Strana 1 z 5

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls131932/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Mexinat 25 mg potahované tablety

(exemestanum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Obsah letáku:

1. Co je Mexinat a a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mexinat užívat3. Jak se Mexinat užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Mexinat uchovávat6. Další informace

1.

Co je Mexinat a k čemu se používá

Váš lék se jmenuje Mexinat. Mexinat patří do skupiny přípravků, které jsou známé jako inhibitory aromatázy. Tyto přípravky potlačují působení látky nazývané aromatáza, která je potřebná na tvorbu ženských pohlavních hormonů estrogenů, zejména u žen po přechodu. Snížení hladin estrogenů v těle je způsob léčby rakoviny prsu, která je závislá na hormonech. .

Mexinat se používá k léčbě časného na přítomnosti hormonu závislého (dependentního) nádoru(karcinomu) prsu žen po přechodu po ukončení 2-3-let léčby tamoxifenem.

Mexinat se také používá k léčbě pokročilého dependentního karcinomu prsu žen po přechodu, pokud u nich dostatečně nepůsobila jiná léčba na bázi hormonálních léků.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mexinat užívat

Neužívejte Mexinat,



pokud jste nebo jste předtím byla alergická (hypersensitivní) na exemestan (léčivou látkupřípravku Mexinat) nebo na jakoukoliv pomocnou látku přípravku Mexinat. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6 („Co Mexinat obsahuje“).



pokud ještě nejste v ‘menopauze’, tj. pořád máte měsíční krvácení (menstruaci).



pokud jste těhotná, můžete být těhotná, nebo pokud kojíte.

Zvláštní opatrnosti při používání přípravku Mexinat je zapotřebí v následujících případech

před zahájením léčby přípravkem Mexinat Vám lékař možná nechá vyšetřit krev, aby se ujistil, že jste již v menopauze.



než začnete užívat přípravek Mexinat,informujte svého lékaře, pokud máte problémy s játrynebo ledvinami.

Strana 2 z 5



informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti měla nebo právě máte, onemocnění ovlivňující pevnost kostí. Váš bude možná chtít změřit hustotu kostí před začátkem léčby přípravkemMexinat a během ní. Je to z důvodu, že přípravky této třídy snižují hladinu ženských hormonů, což může vést ke ztrátě minerálních složek kostí a to může snížit jejich pevnost.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.Přípravek Mexinat by neměl být podáván ve stejnou dobu jako hormonální substituční terapie (HRT).Při užívání přípravku Mexinat byste měla být opatrná pokud užíváte některé z následujících léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky jako:



rifampicin (antibiotikum),



karbamazepin nebo fenytoin (antikonvulziva k léčbě epilepsie),



rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo přípravky, které ho obsahují.

Těhotenství a kojeníNeužívejte přípravek Mexinat, pokud jste těhotná nebo kojíte.Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být, informujte svého lékaře.Pokud je možnost, že byste mohla otěhotnět, promluvte si se svým lékařem o antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud cítíte ospalost, závratě nebo slabost během užívání přípravku Mexinat , neměla byste se pokoušet řídit ani obsluhovat stroje.

3.

Jak se Mexinat užívá

Dospělé a starší osobyTablety Mexinat by se měly užívat ústy po jídle, přibližně ve stejnou dobu každý den. Váš lékař Vám řekne, jak exemestan užívat a jak dlouho. Doporučená dávka je jedna 25 mg tableta denně.Nepřestávejte užívat tablety, i když se cítíte dobře, pokud Vám to nenařídí Váš lékař.Pokud během užívání přípravku Mexinat musíte jít do nemocnice, informujte lékařský personál o tom, jaký lék užíváte.

Děti a dospívající mladší 18 letMexinat není vhodný pro použití u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Jestliže jste užila více přípravku Mexinat, než byste mělaPokud omylem užijete příliš mnoho tablet, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo jděte rovnou do nejbližší nemocnice na pohotovostní oddělení. Ukažte jim balení tablet Mexinat.

Jestliže jste zapomněla užít MexinatNeužijte dvojnásobnou dávku, abyste nahradila zapomenutou tabletu.Pokud zapomenete užít svůj lék, užijte ho hned, jako si na to vzpomenete. Pokud je téměř čas na další dávku, užijte ji v běžném čase.

Jestliže jste přestala užívat MexinatNepřerušujte léčbu bez konzultace s lékařem. Pokud léčbu ukončíte, mohou se opět objevit Vaše příznaky.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Strana 3 z 5

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i Mexinat nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Obecně je Mexinat dobře snášen a níže uvedené nežádoucí účinky pozorované u pacientek léčených přípravkem Mexinat jsou převážně mírného nebo středně závažného charakteru. Většina nežádoucích účinků je spojena s nízkou hladinou estrogenu (např. návaly horka).

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 osoby z 10):



Problémy se spaním



Bolest hlavy



Návaly horka



Nevolnost



Zvýšení pocení



Bolest svalů a kloubů (včetně osteoartrózy, bolesti zad, artritidy a ztuhlosti kloubů)



Únava

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se 1 až 10 osob ze 100):



Ztráta chuti k jídlu



Deprese



Závrať, syndrom karpálního tunelu (kombinace mravenčení, necitlivosti a bolesti, postihující celou ruku kromě malíčku)



Bolesti žaludku, zvracení (nevolnost), zácpa, zažívací potíže, průjem



Kožní vyrážka, ztráta vlasů



Řídnutí kostí, co může snížit jejich pevnost (osteoporóza), a to může v některých případech vést ke zlomeninám kostí (trhliny, naštípnutí)



Bolest, otoky rukou a nohou

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se 1 až 10 osob z 1 000):



Ospalost



Svalová slabost

Může se vyskytnout zánět jater (hepatitida). Mezi příznaky patří pocit celkové nepohody, nevolnost, žloutenka (zežloutnutí kůže a očí), svědění, bolest na pravé straně břicha a ztráta chuti k jídlu. Pokud si myslíte, že se u Vás projevuje některý z těchto příznaků, urychleně kontaktujte svého lékaře.

Pokud Vám byly udělány krevní testy, mohou být zaznamenány změny ve funkci Vašich jater. Mohou se objevit změny množství jistých krevních buněk (lymfocytů) a destiček, které jsou ve Vaší krvi, zejména u pacientek, které již trpí lymfopenií (snížený počet lymfocytů v krvi).Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak Mexinat uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.



Nepoužívejte Mexinat po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkouEXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Strana 4 z 5



Mexinat

se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Další informace

Co Mexinat 25 mg potahované tablety obsahuje:Léčivou látkou je exemestan (exemestanum).Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: Koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon, hypromelosa 2910/5, magnesium-stearát, mannitol, mikrokrystalická celulóza, polysorbát 80 a sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A).Potahová vrstva tablety: Hypromelosa 2910/5, makrogol, mastek a oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Mexinat 25 mg potahované tablety vypadá a co obsahuje toto baleníMexinat 25 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté bikonvexní potahované tabletyMexinat 25 mg potahované tablety jsou k dispozici v blistrech po 14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 a 120tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitelem rozhodnutí o registraci je Chanelle Medical, Loughrea, Co. Galway, Irsko. Výrobcem je:

1) Remedica Limited, Limassol Industrial Estate, P.O. Box 51706, CY-3508 Limassol, Kypr2) Chanelle Medical, Loughrea, Co. Galway, Irsko3) SymPhar Sp. z.o.o., Warsaw, Polsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod následujícími názvy:

Stát

Název

Velká Británie

Exemestane 25 mg Film-coated Tablets

Belgie

Exemestane Chanelle 25 mg Film-coated Tablets

Česká republika

Mexinat 25 mg potahované tablety

Francie

Exemestane Chanelle Medical 25 mg, comprimé pelliculé

Německo

Exemestane 25 mg Filmtabletten

Maďarsko

Exemestane Chanelle 25 mg filmtabletta

Itálie

Exematase Chanelle 25 mg Film-coated Tablets

Nizozemsko

Exemestaan Chanelle 25 mg filmomhulde tabletten

Portugalsko

Exemestano Chanelle

Rumunsko

Exemestan Medison Pharma 25 mg comprimate filmate

Španělsko

Exemestane 25 mg Film-coated Tablets

Strana 5 z 5

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 11.10.2011

Strana 1 z 11

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls96627/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU Mexinat 25 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Exemestan je indikován k adjuvantní léčbě estrogen receptor-pozitivního invazivního časného karcinomu prsu u žen po menopauze, která následuje po 2-3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem. Exemestan je indikován k adjuvantní léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla prokázána u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Perorální podání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka exemestanu je jedna tableta 25 mg jedenkrát denně perorálně po jídle. U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté exemestanem), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba exemestanem měla pokračovat do doby zjevné progrese tumoru. U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Děti a mladiství

Není doporučeno pro použití u dětí a mladistvých.

Strana 2 z 11

4.3

Kontraindikace

Exemestan je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoliv složku přípravku, u žen v premenopauzálním období, a u těhotných nebo kojících žen.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestan nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by měl být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu. Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientek s poškozením jater nebo ledvin. Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1.). Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko tohoto onemocnění, by měly při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby exemestanem podstoupit denzitometrické vyšetření kostní tkáně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, u rizikových pacientek by měla být zahájena příslušná léčba osteoporózy. Pacientky léčené exemestanem je třeba pozorně sledovat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz 5.2) a neinhibuje významné CYP izoenzymy. V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu. V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující „hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), které indukují CYP3A4, snížit účinek exemestanu. Exemestan je nutné používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití exemestanu s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti. Exemestan nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o užití exemestanu v těhotenství. Při reprodukčních studiích na zvířatech se projevily některé toxické účinky exemestanu (viz bod 5.3). Exemestan je proto kontraindikován u těhotných žen.

Strana 3 z 11

Kojení Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mléka. Exemestan by neměl být podáván ženám, které kojí. Ženy v perimenopauzálním období nebo ženy u kterých přichází v úvahu těhotenství

Lékař musí probrat potřebu přiměřené antikoncepce se ženami, které mají potenciál otěhotnět, včetně žen, které jsou perimenopauzální nebo raně postmenopauzální, dokud není jejich postmenopauzální stav stabilní (viz body 4.3 a 4.4).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, jejich fyzické a/nebo duševní schopnosti, které jsou potřebné pro obsluhu strojního zařízení nebo řízení vozidla mohou být oslabené.

4.8

Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích prováděných při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné. Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolesti kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %). Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové deprivace (např. návaly horka). Hlášené nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Strana 4 z 11

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté

Anorexie

Psychiatrické poruchy:

Velmi časté

Insomnie

Časté

Deprese

Poruchy nervového systému:

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Závrať, syndrom karpálního tunelu

Zřídkavé

Somnolence

Cévní poruchy:

Velmi časté

Návaly horka

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté

Nauzea

Časté

Bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepse, průjem

Poruchy kůže a podkoží:

Velmi časté

Zvýšené pocení

Časté

Vyrážka, alopecie

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně:

Velmi časté

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest

(*)

Časté

Osteoporóza, zlomenina

Obecné poruchy a lokální rekce po podání:

Velmi časté

Únava

Časté

Bolest, periferní otoky

Méně časté

Astenie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartrózy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů Poruchy krve a lymfatického systému U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie. U 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií; průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu. Poruchy jater a žlučových cest

Strana 5 z 11

Bylo pozorováno zvýšení parametrů v testech jaterních funkcí včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy. V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení terapie.

Nepříznivé účinky a onemocnění

Exemestane

(N = 2 249)

Tamoxifen

(N = 2 279)

Návaly horka

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Únava

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Bolest hlavy

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Zvýšené pocení

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Gynekologické

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Závrať

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nauzea

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Osteoporóza

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Vaginální krvácení

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Jiný primární nádor

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Zvracení

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Porucha zraku

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Tromboembolie

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Osteoporotická fraktura

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarkt myokardu

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a tamoxifenem byla 4,5 %, resp. 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %). V IES studii byl exemestan spojen s větším výskytem hypercholesterolémie v porovnání s tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %). V samostatné dvojitě zaslepené randomizované studii postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem, které byly po dobu 24 měsíců léčeny exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73), bylo u exemestanu pozorováno průměrné 7–9 % snížení HDL-cholesterolu v plazmě, oproti 1 % vzrůstu u placeba. Došlo také k 5-6 % snížení apolipoproteínu A1 u skupiny, která užívala exemestan, oproti 0-2 % u skupiny s placebem. Účinek na další analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl velmi podobný u obou léčených skupin. Klinický význam těchto výsledků je nejasný.

Strana 6 z 11

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, byla současně léčena nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze. Nežádoucí reakce z post-marketingového sledování Hepatobiliární poruchy: žloutenka, cholestatická žloutenka Z důvodu, že reakce jsou hlášeny dobrovolně populací neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah k užití léku.

4.9

Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při dávkách, které odpovídaly 2 000, resp. 4 000násobku doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory

ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %. Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze. Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen. Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Strana 7 z 11

Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivního nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let. Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii. Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158). V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j., ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Strana 8 z 11

Cílová skupina

Exemestan Události /N (%)

Tamoxifen Události /N (%)

Poměr rizika (95 % CI)

Hodnota p*

Přežití bez příznaku nemoci

a

Všechny pacientky 354 /2 352 (15,1%) 453 /2 372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

ER+ pacientky

289 /2 023 (14,3%) 370 /2 021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Kontralaterální karcinom prsu

Všechny pacientky 20 /2 352 (0,9%)

35 /2 372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99) 0,04158

ER+ pacientky

18 /2 023 (0,9%)

33 /2 021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Přežití bez karcinomu prsu

b

Všechny pacientky 289 /2 352 (12,3%) 373 /2 372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

ER+ pacientky

232 /2 023 (11,5%) 305 /2 021 (15,1%) 0,73 (0,62-0.87) 0,00038

Přežití bez vzdálené recidivy

c

Všechny pacientky 248 /2 352 (10,5%) 297 /2 372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621

ER+ pacientky

194 /2 023 (9,6%)

242 /2 021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Celkové přežití

d

Všechny pacientky 222 /2 352 (9,4%)

262 /2 372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362

ER+ pacientky

178 /2 023 (8,8%)

211 /2 021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;

a Přežití bez příznaků nemoci se definuje jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

b Přežití bez karcinomu prsu se definuje jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

c Přežití bez vzdálené recidivy se definuje jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;

d Celkové přežití se definuje jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny. V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí. Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost výskytu náhlých zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celém hodnocení vyšší u pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038). Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm). Léčba pokročilého karcinomu prsu V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v denní dávce 25 mg statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese

Strana 9 z 11

onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %. Distribuce: Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je 90 % a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky. Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování: Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost. Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky. Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %)

14C značeného exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných Věk: U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem. Renální insuficience: U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr ≤ 30 ml/min.) byla systémová

expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience: Systémová expozice přípravku Exemestane byla u pacientů se středně těžkou nebo

těžkou jaterní nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Strana 10 z 11

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl. Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity. Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablet: Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Krospovidon, Hypromelosa 2910/5, Magnesium-stearát, Manitol, Granulovaná mikrokrystalická celulosa, Polysorbát 80, Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A). Potahová vrstva tablet: Hypromelosa 2910/5, Makrogol Mastek, Oxid titaničitý (E171).

6.2

Inkompatibility Neuplatňuje se.

Strana 11 z 11

6.3

Doba použitelnosti 3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Bílý PVC/PVDC/Al blistry. Velikost balení: 14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 a 120.

Ne všechny velikosti balení budou k dispozici na trhu.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci

přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chanelle Medical, Loughrea, Co. Galway, Irsko.

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/153/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.2.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

23.2.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU krabička 1. Název

léčivého přípravku

Mexinat 25 mg potahované tablety Exemestanum 2. Obsah

léčivé látky/léčivých látek

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg 3. Seznam pomocných látek 4. Léková forma a velikost balení Potahované tablety 14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 a 120 tablet 5. Způsob a cesta/cesty podání Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. Zvláštní upozornění, že léčivý přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. Další zvláštní upozornění, pokud je potřebné 8. Použitelnost EXP: 9. Zvláštní podmínky pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. Zvláštní opatření pro likvidaci nepoužitých léčivých přípravků nebo odpadu z takových léčivých přípravků, pokud je to vhodné Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. Název a adresa držitele rozhodnutí o registraci Chanelle Medical, Loughrea, Co. Galway, Irsko.

Strana 1 z 3

12. Registrační číslo 44/154/11-C 13. Číslo šarže Lot: 14. Klasifikace pro výdej Výdej přípravku vázán na lékařský předpis. 15. Návod k použití 16. Informace v Braillově písmu Mexinat 25 mg potahované tablety

Strana 2 z 3

Strana 3 z 3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVEDENÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mexinat 25 mg potahované tablety Exemestanum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chanelle Medical 3. DOBA

POUŽITELNOSTI

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5. JINÉ