Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls206108/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Mycofenor 500 mg potahované tablety

mofetilis mycophenolas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Mycofenor a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mycofenor užívat3. Jak se Mycofenor užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Mycofenor uchovávat6. Další informace

1. CO JE MYCOFENOR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Mycofenor se užívá k tomu, aby se vašemu tělu zabránilo v odmítnutí transplantované ledviny, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater. Přípravek Mycofenor patří do skupiny léčiv nazývaných imunosupresiva, jelikož zabraňuje odloučení transplantovaných orgánů potlačenímimunitního systému. Mycofenor se užívá společně s léčivými přípravky jako cyklosporin nebo kortikosteroidy.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE MYCOFENOR UŽÍVAT

Neužívejte Mycofenor:- Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mykofenolát mofetil, mykofenolovou kyselinu nebona kteroukoliv další složku přípravku Mycofenor (viz bod 6.).- Jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Mycofenor je zapotřebí:Informujte svého lékaře:- Pokud máte nebo jste někdy měl(a) jakékoliv problémy s Vaším zažívacím systémem, např. žaludeční vředy.- Protože Mycofenor potlačuje imunitní systém, můžete být více náchylní k infekcím než obvykle, např. k infekcím kůže, v ústech, v dýchacím systému, žaludku a střevech, plicích a močovém ústrojí.Pokud zaznamenáte jakékoli známky infekce jako je horečka, bolest v krku, neobvyklé modřiny a/nebo krvácení, informujte okamžitě svého lékaře.- Mycofenor snižuje obranné mechanismy Vašeho organizmu. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Měl(a) byste proto omezovat působení slunečního a UV-záření na Vaši kůži

nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Prosím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu a rostlinných přípravků.To platí především, pokud užíváte:- jakýkoliv lék, který obsahuje azathioprin nebo jiné léky ovlivňující imunitní systém- cholestyramin (lék ke snížení příliš vysokých hladin cholesterolu v krvi)- rifampicin (antibiotikum)- antacida nebo inhibitory protonové pumpy - užívané na překyselení žaludku, na trávicí poruchy - látky, které vážou fosfáty (užívány pacienty s chronickým ledvinným selháním na sníženívstřebávání fosfátů do organizmu)- očkování. Pokud je u Vás nutné očkování, prosím, poraďte se s lékařem. Přípravek Mycofenorpotlačuje imunitní systém a živé vakcíny se pacientům se sníženou funkcí imunitního systému podávat nesmějí.

Užívání přípravku Mycofenor s jídlem a pitím:Příjem jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Mycofenor.

Těhotenství a kojení:Nesmíte přípravek Mycofenor užívat v těhotenství, pokud Vám lékař výslovně neřekl, že jej musíte užívat.Váš lékař by Vás měl poučit o nutnosti užívat antikoncepci před tím, než začnete užívat přípravek Mycofenor, v průběhu jeho užívání a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby přípravkem. Přípravek Mycofenor by mohl způsobit spontánní potraty nebo poškození plodu, včetně problémů s vývojem uší. Informujte svého lékaře ihned, jestliže jste těhotná, kojíte, otěhotněla jste nebo že plánujete těhotenství v blízké budoucnosti.

Neužívejte přípravek Mycofenor, jestliže kojíte.

Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka před užitím jakéhokoli léku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:Nebylo prokázáno, že by Mycofenor ovlivňoval Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

3. JAK SE MYCOFENOR UŽÍVÁ

Vždy užívejte Mycofenor přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Způsob podáníTablety polykejte vcelku a zapijte je sklenicí vody. Tablety nelámejte ani nedrťte.

Dávkování po transplantaci ledvinDospělí:První dávka by měla být podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená celková denní dávka jsou 4 tablety (2 g mykofenolátu) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená užít 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Děti a dospívající (od 2 do 18 let):Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte. Váš lékař rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě velikosti povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m

2 užívaná

dvakrát denně.

Děti do 2 let:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů do 2 let.

Dávkování po transplantaci srdceDospělí:První dávka se podává do pěti dnů po transplantaci srdce. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g mykofenolátu) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tabletyvečer.

Děti:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů.

Dávkování po transplantaci jaterDospělí:První dávka přípravku Mycofenor Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci a to teprve tehdy, až budete schopen(a) tablety polknout. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g mykofenolátu) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Děti:Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Mycofenor, než jste měl(a):Pokud užijete více tablet, nežli je Vaše obvyklá dávka nebo když někdo jiný náhodou užije Váš lék, ihned navštivte lékaře nebo jděte do nemocnice.

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku Mycofenor:Zapomenete-li užít dávku, užijte ji jakmile si vzpomenete a pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase.Pokud je ale již téměř čas pro užití další dávky, zapomenutou dávku vynechejte a užijte další dávku v pravidelném čase. Pokud si nejste jisti, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Mycofenor:Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud bude potřeba zabraňovat odloučení transplantovaného orgánu.Ukončení léčby přípravkem Mycofenor může zvýšit nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu a proto bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Mycofenor nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých a/nebo červených krvinek, infekce a zvracení.Váš lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy k zjištění jakýchkoliv možných změn počtu Vašich krevních buněk nebo změn koncentrací látek cirkulujících ve Vaší krvi jako jsou cukry, tuky a cholesterol. U dětí může častěji než u dospělých dojít k výskytu nežádoucích účinků jako je průjem, infekce, úbytek buněk bílé krevní řady nebo úbytek buněk červené krevní řady.

Přípravek Mycofenor snižuje tělu vlastní obranné mechanismy, které vedou k odloučení transplantované ledviny, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater. Organismus je však zároveň méně schopen potlačovat různé infekce. Proto, pokud užíváte Mycofenor, můžete snáze onemocnět infekční chorobou jako je infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového ústrojí. Zcela ojediněle se může u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny, vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání nebo kůže.

Hlavní nežádoucí účinky ovlivňující tělo jako celek mohou zahrnovat hypersenzitivní reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, ospalost, poruchy spánku, bolesti (břicha, hrudníku, kloubů a svalů, při močení), bolesti hlavy, příznaky chřipky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat:Poruchy kůže: akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže.

Poruchy močového ústrojí: potíže s ledvinami, nucení na močení.

Poruchy zažívacího systému a úst: zácpa, nevolnost, špatné trávení, zánět slinivky břišní, střevní potíže včetně krvácení do střev, zánět žaludku, poruchy funkce jater, zánět tlustého střeva, ztráta chuti k jídlu, plynatost, otok dásní a vředy v ústech.

Poruchy nervového systému a smyslového ústrojí: křeče, třes, závratě, deprese, ospalost, pocit necitlivosti, svalové křeče, úzkost, poruchy myšlení a nálady.

Poruchy metabolismu, krve a cévní poruchy: snížení tělesné hmotnosti, dna, zvýšená hladina krevního cukru, krvácení, vznik modřin, změny krevního tlaku, nepravidelnosti srdečního rytmu a rozšíření cév.

Poruchy plic: záněty plic, průdušek, dušnost, kašel, výpotek na plicích nebo v hrudníku, onemocnění vedlejších nosních dutin.

Pokud se při užívání přípravku kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nepřestávejte však užívat svůj léčivý přípravek, dokud vše neprodiskutujete se svým lékařem.

5. JAK MYCOFENOR UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Mycofenor nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Mycofenor obsahujeLéčivou látkou je mofetilis mycophenolas.Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulosa, povidon, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.Potah tablety: čištěná voda, hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), červený oxid železitý (E 172).

Jak Mycofenor vypadá a co obsahuje toto baleníMycofenor 500 mg je levandulově zbarvené potahované tablety tvaru tobolky, s vyraženým „RDY“ na jedné straně a „585“ na straně druhé.

Balení obsahuje 50, 100 nebo 150 tablet (v blistrech po 10).

Držitel rozhodnutí o registraciOrion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

VýrobceDr. Reddy’s Laboratories (UK) Ltd.6 Riverview Road, Beverley HU17 0LDVelká Británie

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 22.11.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls206108/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycofenor 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Levandulově zbarvené potahované tablety tvaru tobolky s vyraženým „RDY“ na jedné straně a „585“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mykofenolát je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali allogení transplantát ledvin, srdce nebo jater.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycofenor by měla být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.

Použití u transplantace ledviny:Dospělí: léčbu perorálním mykofenolátem je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát mofetilu je 600 mg/m

2, podávaná

perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Mykofenolát tablety by měly být předepisovány pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m

2, v dávce 1 g dvakrát denně

(denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby. Proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků.

Děti (< 2 roky): jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není podávání přípravku u této věkové skupiny doporučeno.

Použití u transplantace srdce:Dospělí: podávání perorálního mykofenolátu je třeba začít 5 dnů po transplantaci srdce. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití u transplantace jater:Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát intravenózně, perorální léčba mykofenolátem by měla být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (tj. 3 g denně).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Použití u pacientů starších 65 let: Doporučená dávka 1 g podávaná dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Použití při postižení ledvin:Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m

2) po uplynutí akutního post-transplantačního období, by neměli překročit dávku 1 g

podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu:MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení podávání mykofenolátu není nutné. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

4.3 Kontraindikace

Byly zaznamenány hypersenzitivní reakce na mykofenolát mofetil (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je Mycofenor kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát mofetil nebo mykofenolovou kyselinu.

Mycofenor je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6).

Informace týkající se užití přípravku v těhotenství a antikoncepční doporučení jsou uvedeny v bodě 4.6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků obsahujících mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8).

Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika vzniku rakoviny kůže, se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV-záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti užívající mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří i virem BK asociovaná nefropatie a JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat při diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

U pacientů léčených mykofenolátem je třeba monitorovat výskyt neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem podávání mykofenolátu samotného, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10

3/μl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mykofenolátem.

U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát mofetil indukuje PRCA, není známý. PRCA se může upravit snížením dávky nebo ukončením terapie mykofenolátem. Změny v léčbě mykofenolátem by u pacientů po transplantaci měly být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odmítnutí štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcinami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař by se měl řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce.

Protože podávání mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat mykofenolát velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Doporučuje se, aby mykofenolát mofetil nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem, je třeba dávat pozor při společném podání přípravku mykofenolát mofetilu s léčivými přípravky, které ovlivňujíenterohepatickou recirkulací, pro možné snížení účinnosti mykofenolátu.

Poměr rizika a prospěšnosti současného podávání mykofenolát mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Acyklovir: při podání mykofenolát mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy:Snížení expozice kyselinou mykofenolovou (MPA) bylo pozorováno při podání mykofenolát mofetilu s antacidy, jako jsou hydroxidy hořčíku a hliníku, a s inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu. Při porovnání rychlosti rejekce transplantátu a rychlosti selhání štěpu u pacientů užívajících mykofenolát mofetilu spolu s inhibitory protonové pumpy a u pacientů inhibitory neužívajících, nebyly pozorovány významné rozdíly. Tyto údaje podporuje extrapolace pozorování u všech antacid, protože snížení expozice při současném podávání mykofenolát mofetilu s hydroxidy hořčíku a hliníku je významně nižší než při podání mykofenolát mofetilu s inhibitory protonovépumpy.

Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mykofenolátu.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální cirkulací: při současném podávání mykofenolátmofetilu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální cirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mykofenolátu.

Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolátu mofetilu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %.

Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mykofenolátu a gancykloviru nebo jejich prekursorů např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru sledováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva: při současném podávání s mykofenolátem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2).

Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC(0-12 h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolátu.(viz též bod 4.4).

Sevelamer: při podávání mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC(0-12 h) MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakcepři podání mykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: u příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování mykofenolátu neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie by mělo být prováděno pečlivé klinické sledování.

Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mykofenolátu (1,5 g 2x denně) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20%. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).

Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát mofetilem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

4.6 Těhotenství a kojení

Doporučuje se zahájit léčbu mykofenolátem pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby mykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky by měly být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Podávání přípravku mykofenolátu není doporučeno v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mykofenolát by měl být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání mykofenolátu těhotným ženám. U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, t.j. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientů užívajících mykofenolát byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Bylo prokázáno, že mykofenolát mofetil je vylučován do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných

nežádoucích účinků způsobených mykofenolát mofetilem u kojených dětí je přípravek Mycofenor kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakologický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích:Hlavními nežádoucími účinky hlášenými v souvislosti s podáním mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy jsou průjem, leukopenie, sepse a zvracení. Při léčbě mykofenolát mofetilem je také průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity:Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce:Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce, riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herplex simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m

2 mykofenolát mofetilu dvakrát denně, byly

obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především děti mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti (≥ 65 let):U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky:Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolátemzaznamenané u ≥ 1/10 a u ≥1/100 až <1/10 pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolátem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě mykofenolátem v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit).V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky léčivého přípravku

Infekce a infestace

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi časté

-

Časté

Rakovina kůže, benigní kožní novotvar

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza,

hyperkalémie,

hypokalémie,

hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie,

hyperlipidémie,

hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Agitovanost, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

-

Časté

Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vazodilatace

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolest břicha, průjem, nauzea

Časté

Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida,

ezofagitida,

stomatitida,

zácpa,

dyspepsie, flatulence, eruktace

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

-

Časté

Otok, pyrexie, třesavka, bolest, únava, asténie

Vyšetření

Velmi časté

-

Časté

Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (mykofenolát 2,0 g denně), 289 pacientů (mykofenolát 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (mykofenolát 2,0 g i.v./3,0 g p.o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketinkového sledování:Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketinkového sledování jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Gastrointestinální systém: gingivální hyperplazie (≥1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (≥1/100 až <1/10), pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: Závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, infekční endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně mykofenolátu byly zaznamenány případy BK virem asociované nefropatie stejně jako případy virem JC asociované progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1000 až <1/100) a neutropénie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících mykofenolát(viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolátem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaých pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát.

Hypersenzitivita:Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Kongenitální poruchy: Další informace viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.

4.9 Předávkování

Předávkování mykofenolát mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání mykofenolátu přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivaATC kód: L04AA06

Mykofenolát mofetil je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %.Mykofenolát mofetil není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin.

V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % ve feces. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V době krátce po transplantaci (do 40 dnů) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin:Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min /1,73 m

2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin.

AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu:U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC(0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci.

Průměrná hodnota AUC(0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu..U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mykofenolátu nutná.

Porucha funkce jater:U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mykofenolát mofetil v dávce 600 mg/m

2 dvakrát denně. Při této dávce

bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát mofetil v dávce 1,0 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (≥ 65 let):Farmakokinetické vlastnosti mykofenolátu u starších pacientů nebyly vyhodnoceny.

Perorální kontraceptiva:Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mykofenolátem ovlivněna (viz bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát (1,0 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mykofenolát mofetilem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát mofetilu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 –2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:mikrokrystalická celulosa,povidon 360sodná sůl kroskarmelosy,magnesium-stearát.

Potah tablety:Potahová soustava opadry 20B50184 purpurováčištěná voda

Potahová soustava opadry 20B50184 purpurová obsahuje:hypromelosa 29108/3, hyprolosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, hypromelosa 2506/50, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC-PVdC/Al blistr: Krabička obsahuje 50, 100 nebo 150 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Protože byl u mykofenolátu mofetilu prokázán teratogenní účinek u potkanů a králíků, neměly by se tablety přípravku Mycofenor drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI- 02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/660/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.8.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

22.11.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mycofenor 500 mg potahované tablety

mofetilis mycophenolas

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety50 potahovaných tablet100 potahovaných tablet150 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Zacházejte s tabletami opatrně. Nedrťte je.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI- 02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 59/660/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

mycofenor 500 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mycofenor 500 mg potahované tablety

mofetilis mycophenolas

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ