Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.:sukls137895/2011 Příbalová informace: Informace pro použití MUSTOPHORAN prášek pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem fotemustinum DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex, Francie VÝROBCE Cenexi-Laboratoires Thissen SA Rue de la Papyrée 2-6 1420 Braine l’Alleud, Belgie SLOŽENÍ Suchá substance: Léčivá látka: fotemustinum 208,0 mg v jedné lahvičce. Rozpouštědlo: ethanol 95 % - 3,35 ml, voda na injekci ad 4 ml v 1 lahvičce. Připravený roztok má objem 4,16 ml (tj. fotemustinum 200 mg ve 4 ml roztoku). INDIKAČNÍ SKUPINA Cytostatikum. CHARAKTERISTIKA Fotemustin je cytostatická antimitotická látka ze skupiny nitrosourey, s alkylačním a karbamoylačním účinkem a s rozsáhlou experimentální protinádorovou aktivitou. Jeho chemický vzorec obsahuje bioizoster alaninu (kyselina amino-1-ethylfosforečná), který usnadňuje penetraci do buněk a prostup hematoencefalickou bariérou. FARMAKOKINETICKÉ ÚDAJE U člověka je po intravenózní infuzi kinetika plazmatické eliminace mono- či biexponenciální s krátkým terminálním poločasem. Molekula je téměř kompletně metabolizována. Vazba na plazmatické proteiny je nízká (25 až 30 %). Fotemustin prochází hematoencefalickou bariérou. INDIKACE Mustophoran je indikován u dospělých jako:

Terapie diseminovaného maligního melanomu včetně cerebrálních metastáz. Terapie primárních maligních cerebrálních tumorů.

KONTRAINDIKACE

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na deriváty nitrosourey nebo kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz Interakce).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Během klinických studií byly hlavní nežádoucí účinky hematologické a mohly by ovlivnit 3 krevní linie. Tato toxicita je opožděná a je charakterizována anemií (14%) a také trombocytopenií (40,3 %) a leukopenií (46,3 %), s nejnižšími hladinami objevujícími se 4 až 5 týdnů u trombocytopenie a 5 až 6 týdnů u leukopenie po první dávce iniciální léčby. Může se objevit pancytopenie.

Hematologická toxicita může být zvýšena v případě předchozí chemoterapie a/nebo v případě kombinace s léky, které mohou vyvolávat poruchy krvetvorby. U starších pacientů může být pozorováno zvýšení hematologické a gastrointestinální toxicity. Během léčby fotemustinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazeny podle následující četnosti: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: trombocytopenie, leukopenie (stupeň 3-4) anemie (stupeň 3-4) Poruchy nervového systému: Méně časté: přechodná neurologická onemocnění bez následné nemoci (poruchy vědomí, parestézie, ageuzie) Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: nauzea, zvracení během 2 hodin po infuzi Časté: průjem, bolest břicha Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: přechodné zvýšení urey Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: pruritus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: febrilní epizoda, podráždění žíly v místě vpichu Poruchy jater a žlučových cest: Velmi časté: mírný a reverzibilní vzestup transamináz, alkalických fosfatáz a bilirubinu Frekvence neznámá: zánět jater Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácné případy pulmonální toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) byly pozorovány v kombinaci s dakarbazinem) (viz Interakce). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy): Cytostatika a zejména alkylační látky byly spojovány s potencionálním rizikem myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie. Při vysokých dávkách, vzácně byly hlášeny případy s fotemustinem, nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, s nebo bez radioterapie. INTERAKCE Interakce běžné pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému trombotickému riziku při nádorovém onemocnění jsou často používána antikoagulancia. Široká intraindividuální variabilita srážlivosti při těchto onemocněních, navíc k možnosti interakcí mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou léčbou vyžaduje, pokud je rozhodnuto podávat perorální antikoagulancia, zvýšenou frekvenci koagulačních testů.

Kontraindikované kombinace:

Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního systémového vakcínou vyvolaného onemocnění.

Nedoporučené kombinace:

Fenytoin (a odvozením i fosfenytoin)

Riziko objevení se konvulzí z důvodu snížení absorpce fenytoinu v trávicím ústrojí cytostatikem nebo riziko zvýšení toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického agens zvýšením jeho jaterního metabolismu fenytoinem nebo fosfenytoinem.

Živé oslabené vakcíny (mimo vakcíny proti žluté zimnici)

Riziko systémového vakcínou vyvolaného onemocnění, možno i fatálního. Riziko je zvýšené u pacientů s již oslabenou imunitou základním onemocněním. Doporučuje se použití inaktivních vakcín, pokud existují (poliomyelitida). Kombinace, které je nutno zvážit:

Imunosupresiva

Výrazná imunodeprese s rizikem lymfoproliferace. Interakce specifické pro Mustophoran Bylo pozorováno několik případů pulmonární toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu. Takovému podání je třeba se vyhnout. Místo toho nechat interval jednoho týdne mezi posledním podáním fotemustinu a prvním dnem podání dakarbazinu (viz Dávkování a způsob podání). DÁVKOVÁNÍ Přesné dávkování vždy určí lékař - onkolog. V monochemoterapii:

Iniciální léčba: jedna intravenózní infuze týdně po dobu tří týdnů, poté následuje čtyřtýdenní až pětitýdenní období bez léčby.

Udržovací léčba: jedna intravenózní infuze každé tři týdny.

Obvyklá dávka je 100 mg/m2. V kombinované chemoterapii: ruší se 3. podání iniciální léčby. Obvyklá dávka je též 100 mg/m2. Bylo pozorováno několik případů pulmonární toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu. Takovému podání je třeba se vyhnout. Kombinace by měla být podávána podle následujícího doporučeného schématu: Iniciální léčba:

Fotemustin 100 mg/m2/den 1. a 8. den, Dakarbazin 250 mg/m2/den 15., 16., 17. a 18. den, 5 týdnů bez léčby, poté:

Udržovací léčba s 3týdenním intervalem mezi dvěma cykly:

Fotemustin 100 mg/m2/den 1. den,

Dakarbazin 250 mg/m2/den 2., 3., 4. a 5. den.

ZPŮSOB PODÁNÍ Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím a chráněn před světlem. Fotemustin se rozpustí ve 4 ml sterilního alkoholického roztoku (roztok je třeba alespoň 2 minuty protřepávat pro dostatečné rozpuštění). Po vypočtení dávky, jež má být podána, se příslušné množství rozpustí v minimálně 250 ml 5 % izotonického roztoku glukózy pro intravenózní podání. Intravenózní infuze připravená tímto způsobem musí být podávána chráněná před světlem (lahvička musí být přikryta neprůhledným předmětem). Pokud má být přípravek podán v 0,9 % roztoku chloridu sodného (diabetičtí pacienti), je nutné, aby byl roztok rozpuštěn bez dlouhé přípravy a okamžitě podán (viz Zvláštní upozornění). V případě náhodného výronu jsou doporučení následující:

Je třeba důkladně vypláchnout vénu 5% izotonickým roztokem glukózy rychlostí 4 ml/min

(tj. 80 kapek/min),

Končetinu je třeba imobilizovat a současně ochladit (použití balíčků s ledem), abychom se

vyhnuli dalšímu rozšíření kapalné infuze.

Tato opatření umožňují vyhnout se nekrotickým komplikacím pozorovaným u cytolytických látek. UPOZORNĚNÍ Zvláštní upozornění Při přípravě roztoku je třeba se vyhnout kontaktu a absorpci připraveného roztoku s kůží a sliznicí. Doporučuje se používat ochrannou masku a rukavice. V případě zasažení kůže nebo sliznice opláchněte postižená místa hojným proudem vody. Kontaminovaný materiál a nepoužitý roztok musí být za bezpečnostních opatření zlikvidovány. Děti: Podávání fotemustinu se u dětí a dospívajících nedoporučuje, protože v této populaci nebyl stanoven poměr přínosu a rizika.

Starší pacienti: Toxicita fotemustinu byla srovnávána u pacientů pod a nad 60 let. Trombopenie (stupeň III), leukopenie (stupeň III) a gastrointestinální toxicita (stupeň III) byly výrazně častější u pacientů nad 60 let. Užití tohoto léku se nedoporučuje s živými oslabenými vakcínami, fenytoinem nebo fosfenytoinem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Opatření pro použití Nedoporučuje se podávat Mustophoran pacientům, jež se podrobili chemoterapii v období předchozích 4 týdnů (nebo 6 týdnů, pokud byli léčeni nitrosoureou). Mustophoran může být podáván pacientům s přijatelným počtem krevních destiček (minimálně 100x109/l) a granulocytů (minimálně 2x109/l). V průběhu léčby je třeba často sledovat krevní obraz, zvláště před každou aplikací léku; dávka může být upravena podle aktuálního stavu (viz následující tabulka).

Krevní destičky (l)

Granulocyty (l)

Procento podané dávky

> 100x109

> 2x109

100 %

80x109 N > 100x109

2x109 N > 1,5x109

75 %

1,5x 109 N > 1x109

50 %

N 80x109

1x109

oddálení léčby

Doporučuje se dodržovat interval 8 týdnů mezi počátkem iniciální léčby a počátkem udržovací léčby a interval 3 týdnů mezi každým cyklem udržovací léčby. Udržovací léčba připadá v úvahu pouze pokud je dostatečný počet krevních destiček a/nebo granulocytů, minimální hodnoty jsou 100x109/l u krevních destiček a 2x109/l u granulocytů. Během a po iniciální léčbě se doporučuje kontrola biologických parametrů a hepatálních funkcí. Tento přípravek obsahuje objemově 80% ethanolu (alkohol), tj. 1,3 g alkoholu na 100 mg fotemustinu, což odpovídá 32 ml piva nebo 13,3 ml vína. Toto množství může být nebezpečné u pacientů se závislostí na alkoholu. Je nutné zvážit také u vysoce rizikových pacientů, jako u pacientů s jaterní nedostatečností nebo epilepsií. Před užitím infuze fotemustinu ověřte, zda intravenózní jehla byla u pacienta správně umístěna, aby se zabránilo výronu do okolní tkáně. V případě výronu zastavte infuzi, důkladně vypláchněte žílu 5% roztokem glukózy (4 ml/min), znehybněte končetinu a ochlaďte ji ledem, aby se zabránilo šíření infuzního roztoku. Při předávkování je nutno sledovat krevní obraz. Antidotum není známo. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ Podávání fotemustinu je kontraindikováno u těhotných a kojících žen. Fotemustin má být používán ve spojení s efektivní antikoncepcí u žen ve fertilním věku. Mužští pacienti mají být upozorněni, aby použili vhodné antikoncepční prostředky. UCHOVÁVÁNÍ Přípravek musí být uložen v chladničce při teplotě 2-8°C, v původním vnitřním obalu, aby byl chráněn před světlem. VAROVÁNÍ Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. BALENÍ Jedna zapertlovaná lahvička (10 ml) z hnědého skla (pryžová zátka, hliníkový kryt) se sterilní suchou substancí (fotemustinum). Jedna lahvička z bezbarvého skla (5 ml) s rozpouštědlem. Vanička z plastiku, papírová krabička. DATUM REVIZE TEXTU 27.6.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.:sukls137895/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MUSTOPHORAN prášek pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Prášek: Léčivá látka: fotemustinum 208,0 mg v jedné lahvičce. Rozpouštědlo: ethanol 95% - 3,35 ml, voda na injekci ad 4 ml v 1 lahvičce. Připravený roztok má objem 4,16 ml (tj. fotemustinum 200 mg ve 4 ml roztoku).

Úplný seznam pomocných látek viz.bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku. Lyofilizát (fotemustinum) - světle žlutý prášek. Rozpouštědlo (ethanol 95 %, voda na injekci) - čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Mustophoran je indikován u dospělých jako: - Terapie diseminovaného maligního melanomu včetně cerebrálních metastáz

- Terapie primárních maligních cerebrálních tumorů.

4.2 Dávkování a způsob podání Přesné dávkování vždy určí lékař - onkolog. Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím. Obsah lahvičky s fotemustinem se rozpustí ve 4 ml sterilního alkoholického roztoku. Po vypočítání potřebné dávky se roztok naředí 5 % izotonickým roztokem glukózy pro podání intravenózní infuzí. Připravený roztok musí být chráněn před světlem: podává se intravenózní infuzí po dobu jedné hodiny. V monochemoterapii:

Iniciální léčba: jedna intravenózní infuze týdně po dobu tří týdnů, poté následuje čtyřtýdenní až pětitýdenní období bez léčby.

Udržovací léčba: jedna intravenózní infuze každé tři týdny.

Obvyklá dávka je 100 mg/m2. V kombinované chemoterapii: ruší se 3. podání iniciální léčby. Obvyklá dávka je též 100 mg/m2.

V kombinaci s dakarbazinem: Bylo pozorováno několik případů pulmonární toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu. Takovému podání je třeba se vyhnout (viz bod 4.5 Interakce). Kombinace by měla být podávána podle následujícího doporučeného schématu: Iniciální léčba:

Fotemustin 100 mg/m2/den 1. a 8. den,

Dakarbazin 250 mg/m2/den 15., 16., 17. a 18. den,

- 5 týdnů bez léčby, poté: Udržovací léčba: každé 3 týdny

Fotemustin 100 mg/m2/den 1. den,

Dakarbazin 250 mg/m2/den 2., 3., 4. a 5. den.

Pediatrická populace: Nejsou dostupné žádné údaje. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na deriváty nitrosourey nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Při přípravě roztoku je třeba se vyhnout kontaktu a absorpci připraveného roztoku s kůží a sliznicí. Doporučuje se používat ochrannou masku a rukavice. V případě zasažení kůže nebo sliznice opláchněte postižená místa hojným proudem vody. Kontaminovaný materiál a nepoužitý roztok musí být za bezpečnostních opatření zlikvidovány.

Děti: Podávání fotemustinu se u dětí a dospívajících nedoporučuje, protože v této populaci nebyl stanoven poměr přínosu a rizika. Starší pacienti: Toxicita fotemustinu byla srovnávána u pacientů pod a nad 60 let. Trombopenie (stupeň III), leukopenie (stupeň III) a gastrointestinální toxicita (stupeň III) byly výrazně častější u pacientů nad 60 let. Podávání tohoto přípravku se nedoporučuje v kombinaci s živými oslabenými vakcínami, fenytoinem nebo fosfenytoinem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Opatření pro použití Nedoporučuje se podávat Mustophoran pacientům, jež se podrobili chemoterapii v období předchozích 4 týdnů (nebo 6 týdnů, pokud byli léčeni nitrosoureou).

Mustophoran může být podáván pacientům s přijatelným počtem trombocytů (minimálně 100x109/l) a granulocytů (minimálně 2x109/l). V průběhu léčby je třeba často sledovat krevní obraz, zvláště před každou aplikací léku; dávka může být upravena podle aktuálního stavu (viz následující tabulka).

Trombocyty (l)

Granulocyty (l)

Procento podané dávky

> 100x109

> 2x109

100 %

80x109 N > 100x109

2x109 N > 1,5x109

75 %

1,5x 109 N > 1x109

50 %

N 80x109

1x109

oddálení léčby

Doporučuje se dodržovat interval 8 týdnů mezi počátkem iniciální léčby a počátkem udržovací léčby a interval 3 týdnů mezi každým cyklem udržovací léčby. Udržovací léčba připadá v úvahu pouze pokud je dostatečný počet trombocytů a/nebo granulocytů, minimální hodnoty jsou 100x109/l u trombocytů a 2x109/l u granulocytů. Během a po iniciální léčbě se doporučuje kontrola biologických parametrů a hepatálních funkcí. Tento přípravek obsahuje objemově 80% ethanolu (alkohol), tj. 1,3 g alkoholu na 100 mg fotemustinu, což odpovídá 32 ml piva nebo 13,3 ml vína. Toto množství může být nebezpečné u pacientů se závislostí na alkoholu. Je nutné zvážit také u vysoce rizikových pacientů, jako u pacientů s jaterní nedostatečností nebo epilepsií. Před užitím infuze fotemustinu ověřte, zda intravenózní jehla byla u pacienta správně umístěna, aby se zabránilo výronu do okolní tkáně. V případě výronu zastavte infuzi, důkladně vypláchněte žílu 5% roztokem glukózy (4 ml/min), znehybněte končetinu a ochlaďte ji ledem, aby se zabránilo šíření infuzního roztoku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce běžné pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému trombotickému riziku při nádorovém onemocnění jsou často používána antikoagulancia. Široká intraindividuální variabilita srážlivosti při těchto onemocněních, navíc k možnosti interakcí mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou léčbou vyžaduje, pokud je rozhodnuto podávat perorální antikoagulancia, zvýšenou frekvenci koagulačních testů. Kontraindikované kombinace:

Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního systémového onemocnění vyvolaného vakcínou.

Nedoporučené kombinace:

Fenytoin (a odvozením i fosfenytoin)

Riziko objevení se konvulzí z důvodu snížení absorpce fenytoinu v trávicím ústrojí cytostatikem nebo riziko zvýšení toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického agens zvýšením jeho jaterního metabolismu fenytoinem nebo fosfenytoinem.

Živé oslabené vakcíny (kromě vakcíny proti žluté zimnici)

Riziko systémového vakcínou vyvolaného onemocnění, možno i fatálního. Riziko je zvýšené u pacientů s již oslabenou imunitou základním onemocněním.

Doporučuje se použití inaktivních vakcín, pokud existují (poliomyelitida). Kombinace, které je nutno zvážit:

Imunosupresiva

Výrazná imunodeprese s rizikem lymfoproliferace.

Interakce specifické pro Mustophoran Bylo pozorováno několik případů pulmonární toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu. Takovému podání je třeba se vyhnout. Místo toho nechat interval jednoho týdne mezi posledním podáním fotemustinu a prvním dnem podání dakarbazinu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Podávání fotemustinu je kontraindikováno u těhotných a kojících žen. Fotemustin má být používán ve spojení s efektivní antikoncepcí u žen ve fertilním věku. Mužští pacienti mají být upozorněni, aby použili vhodné antikoncepční prostředky. Těhotenství Údaje o podávání Mustophoranu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání Mustophoranu je kontraindikováno v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se fotemustin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání Mustophoranu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Opakované studie toxicity s fotemustinem na zvířatech ukázaly, že fertilita mužů je ovlivněna (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak řízení strojů se nedoporučuje ihned po podání fotemustinu. 4.8 Nežádoucí účinky Během klinických studií byly hlavní nežádoucí účinky hematologické a mohly by ovlivnit 3 krevní linie. Tato toxicita je opožděná a je charakterizována anemií (14%) a také trombocytopenií (40,3 %) a leukopenií (46,3 %), s nejnižšími hladinami objevujícími se 4 až 5 týdnů u trombocytopenie a 5 až 6 týdnů u leukopenie po první dávce iniciální léčby. Může se objevit pancytopenie. Hematologická toxicita může být zvýšena v případě předchozí chemoterapie a/nebo v případě kombinace s léky, které mohou vyvolávat poruchy krvetvorby.

U starších pacientů může být pozorováno zvýšení hematologické a gastrointestinální toxicity. Během léčby fotemustinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazeny podle následující četnosti: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: trombocytopenie, leukopenie (stupeň 3-4) anemie (stupeň 3-4) Poruchy nervového systému: Méně časté: přechodná neurologická onemocnění bez následné nemoci (poruchy vědomí, parestézie, ageuzie) Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: nauzea, zvracení během 2 hodin po infuzi Časté: diarea, abdominální bolest Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: přechodné zvýšení urey Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: pruritus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: febrilní epizoda, podráždění žíly v místě vpichu Poruchy jater a žlučových cest: Velmi časté: mírný a reverzibilní vzestup transamináz, alkalických fosfatáz a bilirubinu Frekvence neznámá: hepatitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácné případy pulmonální toxicity (akutní syndrom respirační tísně u dospělých) byly pozorovány v kombinaci s dakarbazinem) (viz bod 4.5 Interakce s dalšími léky a jiné formy interakce) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy): Cytostatika a zejména alkylační látky byly spojovány s potencionálním rizikem myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie. Při vysokých dávkách, vzácně byly hlášeny případy s fotemustinem, nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, s nebo bez radioterapie. 4.9 Předávkování Je třeba zvýšeně sledovat hematologický stav. Antidotum není známo. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika ATC kód: L01AD05

Fotemustin je cytostatická antimitotická látka ze skupiny nitrosourey, s alkylačním a karbamoylačním účinkem a s rozsáhlou experimentální protinádorovou aktivitou. Jeho chemický vzorec obsahuje bioizoster alaninu (kyselina amino-1-ethylfosforečná), který usnadňuje penetraci do buněk a prostup hematoencefalickou bariérou. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti U člověka je po intravenózní infuzi kinetika plazmatické eliminace mono- či biexponenciální s krátkým terminálním poločasem. Molekula je téměř kompletně metabolizována. Vazba na plazmatické proteiny je nízká (25 až 30 %). Fotemustin prochází hematoencefalickou bariérou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční studie s fotemustinem nebyly prováděny. Příbuzné deriváty nitrosourey se ukázaly být teratogenní a embryotoxické ve studiích na zvířatech. Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů a psů, které byly provedeny s fotemustinem ukázaly, že plodnost mužů je ovlivněna (azoospermie, testikulární atrofie u potkanů). Fotemustin má mutagenní (Salmonella typhimurium, E. Coli reverzní mutační test) a klastogenní účinky (mikronukleární test u myší, pokus s humánními lymfocyty in vitro). Fotemustin prokázal signifikantní transformační účinky na buňky v transformačních studiích (embryonální buňky syrského křečka, BALB/3T3 buňky). Fotemustin prokázal pozitivní účinek v krátkodobých testech kutánní karcinogenity u myší (testy na mazových žlázách a testy epidermální hyperplazie u myší). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Rozpouštědlo: ethanol 95 %, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Žádné. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Připravený roztok musí být ihned aplikován. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek musí být uložen v chladničce při teplotě 2-8°C, v původním vnitřním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedna zapertlovaná lahvička (10 ml) z hnědého skla (pryžová zátka, hliníkový kryt) se sterilní suchou substancí (fotemustinum).

Jedna lahvička z bezbarvého skla (5 ml) s rozpouštědlem. Vanička z plastiku, příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím a chráněn před světlem. Fotemustin se rozpustí ve 4 ml sterilního alkoholického roztoku (roztok je třeba alespoň 2 minuty protřepávat pro dostatečné rozpuštění). Po vypočtení dávky, jež má být podána, se příslušné množství rozpustí v minimálně 250 ml 5 % izotonického roztoku glukózy pro intravenózní podání. Intravenózní infuze připravená tímto způsobem musí být podávána chráněná před světlem (lahvička musí být přikryta neprůhledným předmětem). Pokud má být přípravek podán v 0,9 % roztoku chloridu sodného (diabetičtí pacienti), je nutné, aby byl roztok rozpuštěn bez dlouhé přípravy a okamžitě podán (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění). V případě náhodného výronu jsou doporučení následující:

Je třeba důkladně vypláchnout venu 5% izotonickým roztokem glukózy rychlostí 4 ml/min (tj. 80 kapek/min),

Končetinu je třeba imobilizovat a současně ochladit (použití balíčků s ledem), abychom se vyhnuli dalšímu rozšíření kapalné infuze.

Tato opatření umožňují vyhnout se nekrotickým komplikacím pozorovaným u cytolytických látek. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex, Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/478/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11. 6. 1997/16. 9. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.6.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mustophoran fotemustinumprášek pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Suchá substance: Léčivá látka: Fotemustinum (fotemustin) 208,0 mg v jedné lahvičce.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Rozpouštědlo: Ethanolum (ethanol) 95% 3,35 ml, Aqua pro iniectione (voda na injekci) ad 4 ml v

injekční ampulce.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 prášek pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem (pro intravenózní podání)1 rozpouštědlo

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intavenózní podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do :

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě 2-8°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes cedex, Francie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/478/97-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Lahvička s práškem

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Mustophoran Fotemustinum 208,0 mgPrášek pro přípravu infuzního roztoku s rozpouštědlem

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Intavenózní podání

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6.

JINÉ

Uchovávejte při teplotě 2-8°C, v původním obalu. Chraňte před mrazem.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Lahvička s rozpouštědlem

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Rozpouštědlo pro Mustophoran (fotemustinum 208,0 mg)

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Ethanolum 95% 3,35 mlAqua pro iniectione ad 4,00 ml

6. JINÉ