Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls103570/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MILLIGEST obalené tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Gestodenum 0,05 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg v jedné světle oranžové obalené tabletě.

Gestodenum 0,07 mg a ethinylestradiolum 0,04 mg v jedné bílé obalené tabletě.

Gestodenum 0,1 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg v jedné světle zelené obalené tabletě.

Seznam pomocných látek viz. bod 6.1

3.

LÉKOVÁ FORMA

Obalené tablety.

6 světle oranžových, 5 bílých a 10 světle zelených, lesklých, hladkých obalených tablet.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Prevence otěhotnění.

4.2

Dávkování a způsob podání

Jak se MILLIGEST

užívá

Tablety se musí užívat v pořadí naznačeném na balení; začíná se světle oranžovými tabletami po dobu 6 dnů, pokračuje se bílými tabletami po dobu 5 dnů a cyklus se dokončuje světle zelenými tabletami po dobu 10 dnů. Užívá se jedna tableta denně po dobu 21 po sobě následujících dní. Následující den po přestávce v užívání se začínají užívat tablety z nového balení. Krvácení z hormonálního spádu obvykle začíná 2. - 3. den po užití poslední aktivní tablety a nemusí skončit do zahájení užívání z nového balení.

Jak začít užívat MILLIGEST

•

Pokud (v předchozím měsíci) nebyla podávána žádná hormonální antikoncepce

Užívání začíná první den menstruačního cyklu (tj. první den menstruačního krvácení) užitím světleoranžové tablety označené č. 1. Užívání je možno zahájit také 2. – 7. den cyklu, avšak po prvních 7 dnužívání tablet v prvním cyklu se doporučuje používat ještě doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu (např. kondom se spermicidy).

•

Přechod z jiného perorálně užívaného kombinovaného antikoncepčního přípravku na

MILLIGEST

První tabletu přípravku MILLIGEST pacientka užije následující den po užití poslední účinné tablety předchozího antikoncepčního přípravku, nejpozději však následující den po obvyklém období bez užívání tablet, nebo po užívání tablet bez účinné látky.

•

Přechod z čistě progestogenové antikoncepce (mikropilule, injekce, implantát)

Žena může přejít kterýkoli den z mikropilulí s obsahem samotného progestogenu tak, že následující

den začne místo nich užívat přípravek MILLIGEST. Podávání přípravku MILLIGEST musí být zahájeno v den odstranění implantátu nebo v den, kdy měla být podána další injekce. Žena má být vždy upozorněna na nutnost použít ještě doplňkovou nehormonální metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dní podávání přípravku MILLIGEST.

•

Užívání po potratu v prvním trimestru

Užívání může začít okamžitě. Doplňková antikoncepce není nutná.

•

Užívání přípravku po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolie v časném poporodním období by užívání přípravku MILLIGEST nemělo začít dříve, než 28 dní po porodu u nekojících matek, nebo po potratu ve druhém trimestru. Ženy mají být upozorněny, že po prvních 7 dní užívání tablet mají současně používat dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud však již došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání přípravku MILLIGEST vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační krvácení (viz také bod 4.4. Venózní trombóza a tromboembolie a bod 4.6. Těhotenství a kojení).

Zapomenutí užít tabletu

Pokud dojde k opomenutí užít tabletu a zvláště pokud zapomenuté tablety překročí do období přestávky v užívání tablet, může dojít ke snížení antikoncepčního účinku.

Když žena zapomene užít jednu tabletu přípravku MILLIGEST, měla by si ji vzít nejpozději do 12 hodin od běžné doby užívání. Další tablety se užívají v obvyklou dobu.

Jestliže doba od užití poslední tablety přesáhne 12 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Poslední zapomenutá tableta se má užít co nejdříve, jakmile si to pacientka uvědomí. Další tablety se užívají v obvyklou dobu, a to i v případě, že by v jeden den měly být užity dvě tablety. Avšak po následujících 7 dní je nutné používat nějakou doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu.

Jestliže těchto 7 dní přesáhne přes poslední účinnou tabletu v balení, po užití poslední tablety z prvního balení se následující den pokračuje užitím první tablety z následujícího balení, takže mezi baleními není žádná přestávka v užívání. Tím se zabrání prodloužení přestávky v užívání tablet, což by mohlo zvýšit riziko vzniku ovulace.

V tomto případě není pravděpodobné, že by se krvácení z hormonálního spádu dostavilo do využívání tablet z druhého balení, ale může dojít ke špinění nebo k intermenstruačnímu krvácení v období užívání tablet.

Nedojde-li ke krvácení z hormonálního spádu ani po doužívání druhého balení, je třeba nejprve vyloučit možnost těhotenství a teprve poté přípravek znovu začít užívat.

Rady pro případ zvracení

Dojde-li ke zvracení do 4 hodin po užití tablet, nemusí dojít k úplnému vstřebání obsažených látek. V takovém případě se postupuje jako při zapomenuté tabletě (viz výše). Pacientka musí užít tabletu (tablety) příslušné barvy z náhradního balení.

Prodloužení cyklu

Prodloužení cyklu žena docílí, jestliže místo přestávky v užívání mezi baleními užívá bez přerušení tablety z poslední fáze (světle zelené tablety) z nového balení. Období bez menstruačního krvácení může trvat podle přání pacientky až do využívání všech světle zelených tablet z druhého balení. V průběhu však může dojít ke krvácení z průniku nebo ke špinění. K pravidelnému užívání přípravku MILLIGEST se pak žena vrací po 7 dnech přestávky v užívání mezi baleními.

4.3

Kontraindikace

MILLIGEST se nesmí podávat pacientkám v následujících případech:



Trombóza hlubokých žil (nyní nebo v minulosti).



Tromboembolie (nyní nebo v minulosti)



Onemocnění cerebrovaskulárních nebo koronárních arterií



Trombogenní valvulopatie.



Trombogenní poruchy srdeční frekvence.



Dědičná nebo získaná trombofilie.



Bolest hlavy s fokálními neurologickými symptomy, jako aura.



Jaterní adenom nebo karcinom nebo akutní jaterní onemocnění, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálu.



Diabetes s cévními změnami.



Nezvládnutelná hypertenze.



Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu, nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní estrogen-dependentní nádor.



Vaginální krvácení neznámé etiologie.



Diagnostikované nebo suspektní těhotenství.



Přecitlivělost na některou z komponent přípravku MILLIGEST.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kouření cigaret zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků užívání přípravku MILLIGEST. Toto riziko se zvyšuje s věkem a s mírou kouření a je zcela zřetelné u žen věku nad 35 let. Pacientky, které užívají MILLIGEST, by měly být důrazně upozorněny, že nesmí kouřit.

Před zahájením užívání přípravku MILLIGEST má být vypracována úplná osobní a rodinná anamnéza, a ženy mají být vyšetřeny, včetně změření krevního tlaku. Obdobné lékařské vyšetření se má periodicky opakovat po celou dobu užívání přípravku.

Venózní a arteriální trombóza a tromboembolie

Užívání perorální antikoncepce je spojeno se zvýšeným rizikem venózních a arteriálních trombotických a tromboembolických příhod. Dávkovací režim každého přípravku obsahujícího

kombinaci estrogenu s progestinem má být přizpůsoben potřebám každé pacientky tak, aby minimální účinné dávky estrogenu a progestinu byly kompatibilní s nízkou mírou chybovosti.



Venózní trombóza a tromboembolie

Užívání přípravku MILLIGEST zvyšuje riziko vzniku venózních trombotických a tromboembolických příhod. Užívání jakékoli perorální antikoncepce s sebou nese zvýšené riziko venózních trombotických a tromboembolických příhod ve srovnání se ženami, které perorální antikoncepci neužívají. Zvýšené riziko je vyšší v průběhu prvního roku užívání kombinované perorální antikoncepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko venózních trombotických a tromboembolických příhod v těhotenství, kdy se odhaduje ve výši asi 60 případů na 100 000 těhotenství. 12 % případů venózní tromboembolie končí fatálně.

V několika epidemiologických studiích bylo zjištěno, že ženy užívající perorální antikoncepci s ethinylestradiolem (EE) většinou v dávce 30 g EE a gestoden jako progestogen podléhají zvýšenému riziku venózních trombotických a tromboembolických příhod ve srovnání s pacientkami užívajícími perorálními kontraceptiva, která obsahují méně než 50 g ethinylestradiolu a progestogen levonorgestrel. Údaje z některých dodatečných studií toto zvýšené riziko nevykázaly.

Odhaduje se, že celkové relativní riziko vzniku venózních trombotických a tromboembolických příhod po užívání perorálních kontraceptiv obsahujících 30 g EE v kombinaci s desogestrelem nebo gestodenem je 1,5 až 2,0 x vyšší než u přípravků obsahujících méně než 50g EE a levonorgestrel. Incidence venózních trombotických a tromboembolických příhod po užívání perorálních kontraceptivobsahujících levonorgestrel v kombinaci s méně než 50 g EE je přibližně 20 případů na 100 000 uživatelek/rok podávání. U přípravku MILLIGEST je tato incidence přibližně 30-40 případů na 100 000 uživatelek/rok podávání, tj. o 10-20 případů na 100 000 uživatelek/rok podávání více. Vliv relativního rizika na navýšení počtu případů by byl nejvyšší u žen v průběhu úplně prvního roku užívání kombinované perorální antikoncepce, kdy je riziko venózní tromboembolie u všech kombinovaných perorálních kontraceptiv nejvyšší.

Všechny uvedené informace mají být brány v úvahu při výběru vhodné antikoncepční metody a při

předepisování přípravku MILLIGEST.

Riziko venózních trombotických a tromboembolických příhod se dále zvyšuje u žen se stavy, které jsou dispozicí pro tyto příhody.

Dispozicí pro venózní trombózy a tromboembolii jsou např.:

-

obezita

-

operace nebo trauma se zvýšeným rizikem trombózy

-

poporodní období nebo období po potratu ve druhém trimestru

-

prolongovaná imobilizace

-

vyšší věk

Užívání přípravku MILLIGEST má být, pokud možno, přerušeno na období 4 týdnů před plánovanou operací se zvýšeným rizikem trombózy a 2 týdny po ní, a v průběhu prolongované imobilizace.

Protože období bezprostředně po porodu je spojeno se zvýšeným rizikem tromboembolie, užívání přípravku MILLIGEST by nemělo být zahájeno dříve než 28 dní po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru.



Arteriální trombóza a tromboembolie

Užívání přípravku MILLIGEST zvyšuje riziko arteriálních trombotických a tromboembolických příhod. Pozorované příhody zahrnují infarkt myokardu a mozkové příhody (ischemický a hemoragický iktus, tranzitorní ischemickou příhodu).

Riziko arteriální trombotické a tromboembolické příhody se dále zvyšuje u žen s dalšími rizikovými faktory. U nich je třeba zvýšené opatrnosti při rozhodování o užívání přípravku MILLIGEST.

Rizikovými faktory pro arteriální trombotické a tromboembolické příhody jsou například:

-

kouření

-

hypertenze

-

hyperlipidemie

-

obezita

-

vyšší věk

Pacientky užívající perorální antikoncepci, které trpí migrénou (zvláště spojenou s aurou) mají vyšší riziko vzniku iktu (viz také „Migréna/bolest hlavy“ níže).

Oční léze

U žen užívajících perorální antikoncepci byla pozorována trombóza cév sítnice, která může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí. V případě příznaků jako jsou poruchy vidění, protruze nebo diplopie, edém papily nebo vaskulární léze sítnice, je třeba ihned přerušit užívání přípravku MILLIGEST a vyšetřit příčiny.

Krevní tlak

U žen užívajících perorální antikoncepci bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku. U žen s hypertenzí, s hypertenzí v anamnéze nebo s chorobami spojenými s hypertenzí (včetně některých onemocnění ledvin) je lepší dát přednost jiné metodě antikoncepce. Pokud užívají přípravek MILLIGEST, doporučuje se jejich přísné sledování a při signifikantním zvýšení krevního tlaku okamžité přerušení užívání. MILLIGEST je kontraindikován u žen s nezvládnutelnou hypertenzí (viz 4.3. Kontraindikace).

Karcinom reprodukčních orgánů

Některé studie svědčí o možné spojitosti užívání perorální antikoncepce s rizikem intraepiteliálních nádorů nebo invazivní rakoviny děložního čípku v určité populaci žen.

Stále však přetrvávají polemiky o tom, do jaké míry jsou tyto nálezy způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory. V případě nenormálního genitálního krvácení neznámého původu, je třeba využít adekvátní diagnostické metody ke zjištění jeho příčiny.

Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko (RR=1,24) diagnostikované rakoviny prsu u žen užívajících perorální antikoncepci v porovnání s těmi, které ji nikdy neužívaly. Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení užívání. Tyto studie neposkytují průkaz příčiny. Pozorované zvýšení rizika diagnostikované rakoviny prsu může být důsledkem časnějšího odhalení rakoviny prsu u uživatelek perorální antikoncepce (protože jsou pravidelněji klinicky sledovány) nebo důsledkem užívání perorální antikoncepce nebo důsledkem obou kombinací. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly perorální antikoncepci je malé v porovnání s celoživotním rizikem rozvoje rakoviny prsu. U uživatelek perorální antikoncepce je diagnostikovaná rakovina prsu klinicky méně rozvinutá než u žen, které nikdy perorální antikoncepci neužívaly.

Jaterní nádory/Jaterní onemocnění

Užívání perorální antikoncepce je spojeno ve velmi vzácných případech s jaterním adenomem a v extrémně vzácných případech s hepatocelulárním karcinomem. Riziko se zvyšuje s délkou užívání

perorální antikoncepce. Ruptura adenomu jater může skončit smrtí v důsledku intraabdominální hemoragie.

U pacientek s cholestázou v důsledku užívání perorální antikoncepce v anamnéze nebo u žen, které měly cholestázu v těhotenství, je rozvoj těchto stavů při užívání přípravku MILLIGESTpravděpodobnější. Jestliže tyto pacientky užívají přípravek MILLIGEST, mají být pozorně sledovány, a pokud se stavy vrátí, je třeba užívání přípravku MILLIGEST přerušit.

Migréna/bolest hlavy

Vypuknutí nebo exacerbace migrény nebo rozvoj bolesti hlavy s novými příznaky, které se opakují, přetrvávají, nebo jsou závažné, vyžadují přerušení užívání přípravku MILLIGEST a vyšetření příčiny.

Ženy s migrénou (zvláště spojenou s aurou), které užívají přípravek MILLIGEST, mají zvýšené riziko iktu (viz také „Arteriální trombóza a tromboembolie“ výše).

Účinek na hladiny cukrů a lipidů

U uživatelek perorální antikoncepce byla pozorována glukosová intolerance. Pacientky s diabetem nebo s poruchou glukosové tolerance, které užívají přípravek MILLIGEST, mají být pečlivě monitorovány. Malý podíl žen má nežádoucí změny hladin tuků při užívání přípravku MILLIGEST. U žen s nezvládnutelnou dyslipidemií by se mělo uvažovat o nehormonální antikoncepci. U malého počtu uživatelek přípravku MILLIGEST se může rozvinout perzistentní hypertriglyceridemie. Zvýšení hladin triglyceridů v krvi může vést k pankreatitidě a dalším komplikacím.

Estrogeny zvyšují sérové hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL cholesterol), zatímco u řady progestinů bylo zjištěno snížení hladiny HDL cholesterolu. Některé progestiny mohou zvyšovat hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a mohou ztížit zvládnutí hyperlipidemie. Výsledný účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv závisí na vyváženosti dávek estrogenu a progestinu a na typu a celkovém množství progestinů v kontraceptivu. Při výběru vhodného kontraceptiva je třeba brát v úvahu dávky obou hormonů.

Pokud se pacientky léčené na hyperlipidemii rozhodnou užívat přípravek MILLIGEST, je třeba je pečlivě sledovat.

MILLIGEST obsahuje laktosu a sacharosu. Pacientky se vzácně se vyskytujícími dědičnými problémy intolerance galaktosy nebo fruktosy, Lappovy deficience laktázy, malabsorpce glukosy a galaktosy nebo insuficience sacharázy a isomaltázy by neměly užívat tento lék.

Genitální krvácení

U některých pacientek se v době sedmidenní přestávky v užívání tablet nemusí dostavit krvácení z hormonálního spádu. Pokud nebyl přípravek MILLIGEST správně užíván předtím, než došlo k prvnímu vynechání krvácení z hormonálního spádu, nebo pokud se nedostaví krvácení z hormonálního spádu 2 za sebou, je třeba ihned přerušit užívání a až do vyloučení možného otěhotnění používat náhradní nehormonální metodu antikoncepce.

U pacientek, užívajících MILLIGEST, se může objevit krvácení z průniku/špinění, a to zvláště v průběhu prvních 3 měsíců užívání. Jestliže tyto stavy přetrvávají nebo se opakují, je třeba uvažovat o nehormonální příčině a využít k tomu přiměřené diagnostické metody. Po vyloučení patologických jevů je možno pokračovat v užívání přípravku MILLIGEST nebo zvážit užívání jiného přípravku.

U některých žen se po přerušení užívání může objevit amenorhoea (někdy s anovulací) nebo oligomenorhoea, zvláště, pokud se tyto stavy objevovaly již před užíváním přípravku.

Deprese

Uživatelky přípravku MILLIGEST s depresí v anamnéze mají být pečlivě sledovány, a pokud se deprese vrátí a má těžký průběh, je třeba užívání přípravku přerušit. Pacientky, které se v průběhu užívání přípravku MILLIGEST stávají signifikantně depresivními, mají přerušit užívání a používat alternativní metodu antikoncepce a pozorovat, zda příznaky mají příčinnou souvislost s užíváním antikoncepce.

Ostatní

Pacientky mají být poučeny, že přípravek MILLIGEST nechrání proti HIV (AIDS) ani před dalšími chorobami, přenášenými pohlavním stykem.

Průjem a zvracení mohou redukovat absorpci léčivých látek, což může vést ke snížení jejich koncentrací v séru (viz také bod 4.2. „Rady pro případ zvracení“ a 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ethinylestradiolu (EE) s některými látkami mohou vést ke snížení nebo zvýšení hladin EE v séru.

Snížené hladiny EE v séru mohou být příčinou zvýšené incidence krvácení z průniku a menstruačních nepravidelností a mohou snižovat účinnost přípravku MILLIGEST.

V průběhu současného užívání přípravků s obsahem EE a látek, které mohou vést ke snížení jeho hladin v séru se doporučuje současně s pravidelným užíváním přípravku MILLIGEST používat ještě náhradní nehormonální antikoncepční metodu. V případě prolongovaného užívání těchto léků nelze takové užívání perorální antikoncepce považovat za primární antikoncepční metodu.

Ještě nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení hladin EE v séru, se doporučuje používat nějakou náhradní nehormonální antikoncepční metodu. Delší používání náhradní nehormonální antikoncepční metody je žádoucí po ukončení užívání látek, které vedly k indukci jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo ke snížení hladin EE v séru. V závislosti na dávce, délce užívání a na míře eliminace induktora trvá někdy až několik týdnů, než indukce enzymů úplně ustoupí.

Příklad látek, které mohou snižovat hladinu EE v séru:

-

všechny látky snižující dobu průchodu gastrointestinálním traktem, a tím i absorpci (např.

laxativa),

-

látky indukující jaterní mikrosomální enzymy, např. rifampicin, rifabutin, barbituráty,

primidon, fenylbutazon, fenytoin, dexametazon, griseofulvin, topiramát, některé inhibitory proteáz, modafinil,

-

třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) a ritonavir (možná indukcí jaterních

mikrosomálních enzymů),

-

některá antibiotika (např. ampicilin a ostatní peniciliny, tetracykliny), snížením

enterohepatálního oběhu estrogenů.

Příklad látek, které mohou zvyšovat hladiny EE v séru:

-

atorvastatin,

-

kompetitivní inhibitory sulfationu ve stěně GIT, např. askorbová kyselina (vitamin C) a

paracetamol,

-

látky, inhibující isoenzymy cytochromu P 450 3A4, např. indinavir, flukonazol a

troleandomycin.

Troleandomycin při současném užívání perorální antikoncepce může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy.

EE může spolupůsobit na metabolizaci jiných léčiv inhibicí jaterních mikrosomálních enzymů, nebo indukcí konjugace léčiv v játrech, především glukuronidace. Podle toho mohou být plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšené (např. cyklosporin, teofylin, kortikosteroidy), nebo snížené (např. lamotrigin). Při předpisování léků, které se mají užívat současně, je třeba konzultovat dostupné informace, aby se předešlo potenciálním interakcím.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství: Před zahájením užívání přípravku MILLIGEST je třeba vyloučit těhotenství. Pokud dojde k početí v průběhu užívání přípravku MILLIGEST, přípravek se musí okamžitě přestat užívat. Rozsáhlé epidemiologické studie prokázaly, že u dětí, které se narodily ženám, užívajícím před otěhotněním perorální antikoncepci, nedochází ke zvýšení rizika poškození při narození. Studie neprokázaly teratogenní účinek užívání perorální antikoncepce nedopatřením v průběhu ranného těhotenství (viz také bod 4.3. Kontraindikace).

Užívání v průběhu kojení: V mléce kojících matek byla identifikována malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo metabolitů a u kojených dětí bylo pozorováno několik nežádoucích účinků, např. žloutenka a zvětšení prsů. Perorální antikoncepce může ovlivnit kojení tak, že může snížit produkci a změnit složení mateřského mléka.

Užívání perorální antikoncepce v době kojení se obecně nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte

(viz také bod 4.4. „Venózní trombóza a tromboembolie“ týkající se užívání v poporodním období).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle kategorií četnosti CIOMS:

Velmi časté (≥10 %), časté (≥1 % a < 10 %), méně časté (≥ 0,1 % a < 1 %), vzácné (≥ 0,01 % a < 0,1

%), velmi vzácné ( 0,01 %).

Podávání perorální antikoncepce vyvolávalo:



zvýšené riziko arteriálních a venózních trombotických a tromboembolických příhod (viz také bod 4.4. Venózní a arteriální trombóza a tromboembolie)



zvýšené riziko rozvoje intraepiteliálních nádorů a rakoviny děložního čípku,



zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsu.

Infekční a parazitární onemocnění

Časté:

Zánět pochvy včetně vaginální kandidózy.

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované

Velmi vzácné: Jaterní adenom, hepatocelulární karcinom.

Poruchy imunitního systému

Vzácné:

Anafylaktické/anafylaktoidní reakce, včetně velmi vzácných případů kopřivky, angioedém a závažné reakce s respiračními a oběhovými příznaky.

Velmi vzácné: Exacerbace systémového lupus erythematodes.

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:

Změny apetitu (zvýšení nebo snížení).

Vzácné:

Glukosová intolerance.

Velmi vzácné: Exacerbace porfyrie.

Psychiatrické poruchy

Časté:

Poruchy nálady, včetně deprese; změny libida.

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy, včetně migrény.

Časté:

Nervozita; závratě.

Velmi vzácné: Exacerbace chorey.

Oční poruchy

Vzácné:

Nesnášenlivost kontaktních čoček.

Velmi vzácné: Neuritida optiku

; trombóza cév sítnice.

Cévní poruchy

Velmi vzácné: Zhoršení křečových žil.

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, bolest břicha.

Méně časté:

Křeče břicha; meteorismus.

Velmi vzácné: Pankreatitis.

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné:

Cholestatická žloutenka.

Velmi vzácné: Onemocnění žlučníku, včetně cholelitiázy

.

Poruchy kůže a podkoží

Časté:

Akné.

Méně časté:

Exantém; chloasma (melasma), která může přetrvávat; hirsutismus, alopecie.

Vzácné:

Erythema nodosum.

Velmi vzácné: Erythema multiforme.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné:

Hemolyticko-uremický syndrom.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Velmi časté:

Krvácení z průniku/špinění.

Časté:

Bolest prsů; citlivost prsů; zvětšení prsů; výtok; dysmenorhoea, změna menstruačního krvácení; změna ektropia děložního čípku a sekrece; amenorhoea.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté:

Zadržování tekutin/edém.

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Časté:

Změny tělesné hmotnosti (zvýšení i snížení).

Méně časté:

Zvýšení krevního tlaku; změny hladin triglyceridů v séru, včetně hypertriglyceride-mie.

Vzácné:

Snížení hladin folátů v séru

.



Zánět očního nervu může vést k částečnému nebo úplnému oslepnutí.



Perorální antikoncepce může zhoršit existující poruchy žlučníku a může urychlit rozvoj těchto nemocí u žen, které byly předtím bez příznaků.



Užívání perorální antikoncepce může snížit hladiny folátů v séru.

4.9

Předávkování

Příznaky předávkování perorální antikoncepce u dospělých a dětí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení,

citlivost a bolestivost prsů, závratě, bolesti břicha, spavost/únavu; u žen se může objevit krvácení z hormonálního spádu. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li nezbytné, se řídí příznaky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální kontraceptiva pro celkové použití.

ATC kód: G03AB06.

Způsob účinku

MILLIGEST účinkuje tak, že potlačuje gonadotropiny. Ačkoli primárním mechanismem tohoto účinku je inhibice ovulace, spolupůsobí i další faktory, jako je změna cervikální sekrece (která činí přístup spermií do dělohy obtížnějším) a změny endometria (snižuje se pravděpodobnost nidace vajíčka).

Následující nekontraceptivní zdravotní přínosy užívání perorální aktikoncepce jsou podloženy epidemiologickými studiemi rozsáhlého užívání perorální antikoncepce, obsahující vyšší dávky než 35g ethinylestradiolu nebo 50g mestranolu.

Účinky na menstruaci

-

Pravidelnější menstruační cyklus.

-

Snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa.

-

Snížený výskyt dysmenorhoey.

Účinky spojené s inhibicí ovulace

-

Snížení incidence funkčních ovariálních cyst.

-

Snížení incidence ektopických těhotenství.

Další nekontraceptivní zdravotní přínosy

-

Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsu.

-

Snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění pánevních orgánů.

-

Snížení incidence rakoviny endometria.

-

Snížení incidence rakoviny ovarií.

5.1

Farmakokinetické vlastnosti

Gestoden se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Po perorální aplikaci dochází k minimální metabolické přeměně při prvním průchodu játry a látka má téměř úplnou biologickou dostupnost (99%). Po jednotlivé dávce přípravku MILLIGEST se dosahuje maximální koncentrace v séru do 1 hodiny. V séru se gestoden primárně váže (50-70%) na proteiny (SHBG) a v menší míře na albumin. Pouze minimální podíl gestodenu (1-2%) je v plasmě přítomen ve formě volné látky. Ta má obzvláště vysokou afinitu ke specifické vazbě na SHBG. Po opakovaném podání je možno v plasmě pozorovat akumulaci gestodenu. Ustáleného stavu látky se dosahuje ve druhé polovině léčebného cyklu.

Gestoden je úplně metabolizován redukcí 3-keto skupiny a -4 dvojné vazby a postupnou hydroxylací. Poločas gestodenu během opakovaného perorálního podání je přibližně 16-18 hodin. Metabolity gestodenu jsou vyloučeny z velké míry močí a dále stolicí.

Ethinylestradiol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. V důsledku výrazného first-pass metabolismu jeho průměrná biologická dostupnost je asi 4060 % a značně závisí na interindividuální variabilitě. Po jednotlivé dávce přípravku MILLIGEST se dosahuje maximální sérové koncentrace do 1-2 hodin. Ethinylestradiol se silně váže na sérový albumin (98 %) a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG. Po opakované perorální dávce se zvyšuje plasmatická koncentrace ethinylestradiolu asi o 30-50%, ustáleného stavu se dosahuje v průběhu druhé poloviny léčebného cyklu.

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci a prochází enterohepatickým oběhem. Je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací enzymy cytochromu P450 za vzniku celé řady hydroxyl- a metylderivátů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s kyselinou glukuronovou a sírovou.

Celkový poločas eliminace ethinylestradiolu v ustáleném stavu je přibližně 16 - 18 hodin. Dispoziční křivka ukazuje snižování sérových hladin ve dvou fázích. Metabolity jsou vyloučeny z velké míry stolicí a dále močí.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxikologické studie na zvířatech vyhodnocující možný dopad užívání přípravku na lidi byly provedeny nejdříve pro oba komponenty přípravku, ethinylestradiol, gestoden a pak pro jejich kombinaci.

Studie akutní toxicity neprokázaly riziko akutního nepříznivého efektu v případech náhodného užití mnohonásobné denní dávky.

Nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro lidi během systémové toleranční studie po opakovaném podávání.

Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek, neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba mít na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů závislých na těchto hormonech.

Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace na fertilitu živočišných rodičů, fetální vývoj, laktaci a rozmnožování potomků neukázaly na nebezpečí nežádoucích účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku po otěhotnění je indikováno okamžité ukončení léčby.

Studie in vitro a in vivo prováděné s ethinylestradiolem a gestodenem neukazují na mutagenní potenciál.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Světle oranžové tablety (I. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, žlutý oxid železitý, povidon 360, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa.

Bílé tablety (II. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý,povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, povidon 360, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa.

Světle zelené tablety (III. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, potahová soustava sepisperse AS 3199 zelená , povidon 360, oxid titaničitý , makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Průhledný Al/PVC/PVDC blistr v zataveném hliníkovém sáčku, kartonové pouzdro, krabička

Každý blistr obsahuje 21 obalených tablet (tj. 6 světle oranžových, 5 bílých a 10 světle zelených).

MILLIGEST se vyrábí v balení s 121 a 321 obalených tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/367/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.9. 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

31.8.2011