte s jeho užíváním, ale o svém těhotenství informujte svého lékaře co nejdříve.

Neužívejte přípravek Mycophenolate mofetil, jestliže:



kojíte



jste těhotná (pokud Vám Váš lékař výslovně neřekl jinak)

Informujte svého lékaře ihned, jestliže:



si myslíte, že můžete být těhotná



kojíte



plánujete těhotenství v blízké budoucnosti

Vždy musíte používat účinnou metodu antikoncepce:



předtím, než začnete užívat přípravek Mycophenolate mofetil



během celého období léčby přípravkem Mycophenolate mofetil



6 týdnů po ukončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil

Měla byste se poradit se svým lékařem o pro Vás co nejvhodnější metodě antikoncepce na základěVaší individuální situace.Ženy, které by mohly otěhotnět, musí mít negativní těhotenský test PŘEDTÍM, než začnou s

3

užíváním přípravku Mycophenolate mofetil.

Ženou, která by neměla otěhotnět, jste, pokud pro Vás platí některé z následujících:



Jste již po menopause, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více nežjedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena na rakovinu, je zdestále možnost, že můžete otěhotnět).



Byly Vám odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků).



Byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie).



Máte poruchu funkce vaječníků, potvrzenou gynekologem.



Máte v anamnéze (byl Vám diagnostikován) jeden z následujících vzácných stavů, se kterými seněkteré pacientky narodí, a které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebovrozené nevyvinutí dělohy.



Jste dítě/dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci a nemůže otěhotnět.

Řízení vozidel a obsluha strojůNebylo prokázáno, že by Mycophenolate mofetil ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE MYCOPHENOLATE MOFETIL UŽÍVÁ

Vždy užívejte Mycophenolate mofetil přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.



Tobolky polykejte vcelku a zapijte je sklenicí vody.



Tobolky se nesmí otvírat ani drtit, tobolky, které jsou rozbité, otevřené nebo prasklé, neužívejte.



Vyhýbejte se přímému kontaktu s vysypaným práškem z poškozených tobolek. Pokud dojde k náhodnému prasknutí tobolky, omyjte kůži zasaženou práškem mýdlem a vodou. Pokud se dostane prášek do očí nebo úst, vypláchněte je velkým množstvím čisté vody.

Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud bude nutné snížení vaší imunitní odpovědi k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu.

Obvyklé dávkování přípravku Mycophenolate mofetil je následující:

Dávkování po transplantaci ledvin:

Dospělí:První dávka bude podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená denní dávka je 8 tobolek (2 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená užít 4 tobolky ráno a 4 tobolky večer.

Děti (od 2 do 18 let):Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte. Váš lékař rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě velikosti povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m

2 užívaná dvakrát

denně.

Dávkování po transplantaci srdce:

Dospělí:První dávka bude podána do 5 dnů po transplantaci srdce.Doporučená denní dávka je 12 tobolek (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívá 6 tobolek ráno a 6 tobolek večer.

4

Děti:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Dávkování po transplantaci jater:

Dospělí:První dávka přípravku Mycophenolate mofetil tobolky Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci a to teprve tehdy, až budete schopen/a tobolky polknout.Doporučená denní dávka je 12 tobolek (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívá 6 tobolek ráno a 6 tobolek večer.

Děti:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Jestliže jste užil/a více přípravku Mycophenolate mofetil, než jste měl/aPokud užijete více tobolek, než jste měl/a, nebo když někdo jiný náhodou užije Váš lék, ihned navštivte lékaře nebo jděte do nemocnice.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Mycophenolate mofetilKdykoli zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, a pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Mycophenolate mofetilUkončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může zvýšit nebezpečí odmítnutí transplantovaného orgánu. Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Mycophenolate mofetil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté (vyskytující se u více než 1 člověka z 10)

průjem



snížení počtu bílých a/nebo červených krvinek



infekce kůže, dutiny ústní, žaludku a střev, plic a genitálního traktu



zvracení



nevolnost



bolest břicha.

Váš lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy k zjištění jakýchkoliv možných změn počtu Vašich krevních buněk nebo změn koncentrací látek cirkulujících ve Vaší krvi jako jsou cukry, tuky a cholesterol.Mycophenolate mofetil může způsobit změny hodnot vyšetření krve.

U dětí může častěji než u dospělých dojít k výskytu nežádoucích účinků jako je průjem, infekce, úbytek buněk bílé krevní řady nebo úbytek buněk červené krevní řady.

Přípravek Mycophenolate mofetil snižuje tělu vlastní obranné mechanismy, které vedou k odmítnutí transplantované ledviny, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater. To znamená, že je však vaše tělo zároveň méně schopno potlačovat různé infekce. Proto, pokud užíváte Mycophenolate mofetil,

5

můžete snáze onemocnět infekční chorobou, jako je infekce kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce a infekce močového ústrojí.

Časté (vyskytující se u více než 1 člověka ze 100, ale méně než u 1 člověka z 10)

rakovina kůže a lymfatických tkání (leukémie), (viz „Zvláštní opatrnosti je zapotřebí“, bod 2)



závažná alergická reakce, která vyvolává dýchací obtíže či závratě nebo otok obličeje či krku



horečka



letargie



spánkové obtíže



bolesti, např. břicha, na hrudi, v kloubech a svalech, bolesti při močení



bolest hlavy



chřipkové symptomy



otok



kožní problémy, např. akné, opary, pásový opar, olupování kůže, vypadávání vlasů, vyrážka, svědění



poruchy močových cest, např. problémy s ledvinami nebo nucení na močení



problémy se zažívacím traktem a ústy, např. zácpa, zažívací obtíže, zánět slinivky břišní, střevní obtíže včetně krvácení, zánět žaludku, problémy s játry, zánět tlustého střeva, vředy v žaludku a dvanáctníku, ztráta chuti k jídlu, plynatost a vředy v ústech



problémy s nervy a smysly, např. křeče, třes, závratě, vzrušení, zmatenost, deprese, ospalost, znecitlivění, svalové křeče, úzkost, změny myšlení či nálady



poruchy látkové výměny, krve a cév, např. úbytek hmotnosti, dna, vysoká hladina cukru v krvi, krvácení, krevní sraženiny a modřiny, změny krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu a rozšíření krevních cév



plicní problémy, např. zápal plic, zánět průdušek, dušnost, kašel, tekutina na plicích/v dutině hrudní, problémy s dutinami.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Prosím, ihned vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás vyskytne např. závažná alergická reakce vyvolávající dýchací obtíže či závratě nebo závažná alergická reakce, která vyvolává otok obličeje či krku. Nepřestávejte však užívat svůj léčivý přípravek, dokud vše neprodiskutujete se svým lékařem.

5.

JAK MYCOPHENOLATE MOFETIL UCHOVÁVAT



Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Uchovávejte při teplotě do 25°C.



Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Přípravek Mycophenolate mofetil nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za "EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Mycophenolate mofetil obsahuje

6

Léčivou látkou je mofetilis mycophenolas.

Pomocnými látkami jsou: -

Obsah tobolky: sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.

-

Obal tobolky: želatina, natrium-lauryl-sulfát, indigokarmín, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), tiskařský inkoust (šelak, bezvodý ethanol, isopropylalkohol, butanol, propylenglykol, roztok amoniaku 30%, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný.

Jak Mycophenolate mofetil vypadá a co obsahuje toto balení Mycophenolate mofetil jsou tvrdé, želatinové tobolky velikosti 1 s neprůhlednou modrou horní částí a neprůhlednou růžovou spodní částí potištěné černým inkoustem „APO“ a „M250“, obsahující bílý až téměř bílý prášek.Tobolky se dodávají v blistrových baleních obsahujících 100 a 300 tobolek a lahvičkách obsahujících 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

Výrobce:Apotex Nederland B.V., Leiden, Nizozemsko.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 8.2.2012

1

Příloha č. 2a k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls266536/2011a příloha k sp. zn. sukls148165/2010, sukls148166/2010, sukls65540/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolate mofetil Apotex 250 mg tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 250 mg mycophenolatum mofetilii.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tvrdé, želatinové tobolky velikosti 1 obsahující bílý až téměř bílý prášek, vrchní část neprůsvitná, modrá a spodní část neprůsvitná růžová, s černým potiskem „APO“ a „M250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Mycophenolate mofetil je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali allogení ledvinný, srdeční nebo jaterní transplantát.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.

Tobolky se nesmí otvírat či drtit.

Použití u ledvinového transplantátu:

Dospělí: léčbu perorálním přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1,0 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600 mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolate mofetil by měl být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je minimálně 1,25 m

2. Pacientům s povrchem těla

od 1,25 do 1,5 m

2 může být přípravek Mycophenolate mofetil předepsán v dávce 750 mg dvakrát denně

(denní dávka 1,5 g). Pacientům s povrchem těla větším než 1,5 m

2 může být předepsán přípravek

Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení

2

léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti účinků.

Děti (< 2 roky): k dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí do 2 letvěku. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není použitípřípravku u této věkové skupiny doporučeno.

Použití po transplantaci srdce:

Dospělí: podávání perorálního přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zahájit 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3g) .

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití u jaterních transplantátů:

Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně, perorální léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Použití u pacientů starších 65 let: doporučená dávka 1,0 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m

2) by po uplynutí akutního post-transplantačního období

neměli překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Přiopoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu po operaci není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycophenolate mofetil není nutné. Podobně není také třeba úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

4.3 Kontraindikace

 Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na Mycophenolate mofetil (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu

je Mycophenolate mofetil kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu.

 Hypersenzitivita na kteroukoliv pomocnou látku.

3

 Mycophenolate mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace týkající se použití

v těhotenství a požadovaná antikoncepční opatření viz bod 4.6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti užívající Mycophenolate mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolate mofetil, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří i s virem BK asociovaná s nefropatie a s JC viremasociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojenés vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným či fatálním stavům, které by měl lékař zvážovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcínebo neurologickými symptomy.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba monitorovat počet neutrofilů. Rozvoj neutropenie může být důsledkem podávání přípravku Mycophenolate mofetil samotného, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycophenolate mofetil je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10

3/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby

přípravkem Mycophenolate mofetil.

U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly zaznamenány případy čisté aplázie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát-mofetil indukuje PRCA, není znám. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie přípravkem Mycophenolate mofetil. Změny v léčbě přípravkem Mycophenolate mofetil by u pacientů po transplantaci měly být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může být vakcinace méně účinná a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař by se měl řídit národními směrnicemi vakcinaceproti chřipce.

Protože podávání přípravku Mycophenolate mofetil je spojeno se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycophenolate mofetil velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mycophenolate mofetil je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

4

Doporučuje se, aby Mycophenolate mofetil nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem, je nutná opatrnost při souběžném podání přípravku Mycophenolate mofetil s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatickou recirkulací, pro možné snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Poměr rizika ku přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Acyklovir: při podávání mykofenolátmofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekurzory , např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida s hydroxidy hliníku a hořčíku: při podání spolu s antacidy byla absorpce mykofenolát-mofetilu snížena.

Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: při současném podávání s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální cirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil.

Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát-mofetilu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, je nutno počítat se zvýšením AUC MPA asi o 30 %.

Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku přípravku Mycophenolate mofetil (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek přípravku Mycophenolate mofetil. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace přípravku Mycophenolate mofetil a gancykloviru nebo jejich prekursorů např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru sledováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva: při současném podávání s přípravkem Mycophenolate mofetil nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2).

Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání přípravku

5

Mycophenolate mofetil a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12 h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje sledovat hladiny MPA a upravit dávkování přípravku Mycophenolate mofetil tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek bla zachována klinická účinnost.

Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a CsA ke snížení expozice MPA o 30 – 50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinací sirolimu a obdobných dávek přípravku Mycophenolate mofetil (viz též bod 4.4).

Sevelamer: při podávání přípravku Mycophenolate mofetil souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických důsledků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat přípravek Mycophenolate mofetil aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podání přípravku Mycophenolate mofetil s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podávní přípravku Mycophenolate mofetil souběžně s norfloxacinem a metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolate mofetil snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA přibližně o 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku Mycophenolate mofetil neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinickýchznámek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie by mělo být prováděno pečlivé klinické sledování.

Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu přípravku Mycophenolate mofetil. Naproti tomu při podání opakované dávky Mycophenolate mofetil (1,5 g 2x denně) pacientům uživajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20%. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněny (viz též bod 4.4).

Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz také bod 4.4)

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíDoporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mycophenolate mofetil pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky by měly být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

6

Podávání Mycophenolate mofetilu není doporučeno v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycophenolate mofetil by měl být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání Mycophenolate mofetilu těhotným ženám. U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny Mycophenolate mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, t.j. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

KojeníBylo prokázáno, že mykofenolát-mofetil je vylučován do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycophenolate mofetilkontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakologický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích : Hlavními nežádoucí účinky hlášenými v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy jsou průjem, leukopenie, sepse a zvracení. Při léčbě přípravkem Mycophenolate mofetil je také průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity: Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce, riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herplex simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m

2

mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně

7

podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především děti mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti (≥ 65 let): U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají Mycophenolate mofetil jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilemzaznamenané u ≥ 1/10 a u ≥1/100 až <1/10 pacientů léčených mycofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát- mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě mykofenolát-mofetilem v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny v rubrikách dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), neznámé (není možno odhadnout na základě dostupných dat).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky léčivého přípravku

Infekce a infestace

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandida, vaginální kandidóza,rinitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnujícícysty a polypy)

Velmi časté

-

Časté

Rakovina kůže, benigní kožní novotvar

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového

Velmi časté

-

8

systému

Časté

Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeuzie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vasodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolesti břicha, průjem, nauzea

Časté

Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

-

Časté

Otok, pyrexie, zimnice, bolest, únava, astenie

Vyšetření

Velmi časté

-

Časté

Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (Mycophenolate mofetil 2g denně), 289 pacientů (Mycophenolate mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (Mycophenolate mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketinkového sledování: Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketinkového sledování jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Gastrointestinální systém: gingivální hyperplázie (≥1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (≥1/100 až <1/10), pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, infekční endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy s BK virem asociované nefropatie stejně jako případy s virem JC asociované progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1000 až <1/100) a neutropénie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil (viz bod 4.4). U pacientůléčených Mycophenolate mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

9

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaých pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající Mycophenolate mofetil. Hypersensitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Kongenitální poruchy: další informace viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.

4.9 Předávkování

Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mycophenolate mofetil přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva ATC kód: L04A A06

Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita přípravku Mycophenolate mofetil odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát-mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota C

max

MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %.

10

Mykofenolát-mofetil není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin.

V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % ve feces. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V době krátce po transplantaci (do 40 dnů) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty C

max

o 40 % nižší ve srovnání s obdobím

delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min /1,73 m

2

) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin. AUC

MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu..U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil nutná.

Porucha funkce jater: U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m

2

dvakrát denně. Při této dávce

bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali přípravek Mycophenolate mofetil v dávce 1,0 g dvakrát denně v

11

časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (≥ 65 let): Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycophenolate mofetil u starších pacientů nebyly vyhodnoceny.

Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněna (viz bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván přípravek Mycophenolate mofetil (1,0 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) přípravkem Mycophenolate mofetil. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát-mofetilu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a C

max

) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát

vyšší než systémová expozice (AUC a C

max

) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s

doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 –2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. (Viz bod 4.6.)

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát-mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická

12

expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát-mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát

Obal tobolky: želatinanatrium-lauryl-sulfátindigokarmínoxid titaničitý (E171)červený oxid železitý (E172)Tiskařský inkoust (šelak, dehydrovaný alkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, propylenglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 3 roky.HDPE lahvičky: 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry: 100 a 300 tobolek.HDPE lahvičky: 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Pokyny pro použití přípravku, zacházení s ním a likvidaci

Protože byl mykofenolátu-mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tobolky přípravku Mycophenolate mofetil otvírat nebo drtit. Zabraňte vdechování a přímému kontaktu prášku v tobolkách přípravku Mycophenolate mofetil s kůží a sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; oči vypláchněte čistou vodou. Všechen

13

nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

59/492/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.8.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

8.2.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolkyMofetilis mycophenolas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetilis mycophenolas.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

100 tobolek300 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

1.

Perorální podání.

2.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tobolky se polykají celé a zapijí se sklenicí vody.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

S tobolkami přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zacházet s opatrností. Tobolky neotvírejte, nedrťte a nevdechujte prášek uvnitř tobolek a zabraňte kontaktu prášku s kůží.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v originálním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

59/492/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolky

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

HDPE LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolkyMofetilis mycophenolas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetilis mycophenolas.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

100 tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

1.

Perorální podání.

2.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Tobolky se polykají celé a zapijí se sklenicí vody.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

S tobolkami přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zacházet s opatrností. Tobolky neotvírejte, nedrťte a nevdechujte prášek uvnitř tobolek a zabraňte kontaktu prášku s kůží.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.Uchovávejte v originálním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.,

Leiden, Nizozemsko.

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

59/492/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolky

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MYCOPHENOLATE MOFETIL Apotex 250 mg tobolky

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ