Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls17624/2011Příloha k sp.zn. sukls147450/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Mycofenolat Actavis 500 mg

potahované tablety

(Mofetilis mycophenolas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příba1ové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Mycofenolat Actavis a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mycofenolat Actavis užívat

3.

Jak se přípravek Mycofenolat Actavis užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Mycofenolat Actavis uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE MYCOFENOLAT ACTAVIS A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Mycofenolat Actavis patří do skupiny léčiv nazývaných imunosupresiva. Tyto léky snižují sílu Vašeho imunitního systému. Imunosupresiva jsou někdy potřebná k tomu, aby pomáhala Vašemu organismu přijmout transplantát orgánu nebo k léčbě některých chorob, kdy Váš imunitní systém reaguje proti vlastnímu tělu (autoimunitní choroby).Mycofenolat Actavis se užívá, aby Vašemu tělu zabránil odmítnout transplantovanou ledvinu, srdce nebo játra. Mycofenolat Actavis se užívá společně s dalšími léky jako je cyklosporin nebo kortikosteroidy.

2.

ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

MYCOFENOLAT ACTAVIS UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Mycofenolat Actavis:

-

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mykofenolát-mofetil, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoliv další složku přípravku Mycofenolat Actavis

-

jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použiti přípravku Mycofenolat Actavis je zapotřebíInformujte ihned svého lékaře:-

jestliže se u Vás objeví příznaky infekce (např. horečka, bolest v krku) nebo dojde ke vzniku nečekaných modřin a/nebo krvácení

-

jestliže máte nebo jste někdy měl/a jakékoliv problémy se zažívacím systémem, např. žaludeční vředy

-

jestliže plánujete těhotenství, nebo jste otěhotněla v průběhu léčby přípravkem Mycofenolat Actavis 500 mg.

Mycofenolat Actavis snižuje obranné mechanizmy Vašeho těla. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Měl/a byste proto omezovat působení slunečního a UV (ultrafialového) záření na pokožku nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Pokud odpovíte "ano" na jakoukoli z následujících otázek, informujte o tom svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Mycofenolat Actavis:-

užíváte lék, který obsahuje azathioprin (imunosupresivum) nebo jiné imunosupresivní látky (které jsou někdy podávány pacientům po transplantaci), cholestyramin (používá se ke snížení vysokých hladin cholesterolu v krvi), rifampicin (antibiotikum), antacida, látky, které váží fosfáty (používané u pacientů s chronickým selháním ledvin, aby se snížilo vstřebávání fosfátů) nebo jiné léky (včetně těch, které nejsou na lékařský předpis), o kterých by Váš ošetřující lékař nevěděl?

-

je nutné, abyste byl/a očkován/a (živými očkovacími látkami) Lékař v tomto případě určí nejvhodnější postup.

Užívání přípravku Mycofenolat Actavis s jídlem a pitímUžití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Mycofenolat Actavis.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Užívání přípravku Mycofenolat Actavis 500 mg během těhotenství může způsobit potrat nebo poškození Vašeho nenarozeného dítěte (například poruchu vývoje uší).

Pokud plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem o alternativním léku, se kterým by se nejlépe předešlo odhojení transplantovaného orgánu. Za určitých okolností se můžete Vy i Váš lékař rozhodnout, že prospěšnost přípravku Mycofenolat Actavis 500 mg pro Vaše zdraví je mnohem důležitější než možné riziko pro Vaše nenarozené dítě.

Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Mycofenolat Actavis 500 mg, nepřestávejte jej užívat, ale neprodleně to oznamte svému lékaři.

Neužívejte Mycofenolat Actavis, jestliže: -

kojíte

-

jste těhotná (pokud Vám to lékař výslovně neřekne).

Informujte svého lékaře ihned:

-

jakmile si myslíte, že byste mohla být těhotná

-

jestliže kojíte

-

jestliže v blízké budoucnosti plánujete založit rodinu.

Musíte používat účinnou metodu kontroly početí:

-

než začnete užívat přípravek Mycofenolat Actavis 500 mg

-

během léčby přípravkem Mycofenolat Actavis 500 mg

-

6 týdnů po ukončení léčby přípravkem Mycofenolat Actavis 500 mg .

Měla byste se poradit s Vaším lékařem o nejvhodnější metodě kontroly početí na základě Vaší individuální situace.

Ženy, které mohou otěhotnět, musí mít před začátkem léčby přípravkem Mycofenolat mofetil Actavis 500mg negativní těhotenský test.

Pokud se Vás týká některý s následujících bodů, nejste schopná otěhotnět:

-

Jste po přechodu (post-menopauza), t.j. je Vám alespoň 50 let a Vaše poslední měsíčky (menstruace) byly více než před rokem (pokud Vaše menstruace byla zastavena kvůli léčbě rakoviny, je zde stále šance, že můžete otěhotnět).

-

Vaše vejcovody a oba vaječníky byly odoperovány (oboustranná salpingo-ovarektomie).

-

Vaše děloha byla chirurgicky odstraněna (hysterektomie).

-

Máte předčasné selhání vaječníků potvrzené specialistou gynekologem.

-

Byl u Vás diagnostikován jeden z vzácných vrozených případů, který znemožňuje otěhotnět: XY genotyp, Turnerův syndrom nebo nevyvinutí dělohy.

-

Jste dítě/teenager, u kterého měsíčky dosud nezačaly a nemůže otěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNebylo prokázáno, že by Mycofenolat Actavis ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK MYCOFENOLAT ACTAVIS UŽÍVÁ

Vždy užívejte Mycofenolat Actavis přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklé dávkování přípravku Mycofenolat Actavis je následující:

Dávkování po transplantaci ledvin

DospělíPrvní dávka bude podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená denní dávka jsou 4 tablety (2 g léčivé látky) rozdělené do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Děti (od 2 do 18 let)Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte. Váš lékař rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě velikosti povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m

2 užívaná dvakrát

denně.

Dávkování po transplantaci srdce

DospělíPrvní dávka bude podána do 5 dnů po transplantaci srdce. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

DětiNejsou k dispozici žádné údaje týkající se užívání přípravku Mycofenolat Actavis u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Dávkování po transplantaci jater

DospělíPrvní dávka přípravku Mycofenolat Actavis Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci a to teprve tehdy, až budete schopen/a tablety polknout. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozdělených do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

DětiNejsou k dispozici žádné údaje týkající se užívání přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Způsob a cesta podání

Tablety polykejte celé a zapijte je sklenicí vody. Tablety se nesmí dělit ani drtit.

Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud bude nutné snížení Vaší imunitní odpovědi k zabránění odloučení transplantovaného orgánu.

Jestliže jste užil/a více přípravku Mycofenolat Actavis, než jste měl/aPokud užijete více tablet, než jste měl/a, nebo když někdo jiný náhodou užije Váš lék, ihned navštivte lékaře nebo jděte do nemocnice.

Jestliže jste zapomněl/a užít Mycofenolat ActavisKdykoli zapomenete užít dávku, vezměte si ji jakmile si vzpomenete, pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat Mycofenolat ActavisUkončení léčby přípravkem Mycofenolat Actavis může zvýšit nebezpečí odmítnutí transplantovaného orgánu. Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Mycofenolat Actavis nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Váš lékař Vám bude pravidelně provádět vyšetření krve k zjištění možných změn počtu krvinek nebo změn koncentrací látek cirkulujících v krvi jako jsou cukry, tuky a cholesterol.

Mycofenolat Actavis snižuje tělu vlastní obranné mechanizmy, které vedou k odloučení transplantovaného orgánu. Organizmus je však zároveň méně schopen potlačovat různé infekce. Proto, pokud užíváte

Mykofenolatmofetil Actavis, můžete snáze onemocnět infekční chorobou jako je infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového ústrojí. Zcela ojediněle se může u pacientů, kteří jsou léčeni léky této skupiny, vyskytnout nádorové onemocnění mízních tkání nebo kůže.

U dětí může, častěji než u dospělých, dojít k výskytu nežádoucích účinků jako je průjem, infekce, úbytek bílých nebo červených krvinek.

Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována takto: Velmi časté nežádoucí účinky: vyskytují se u více než 1 z 10 pacientůČasté nežádoucí účinky:

vyskytují se u 1 - 10 ze 100 pacientů

Méně časté nežádoucí účinky:

vyskytují se u 1 – 10 z 1000 pacientů

Vzácné nežádoucí účinky:

vyskytují se u 1 – 10 z 10 000 pacientů

Velmi vzácné nežádoucí účinky:

vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů

Neznámá frekvence:

z dostupných údajů ji nelze určit

Velmi časté nežádoucí účinky-

sepse (otrava krve), infekce žaludku, střev nebo močového systému, opary, pásový opar

-

snížení počtu bílých a červených krvinek

-

zvracení, bolest břicha, průjem, nevolnost.

Časté nežádoucí účinky-

infekce dýchacího systému, chřipka, plicní infekce jako zápal plic, zánět průdušek, zánět hltanu, zánět vedlejších dutin nosních, rýma

-

infekce zažívacího systému, zánět žaludku a střev

-

rakovina kůže, zhrubění kůže, plísňové kožní infekce jako je kandidóza, poševní kandidóza, vyrážka, akné, ztráta vlasů

-

neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

-

záchvaty, ztuhlost, třesavka, ospalost, svalové křeče, závratě, bolest hlavy, brnění, mravenčení, poruchy vnímání chuti

-

nenormální srdeční frekvence

-

změny krevního tlaku, rozšíření cév

-

dušnost, někdy způsobená tvorbou tekutiny na plicích, kašel

-

krvácení do střeva, zánět dutiny břišní, slinivky břišní, tlustého střeva, žaludku, jícnu nebo dutiny ústní, špatné trávení, žaludeční vředy, dvanáctníkové vředy, zácpa, plynatost, říhání

-

zánět jater způsobující žluté zbarvení kůže a očního bělma

-

bolesti kloubů, dna

-

porucha funkce ledvin

-

zadržování tekutin, horečka, zimnice, bolesti, nucení na zvracení, slabost

-

snížení počtu bílých a červených krvinek a krevních destiček (pancytopenie), zvýšení počtu bílých krvinek (leukocytóza)

-

zvýšení kyselosti krve, zvýšení hladiny draslíku, kyseliny močové, jaterních enzymů, kreatininu, laktátdehydrogenázy, močoviny nebo alkalické fosfatázy v krvi, snížení hladiny draslíku, hořčíku, fosforu nebo vápníku v krvi, vysoká hladina cukru, cholesterolu nebo tuků v krvi

-

hubnutí.

Méně časté nežádoucí účinky-

těžký, akutní úbytek neutrofilů (druh bílých krvinek); k projevům této poruchy patří vysoká teplota a vředy v ústech a krku.

Nežádoucí účinky o neznámé frekvenci

-

reakce z přecitlivělosti (anafylaxe, angioedém): mezi projevy této reakce patří otok víček, obličeje, rtů, úst nebo jazyka, svědění, dýchací nebo polykací potíže a nadměrná únava.

Jestliže je nežádoucí účinek závažný, nebo jestliže při užívání přípravku Mycofenolat Actavis zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. Nepřestávejte však užívat svůj lék, dokud se neporadíte se svým lékařem.

5.

JAK PŘÍPRAVEK MYCOFENOLAT ACTAVIS UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Mycofenolat Actavis nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za výrazem "EXP“.

Uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Mycofenolat Actavis obsahuje

Léčivá látka je mofetilis mycophenolas. Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas

Pomocné látkyJádro tablety: mikrokrystalická celulosa (E460), povidon 360, hyprolosa, sodná sůl kroskarmelosy, mastek, magnesium-stearát. Obal tablety: hypromelosa 2506/5 (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, červený oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132), černý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Mycofenolat Actavis 500 mg vypadá a co obsahuje toto baleníNachově zbarvené oválné bikonvexní potahované tablety označené „AHI“ na jedné straně a „500“ na druhé straněBílý neprůhledný PVC/PVdC/ - Al blistrVelikosti balení: 50, 100 a 150 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciActavis Group PTC ehfReykjavikurvegur 76-78220 Hafnarfjordur

Island

VýrobceActavis Nordic A/SØrnegårdsvej 16 2820 GentofteDánsko

Tento léčivý přípravek je schválen v členských státech EU pod těmito názvy:

Švédsko: Mykofenolatmofetil ActavisBelgie: Mycophenolaat Actavis 500 mg tablettenČeská republika: Mycofenolat Actavis 500 mgEstonsko: Mycophenolat Actavis Finsko: Mycophenolat Actavis 500 mg tabletti, kalvopäällysteinenFrancie: Mycophenolate Actavis compriméIsland: Mycophenolatmofetil ActavisItálie: Micofenolato mofetile Actavis 500 mg compresseLitva: Mycophenolat Actavis 500 mg plevele dengtos tabletekLotyšsko: Mycophenolat ActavisMaďarsko: Mycophenolate ActavisNěmecko: Mycophenolat-Actavis 500 mg FilmtabettenNizozemsko: Mycofenolaat mofetil Actavis 500 mgNorsko: Mykofenolat Actavis Polsko: MycofenolatoPortugalsko: Micofenolato de mofetil ActavisRakousko: Mycophenolat mofetil Actavis 500 mg TablettenRumunsko: Mycofenolat Actavis 500 mg comprimate filmařeŘecko: Mycophenolate mofetil Actavis Slovensko: Mycofenolat Actavis 500 mgSlovinsko: Mycophenolate Actavis 500 mg tableteŠpanělsko: Micofenolato mofetilo Actavis 500 mg comprimidosVelká Británie: Mycophenolate mofetil 500 mg Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 30.3.2011

1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls220714/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycofenolat Actavis 500 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Popis přípravku: Nachově zbarvené oválné bikonvexní potahované tablety označené „AHI“ na jedné straně a „500“ na druhé straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace Mycofenolat Actavis je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogenní transplantát ledvin, srdce nebo jater. 4.2. Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Mycofenolat Actavis by měla být zahájena a dále vedena lékaři specialisty náležitě kvalifikovanými v transplantologii. Použití u transplantace ledviny Dospělí: léčbu perorálním přípravkem Mycofenolat Actavis je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g). Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycofenolat Actavis tablety se má předepisovat pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m2 v dávce 1 g dvakrát denně (dávka 2 g denně). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti nežádoucích účinků. Děti (< 2 roky): jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není podávání přípravku u této věkové skupiny doporučeno.

2

Použití po transplantaci srdce Dospělí: s podáváním perorálního přípravku Mycofenolat Actavis je třeba začít 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce. Použití po transplantaci jater Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně. Perorální léčba přípravkem Mycofenolat Actavis má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně). Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater. Použití u starších pacientů (≥ 65 let): doporučená vhodná dávka pro starší pacienty je 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater. Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m2) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného ledvinného štěpu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin. Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není třeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu. Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivním metabolitem mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycofenolat Actavis není nutné. Ani úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce není nutná. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se rejekce transplantovaných jater. 4.3 Kontraindikace Byly zaznamenány reakce z přecitlivělosti na Mycofenolat Actavis (viz bod 4.8). Mycofenolat Actavis je proto kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu. Mycofenolat Actavis je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace o použití přípravku Mycofenolat Actavis v těhotenství a o antikoncepčních opatřeních jsou uvedeny v bodě 4.6. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycofenolat Actavis jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

3

Pacienti léčení přípravkem Mycofenolat Actavis musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně. Nadměrná imunosuprese může vést ke zvýšené vnímavosti organizmu k infekčním onemocněním včetně oportunních infekcí, fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Pacienti léčení imunosupresivy včetně mykofenolát-mofetilu jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí (bakteriálních, plísňových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). K oportunním infekcím patří nefropatie při infekci virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při infekci virem JC. Tyto infekce často souvisí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným či fatálním stavům. Je proto třeba, aby lékaři měli uvedené skutečnosti na mysli při diferenciální diagnostice u pacientů s imunosupresí s poruchou funkce ledvin nebo neurologickými symptomy. U pacientů léčených přípravkem Mycofenolat Actavis je třeba monitorovat výskyt neutropenie, která může souviset s přípravkem Mycofenolat Actavis, další souběžnou medikací, virovými infekcemi nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycofenolat Actavis je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc během prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycofenolat Actavis . Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycofenolat Actavis může být vakcinace méně účinná, a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Lékař se má řídit národními směrnicemi pro očkování proti chřipce. Jelikož léčba mykofenolát-mofetilem je spojena se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycofenolat Actavis velmi opatrně pacientům se závažným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mycofenolat Actavis je inhibitorem IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto teoreticky

podáván

pacientům

se

vzácným

dědičným

deficitem

hypoxantin-guanin-

fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesch-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Doporučuje se, aby se Mycofenolat Actavis nepodával současně s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. S ohledem na signifikantní snížení hodnot plochy pod křivou plazmatických koncentrací MPA cholestyraminem, je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Mycofenolat Actavis s léčivými přípravky, které ovlivňují enterohepatální recirkulaci z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Mycofenolat Actavis. Poměr rizika a přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Acyklovir: při podávání mykofenolát-mofetilu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání acykloviru v monoterapii. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolický glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Jelikož plazmatické koncentrace MPAG stoupají při postižení ledvin stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mykofenolát mofetil, acyklovir nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace. Antacida s hydroxidy hliníku a hořčíku: při podání spolu s antacidy byla absorpce mykofenolát-mofetilu snížena. Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným předtím 4 dny cholestyraminem v dávce 4,0 g třikrát denně, došlo ke 40% snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycofenolat Actavis. Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: při současném podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enterohepatální oběh je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycofenolat Actavis. Cyklosporin A: farmakokinetika není ovlivněna podáním mykofenolát-mofetilu. Je-li však konkomitantní léčba cyklosporinem ukončena, lze předpokládat zvýšení AUC MPA o přibližně 30 %. Gancyklovir: na základě výsledků studie s jednorázovým podáním doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku mykofenolát-mofetilu u (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanizmus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mykofenolát-mofetilu. U pacientů s postižením ledvin, kterým je současně podávána kombinace mykofenolát-mofetilu a gancykloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancykloviru, je třeba dodržovat doporučené dávkování gancykloviru a pacienti se mají pečlivě sledovat. Perorální kontraceptiva: při současném podávání s mykofenolát-mofetilem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz též bod 5.2). Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mykofenolát-mofetilu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mykofenolát-mofetilu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost. Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolát-mofetilu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolát-mofetilu (viz též bod 4.4). Sevelamer: při podávání mykofenolát-mofetilu současně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax o 30 % a AUC0-12 MPA o 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mykofenolát-mofetil aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolát-mofetilu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

5

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakce při podání mykofenolát-mofetilu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jednorázové dávce mykofenolát-mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 %. Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolát-mofetilem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mykofenolát-mofetilu. Naproti tomu při podání opakované dávky mykofenolát-mofetilu (1,5 g 2x denně) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin nebyly koncentrace takrolimu mykofenolát-mofetilem zjevně ovlivněny (viz též bod 4.4). Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu AUC MPAG v plazmě na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG, a tím zvyšovat plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí. Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí se nemají podávat živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mycofenolat Actavis pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby přípravkem Mycofenolat Actavis, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem. Podávání přípravku Mycofenolat Actavis se v průběhu těhotenství nedoporučuje a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycofenolat Actavis se má podávat těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání mykofenolát-mofetilu těhotným ženám. U dětí matek, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolát-mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, tj. abnormální vývoj nebo absence vnějšího či středního ucha. U pacientů užívajících mykofenolát-mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Bylo prokázáno, že mykofenolát-mofetil se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycofenolat Actavis kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný. 4.8 Nežádoucí účinky Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích Mezi hlavní nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení; zároveň je průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4)

6

Malignity Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát-mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících mykofenolát-mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater sledovaných nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy ma1ignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Oportunní infekce Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mykofenolát-mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie či syndrom a herpes simplex. CMV virémie či syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. Děti a mladiství (od 2 do 18 let) Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorá1ně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mykofenolát-mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky související s léčbou však byly častější v dětské populaci ve srovnání s dospělými pacienty, především u dětí mladší 6 let: průjem, sepse, leukopenie, anémie a infekce. Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, kteří užívají mykofenolát-mofetil jako součást imunosupresivní léčby, mohou být ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a možná i zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému. Další nežádoucí účinky Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát-mofetilem zaznamenané u ≥1/10 a u ≥1/100 až < 1/10 pacientů léčených přípravkem mykofenolát-mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce. Nežádoucí účinky s pravděpodobnou nebo možnou souvislostí s léčbou mykofenolát-mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000 ), frekvence není známa (z dostupných údajů ji nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

7

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky léčivého přípravku

Infekční

a

parazitární onemocnění

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňové kožní infekce, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida

Novotvary benigní, maligní

a

blíže

neurčené

(včetně

cyst a polypů)

Velmi časté

-

Časté

Kožní karcinom, benigní kožní novotvar

Poruchy

krve

a

lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu

a

výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza,

hyperkalemie,

hypokalemie,

hyperglykemie,

hypomagnezinemie,

hypokalcemie,

hypercholesterolemie,

hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperurikemie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

-

Časté

Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeusie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vasodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolesti břicha, průjem, nausea

Časté

Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání

Poruchy

jater

a

žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinemie

Poruchy

kůže

a

podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

8

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté

-

Časté

Otok, pyrexie, třesavka, bolest, únava, astenie

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Velmi časté

-

Časté

Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (mykofenolát-mofetil 2g denně), 289 pacientů (mykofenolát-mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (mykofenolát-mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci sledování po uvedení mykofenolát-mofetilu na trh Nežádoucí účinky hlášené v rámci sledování po uvedení mykofenolát-mofetilu na trh jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách. Gastrointestinální systém: kolitida včetně cytomegalovirové kolitidy (≥1/100 až <1/10), pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy atrofie střevních klků. Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a infekce vyvolaná atypickými mykobakteriemi. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát-mofetilu byly zaznamenány případy neuropatie při infekci virem BK a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při infekci virem JC. Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1000 až <1/100) a neutropenie. Proto se doporučují pravidelné kontroly pacientů užívajících Mycofenolat Actavis (viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolát-mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální. Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. Vrozené vady: podrobnosti jsou uvedeny v bodě 4.6. 4.9 Předávkování Předávkování mykofenolát-mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku. Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát-mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mycofenolat Actavis přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4). Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

9

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva ATC kód: L04A A06 Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reverzibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace Ta B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit MPA. Jak prokazuje potlačení akutní rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolát-mofetilu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát-mofetilu zjištěná na základě AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Jídlo nemělo žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mykofenolát-

mofetil není po perorálním podání měřitelný v plazmě. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin. V důsledku enterohepatální recirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání dávky zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Současné podání cholestyraminu (4 g 3x denně) vede ke snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 %, což svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní. Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno močí a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (>100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. V době krátce po transplantaci (méně než 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší

ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

10

Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulámí filtrace <25 ml/min /1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin. Průměrná hodnota AUC MPAG po jedné dávce byla 3 – 6x vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu se známým mechanizmem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát-mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce transplantátu U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3x vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mykofenolát-mofetilu nutná. Porucha funkce jater U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna onemocněním jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv. Děti a mladiství (od 2 do 18 let) Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorá1ně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát-mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci. Starší pacienti (≥ 65 let) Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycofenolat Actavis u starších pacientů nebyly formálně hodnoceny. Perorální kontraceptiva Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mykofenolát-mofetilem ovlivněna (viz též bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen, které nepodstoupily transplantaci (a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát-mofetil (1 g 2 x denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg) nebylo prokázáno žádné klinicky relevantní ovlivnění účinku perorálních kontraceptiv na supresi ovulace mykofenolát-mofetilem. Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.

11

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát-mofetilu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3x vyšší než systémová expozice (AUC a C

max

) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3 - 2x vyšší než

systémová expozice (AUC a C

max

) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou

dávkou 3 g denně. Dva testy genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu. Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 –2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat. V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního systému a ledvin, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a brániční a pupeční kýla), bez příznaků toxicity u matek. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Viz rovněž bod 4.6. Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát-mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém odpovídající dehydrataci byly rovněž pozorovány u opic při nejvyšší testované dávce (hladiny systémové expozice byly ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát-mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

12

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa(E460) povidon 360 hyprolosa sodná sůl kroskarmelosy mastek magnesium-stearát Obal tablety: hypromelosa 2506/5 (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol 400 červený oxid železitý (E172) hlinitý lak indigokarmínu (E132) černý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílý neprůhledný PVC/PVdC/ - Al blistr 50, 100, 150 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Jelikož mykofenolát-mofetil má prokázaný teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tablety přípravku Mycofenolat Actavis drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur Island 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

59/267/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.3.2009

13

10. DATUM REVIZE TEXTU 12.12.2011