Příloha č. 1 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls182026/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

MOMETIL 500 mg

potahované tablety

(mofetilis mycophenolas)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Mometil a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mometil užívat

3.

Jak se přípravek Mometil užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Mometil uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK MOMETIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Mometil obsahuje léčivou látku mofetilis mycophenolas, která patří do skupiny léčiv známých jako imunosupresiva. Imunosupresiva se užívají k zábraně odmítnutí transplantovaných ledvin, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater tak, že potlačují reakci imunitního systému na transplantovaný orgán.

Mykofenolát se užívá společně s léčivými přípravky, jako je cyklosporin a kortikosteroidy.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK MOMETIL UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Mometil

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na mykofenolát mofetil, mykofenolovou kyselinu nebo na

kteroukoli další složku přípravku Mofimutral (viz „DALŠÍ INFORMACE“);

- jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Mometil je zapotřebí

Řekněte svému lékaři, jestliže se Vás týká některý z následujících bodů:

- pokud si myslíte, že můžete mít jakoukoli infekci (příznaky mohou být horečka, třesavka, místní

zánět, bolest v krku nebo vřídky v ústech, ale i další příznaky), nebo se objeví jakékoli neočekávané podlitiny nebo jakékoli neočekávané krvácení;

- jestliže trpíte nebo jste někdy trpěl/a problémy s Vaším zažívacím systémem (např. vředy nebo

krvácení).

Přípravek Mometil snižuje obranné mechanismy Vašeho těla. Proto hrozí zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Měl/a byste proto omezit působení slunečního a UV záření na kůži nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé léky a Mometil se mohou vzájemně ovlivňovat.

Pokud užíváte některý z následujících léků, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete Mometil užívat:

- antacida – skupina léků na trávicí potíže nebo pálení žáhy;

- azathioprin – lék na potlačení obraného systému organismu;

- cholestyramin - používaný k léčbě pacientů s vysokým cholesterolem;

- jiná imunosupresiva;

- látky, které váží fosfáty – používané u pacientů s chronickým selháváním ledvin ke snížení

absorpce fosfátů;

- rifampicin – antibiotikum používané k léčbě infekcí;

- očkování – nemusí být tak účinné, jak je obvyklé. Je třeba se vyvarovat očkování živými

vakcínami.

Užívání přípravku Mometil s jídlem a pitím

Jídlo a pití nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Mometil.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Mometil, jestliže kojíte.

Neužívejte Mometil v těhotenství, pokud Vám to lékař výslovně neřekl. Váš lékař by Vás měl poučit o nutnosti užívat antikoncepci předtím, než začnete přípravek Mometil užívat, v průběhu jeho užívání a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby. Mometil může totiž způsobit poškození plodu, včetně problémů s vývojem uší u Vašeho novorozeného dítěte. Pokud jste těhotná, kojíte nebo plánujete v nejbližší době těhotenství, informujte o tom ihned svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebylo prokázáno, že by Mometil ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK MOMETIL UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Mometil přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku je:

Dávkování po transplantaci ledvin

Dospělí:

První dávka bude podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená celková denní dávka je 4 tablety

(2 g léčivé látky) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená užít 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Děti (od 2 do 18 let):

Dávka přípravku se bude lišit podle velikosti dítěte. Váš lékař stanoví nejvhodnější výši dávky na základě velikosti povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně.

Dávkování po transplantaci srdce

Dospělí:

První dávka bude podána do pěti dnů po transplantaci srdce. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Děti:

Nejsou k dispozici žádné údaje doporučující užití přípravku Mometil u dětí po transplantaci srdce.

Dávkování po transplantaci jater

Dospělí: První dávka přípravku Mometil Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci a to teprve tehdy, až budete schopen/a tablety polknout. Doporučená denní dávka je 6 tablet (3 g léčivé látky) rozděleně do dvou denních dávek. To znamená, že se užívají 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Děti:

Nejsou k dispozici žádné údaje doporučující užití přípravku Mometil u dětí po transplantaci jater.

Způsob podání

Tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody.

Tablety nelámejte ani nedrťte.

Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud bude nutné potlačení Vaší imunitní odpovědi, aby se zabránilo odmítnutí transplantovaného orgánu.

Jestliže jste užil/a více přípravku Mometil, než jste měl/a

Nikdy neužívejte více tablet, než je Vaše doporučená denní dávka. Pokud Vy nebo někdo jiný spolkne několik tablet, kontaktujte okamžitě svého lékaře, lékárníka nebo lékařskou pohotovost. Zbylé tablety a krabičku vezměte s sebou, aby bylo možné tablety identifikovat.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Mometil

Zapomenete-li užít dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete, pokud není již čas na další dávku, a pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase.

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Mometil

Vždy užívejte Mometil přesně tak, jak Vám lékař řekl. Nepřestávejte užívat svůj lék ani neměňte dávku bez porady s lékařem, i když se cítíte zdráv/a. Je důležité zajistit, aby Váš transplantovaný orgán správně fungoval.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Mometil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jedny z častějších problémů jsou průjem, snížení počtu bílých a/nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Váš lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy, aby zjistil jakékoli možné změny počtu Vašich krevních buněk nebo změny koncentrací látek cirkulujících ve Vaší krvi, jako jsou cukry, tuky a cholesterol. U dětí může častěji než u dospělých dojít k výskytu nežádoucích účinků jako je průjem, infekce, úbytek bílých a červených krvinek.

Přípravek Mometil potlačuje tělu vlastní obranné mechanismy, aby zabránil odloučení transplantované ledviny, transplantovaného srdce nebo transplantovaných jater. V důsledku toho nebude Vaše tělo schopné potlačovat různé infekce jako normálně. Pokud užíváte Mometil, můžete proto snáze onemocnět infekční chorobou jako je infekce mozku, kůže, úst, žaludku a střev, plic a močového ústrojí. Zcela ojediněle se může u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny, vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání nebo kůže.

Hlavní nežádoucí účinky ovlivňující Vaše tělo jako celek mohou zahrnovat přecitlivělost (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečka, ospalost, poruchy spánku, bolesti (břicha, hrudníku, kloubů a svalů, bolest při močení), bolest hlavy, příznaky chřipky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Poruchy kůže jako je akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění

Poruchy močového ústrojí jako jsou potíže s ledvinami, nucení na močení.

Poruchy zažívacího systému a úst jako je zácpa, nevolnost, špatné trávení, zánět slinivky břišní, střevní potíže včetně krvácení do střev, zánět žaludku, poruchy funkce jater, zánět tlustého střeva, ztráta chuti k jídlu, plynatost, otok dásní a vředy v ústech.

Poruchy nervového systému a smyslů jako jsou křeče, třes, závratě, deprese, ospalost, pocit necitlivosti, svalové křeče, úzkost, poruchy myšlení a nálady.

Poruchy metabolismu, krve a cév jako je snížení tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, modřiny, změny krevního tlaku, nepravidelnosti srdečního rytmu a rozšíření cév.

Poruchy plic jako jsou záněty plic, bronchitida, dušnost, kašel, výpotek na plicích nebo v hrudníku, onemocnění vedlejších nosních dutin.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nepřestávejte však lék užívat, dokud se neporadíte se svým lékařem.

5.

JAK PŘÍPRAVEK MOMETIL UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí

Přípravek Mometil nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Přípravek Mometil nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Mometil obsahuje

- Léčivou látkou je mofetilis mycophenolas

- Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa, povidon 360, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety:

Hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Jak přípravek Mometil vypadá a co obsahuje toto balení

Mometil jsou fialově zbarvené, oválné, potahované tablety balené v blistrech obsahujících 50 nebo 150 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal, Lda Rua Alto do Montijo, N° 13 – 1° Dt° 2790-012 Portela de Carnaxide Portugalsko Výrobci Sofarimex – Indústria Química e Farmacêutica Lda, Av. Das Indústrias, Alto de Colaride, Agualva, 2735-213 Cacém, Portugalsko Monteresearch s.r.l., Via IV Novembre 94, 20021 Bollate (MI), Itálie Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

3.10.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls182026/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MOMETIL 500 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tablety mykofenolát mofetilu: fialově zbarvené, oválné, potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Mometil je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů po alogenní transplantaci ledviny, transplantaci srdce nebo transplantaci jater.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mometil by měla být zahájena a dále vedena specialisty náležitě kvalifikovanými v transplantologii.

Použití u transplantace ledvin:

Dospělí: počáteční perorální dávku přípravku Mometil je třeba podat do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát mofetilu je 600 mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mometil by měl být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m2 v dávce 1 g 2krát denně (2 g denně). Vzhledem k tomu, že u této skupiny pacientů dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků (viz bod 4.8) ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby. Proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti nežádoucích účinků.

Děti (< 2 roky): jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a proto se podávání přípravku u této věkové skupiny nedoporučuje.

Použití u transplantace srdce:

Dospělí: počáteční dávku přípravku Mometil je třeba podat perorálně do 5 dnů po transplantaci srdce. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce.

Použití u transplantace jater:

Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává intravenózně infuzní roztok mofetil mykofenolátu, perorální léčba přípravkem Mometil by měla být zahájena ihned, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g dvakrát denně (tj. 3 g denně).

Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.

Použití u starší pacientů (≥ 65 let): doporučená dávka 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace <25 ml/min/1,73 m2) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli překročit dávku 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s těžkým jaterním postižením po transplantaci srdce.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které by vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Mometil. Není také třeba úprava dávkování přípravku Mometil po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

4.3

Kontraindikace

Byly zaznamenány hypersenzitivní reakce na mykofenolát mofetil (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je Mometil kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát mofetil nebo mykofenolovou kyselinu. Mykofenolát mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace týkající se užití přípravku v těhotenství a antikoncepční doporučení jsou uvedeny v bodě 4.6.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mometil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a době trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. Tak jako u všech pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku rakoviny kůže, doporučuje se omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti užívající Mometil musí být upozorněni, že, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně, je třeba to okamžitě hlásit lékaři.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

Pacienty léčené přípravkem Mometil je třeba kontrolovat s ohledem na vznik neutropenie, která může být důsledkem podávání samotného přípravku Mometil, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mometil je třeba vyšetřovat kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů <1,3x103/μl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mometil.

U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát mofetil indukuje PRCA, není znám. PRCA může být zvrácena snížením dávky nebo přerušením léčby přípravkem Mometil. Změny v léčbě přípravkem Mometil by se u pacientů po transplantaci měly provádět pod přísným dohledem, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby mykofenolát mofetilem může být méně účinná vakcinace a že je třeba se vyvarovat očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce lze zvážit. Lékař by se měl řídit národními směrnicemi pro vakcinaci proti chřipce.

Podávání mykofenolát mofetilu je spojeno se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Je proto nutné podávat Mometil velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním zažívacího systému.

Mometil je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Teoreticky by proto neměl být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT) jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Nedoporučuje se podávat mykofenolát mofetil spolu s azathioprinem, protože tato kombinace nebyla dosud studována.

S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem je třeba dbát opatrnosti při současném podávání přípravku Mometil s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatickou recirkulací, a to pro možné snížení účinnosti přípravku Mometil.

Poměr rizika k prospěchu současného podávání mykofenolát mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Acyklovir: při podání mykofenolát mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání každé látky samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida s hydroxidy hliníku a hořčíku: při podání společně s antacidy byla absorpce mykofenolát mofetilu snížena.

Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mometil.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální cirkulací: při současném podávání mykofenolát mofetilu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální cirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k jejich potenciálu snižovat účinnost mykofenolát mofetilu.

Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát mofetilu.

Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %.

Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mykofenolát mofetilu (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mykofenolát mofetilu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace přípravku mykofenolát mofetilu a gancykloviru nebo jeho prekursorů, např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru zachováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva: při současném podávání s mykofenolát mofetilem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2).

Rifampicin: u pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mykofenolát mofetilu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mykofenolát mofetilu tak, aby při souběžném podávání s rifampicinem byla zachována klinická účinnost.

Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolát mofetilu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mykofenolát mofetilu (viz též bod 4.4).

Sevelamer: při podávání mykofenolát mofetilu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a

AUC0-12 MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mykofenolát mofetil alespoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolát mofetilu s jinými látkami vázajícími fosfát kromě sevelameru.

Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakce při podání mykofenolát mofetilu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem.

Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mykofenolát mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50%. Při pokračování v léčbě těmito antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a po jejím přerušení ustanou během několika dnů. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mykofenolát mofetilu nemusí být obvykle nutná, pokud nejsou přítomny klinické známky dysfunkce štěpu. Během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie by se nicméně mělo provádět pečlivé klinické sledování.

Takrolimus: u pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolát mofetilem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu

mykofenolát mofetilu. Naproti tomu při podávání opakované dávky mykofenolát mofetilu (1,5 g 2x denně) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20%. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu ovlivněny mykofenolát mofetilem (viz též bod 4.4).

Další interakce: souběžné podání probenecidu spolu s mykofenolát mofetilem opicím zvýšilo hodnotu plazmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

4.6

Těhotenství a kojení

Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mometil pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Před zahájením léčby přípravkem Mometil, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5) se musí užívat účinná antikoncepce. Pacientky je nutné poučit, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Podávání přípravku Mometil se nedoporučuje v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy není k dispozici vhodnější alternativní léčba. Mometil by měl být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání mykofenolát mofetilu těhotným ženám. U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolát mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace včetně malformací ucha, t.j. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientek užívajících mykofenolát mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Bylo prokázáno, že mykofenolát mofetil je vylučován do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát mofetilem u kojených dětí je přípravek Mometil kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Farmakodynamický profil přípravku a hlášené nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích:

Hlavními nežádoucí účinky spojenými s podáním mykofenolát mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy jsou průjem, leukopenie, sepse a zvracení. Při léčbě mykofenolát mofetilem jsou také důkazy zvýšené frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Malignity:

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6% pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6% pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1% pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Oportunní infekce:

Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mykofenolát mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):

Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří děti, především mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce ve srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti (≥ 65 let):

U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají Mometil jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Další nežádoucí účinky:

Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem hlášené u ≥1/10 a u ≥1/100 až <1/10 pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater, jsou uvedeny v následující tabulce.

Nežádoucí účinky v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě mykofenolát mofetilem v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1,000); velmi vzácné(<1/10000), četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Infekce a infestace

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová kožní infekce, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi časté

-

Časté

Rakovina kůže, benigní kožní novotvar

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Agitovanost, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

-

Časté

Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vazodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolest břicha, průjem, nauzea

Časté

Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

-

Časté

Otok, pyrexie, třesavka, bolest, nevolnost, astenie

Vyšetření

Velmi časté

-

Časté

Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek hmotnosti

Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního a jaterního transplantátu se zúčastnilo 501 (2 g mykofenolát mofetil denně), 289 (3 g mykofenolát mofetil denně) a 277 (2 g i.v./3 g p.o. mykofenolát mofetil denně).

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketingového sledování:

Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování mykofenolát mofetilu jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.

Gastrointestinální systém: gingivální hyperplazie (≥1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem (≥1/100 až <1/10), pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie.

Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně mykofenolátu byly zaznamenány případy BK virem asociované nefropatie stejně jako případy virem JC asociované progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1 000 až <1/100) a neutropenie, proto se doporučuje pravidelná kontrola pacientů užívajících mykofenolát mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených

mykofenolát mofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených mykofenolát mofetilem byly zaznamenány případy čisté aplázie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mykofenolát mofetilem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat „left shift“ (posun doleva) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát mofetil.

Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Kongenitální poruchy: další informace viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

U pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny jednotlivé případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy. Některé z nich byly fatální.

4.9

Předávkování

Případy předávkování mykofenolát mofetilem byly hlášeny v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mometil přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možné odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06

Mykofenolát mofetil je 2-morpholinoethylester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzivní absorpci mykofenolát mofetilu a k úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolát mofetilu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát mofetilu, zjištěná z AUC MPA, byla 94% v porovnání s i.v. podaným mykofenolát mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát mofetilu podávaného v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti potravy.

Mykofenolát mofetil není po orálním podání měřitelný v systémovém oběhu. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích z 97 % vázán na plazmatický albumin.

V důsledku enterohepatální cirkulace jsou přibližně 6 - 12 hodin po podání obvykle zjištěny sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Po perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % podané dávky je vyloučeno močí a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit.

V době krátce po transplantaci (do 40 dnů) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání

s hodnotami po delším období po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin:

Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min-1 /1,73 m-2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u pacientů s lehčím stupněm postižení ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím postižením ledvin anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce renálního transplantátu:

U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu byla průměrná AUC(0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla nutná úprava dávkování mykofenolát mofetilu.

Porucha funkce jater:

U dobrovolníků s cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.

Děti a mladiství (od 2 do 18 let):

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mykofenolát mofetil v dávce 600 mg/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti (≥ 65 let):

Farmakokinetické vlastnosti mykofenolát mofetilu u starších pacientů nebyly hodnoceny.

Perorální kontraceptiva:

Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mykofenolát mofetilem ovlivněna (viz bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát mofetil (1 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádný klinicky významný vliv mykofenolát mofetilu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát mofetilu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3 - 2krát

vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s

doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití mikrojadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanismu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

Mykofenolát mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 –2násobek klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích samičí fertility a reprodukčních studiích u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat.

Ve studiích teratogenicity na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie) bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Viz bod 4.6.

V toxikologických studiích s mykofenolát mofetilem na potkanech, myších, psech a opicích, byl především ovlivněn hematopoetický a lymfatický systém. Vliv na tyto systémy byl pozorován při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát mofetilu se shoduje s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mometil 500 mg obsahuje:

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Povidon 360

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety:

Hypromelosa

Hyprolosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr obsahující 10 tablet v 1 blistru.

Velikost balení:

50 a 150 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Protože byl u mykofenolát mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tablety přípravku Mometil 500 mg drtit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal, Lda Rua Alto do Montijo, N° 13 – 1° Dt° 2790-012 Portela de Carnaxide Portugalsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/510/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.6.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.10.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU MOMETIL 500 mg - KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mometil 500 mg Potahované tablety Mofetilis mycophenolas 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje mofetilis mycophenolas 500 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta Velikost balení: 50 tablet

150 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

S tabletami zacházejte opatrně. Tablety nedrťte. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal, Lda Rua Alto do Montijo, N° 13 – 1° Dt° 2790-012 Portela de Carnaxide Portugalsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 59/510/10-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU mometil

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH MOMETIL 500 mg - BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mometil 500 mg Potahované tablety Mofetilis mycophenolas 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal, Lda

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

JINÉ