Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls170509/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metoprolol Mylan 47,5 mg Metoprolol Mylan 95 mg Metoprolol Mylan 190 mg tablety s prodlouženým uvolňovánímmetoprololi succinas

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metoprolol Mylan 47,5 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 47,5 mg metoprololi succinas, což odpovídá 50 mg metoprololi tartras. Pomocné látky: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje maximálně 0,2 mg glukózy a3,68 mg sacharózy.

Metoprolol Mylan 95 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 95 mg metoprololi succinas, což odpovídá 100 mg metoprololi tartras. Pomocné látky: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje maximálně 0,4 mg glukózy a7,36 mg sacharózy.

Metoprolol Mylan 190 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 190 mg metoprololi succinas, což odpovídá 200 mg metoprololi tartras. Pomocné látky: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje maximálně 0,8 mg glukózy a14,72 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety s prodlouženým uvolňováním Bílé podlouhlé bikonvexní tablety

s prodlouženým uvolňováním s půlicí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

- Stabilní chronické mírné až středně závažné srdeční selhání s poruchou funkce levé komory (ejekční frakce ≤ 40%) – jako doplněk obvyklé standardní léčby inhibitory ACE a diuretiky a v případě potřeby, srdečními glykosidy (další podrobnosti viz bod 5.1).

Doplňkové léčebné indikace pro Metoprolol Mylan 47,5 mg / 95 mg / 190 mg:- Hypertenze- Angina pecoris- Arytmie doprovázená tachykardií, zejména supraventrikulární tachykardie- Udržovací léčba po infarktu myokardu

- Palpitace při absenci organického srdečního onemocnění (hyperkinetický srdeční syndrom) - Profylaxe migrény.

4.2 Dávkování a způsob podání

Metoprolol Mylan je třeba užívat jednou denně, nejlépe se snídaní. Tablety se polykají celé, nebo je možné je rozdělit, ale nesmí se kousat ani drtit. Tablety je třeba zapít vodou (alespoň půl sklenice).

Dávkování je nutné upravit podle následujících pokynů:

Stabilní chronické mírné až středně závažné srdeční selhání s poruchou funkce levé komory Dávkování metoprolol-sukcinátu je třeba upravit individuálně u pacientů se stabilním symptomatickým srdečním selháním, kteří dostávají další léčbu srdečního selhání. Doporučená počáteční dávka u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III je 11,88 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně během prvního týdne (

Tato zahajovací dávka nemusí být dosažitelná pomocí

aktuálních sil přípravku

Metoprolol Mylan). Dávka může být zvýšena na 23,75 mg (1/2 tablety

Metoprolol Mylan 47,5 mg) metoprolol-sukcinátu denně v průběhu druhého týdne léčby.

Doporučená počáteční dávka u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II je 23,75 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně v průběhu prvních dvou týdnů. Po prvních dvou týdnech je doporučeno zdvojnásobení dávky. Dávka je zdvojnásobuje každý druhý týden a to až na 190 mg denně nebo až na nejvyšší dávku, kterou pacient toleruje. K dlouhodobé terapii by se měla užívat dávka 190 mg metoprolol-sukcinátu denně nebo nejvyšší dávka kterou pacient toleruje. Ošetřující lékař by měl mít zkušenosti v léčbě stabilního symptomatického srdečního selhání. Po každém zvýšení dávky je třeba pečlivě sledovat zdravotní stav pacienta. V případě poklesu krevního tlaku může být nezbytné snížení dávek současně podávaných léků. Pokles krevního tlaku nemusí nutně představovat překážku pro dlouhodobou terapii metoprololem, ale dávka by měla být snížena až do doby, než je pacientův stav stabilní.

Doplňkové léčebné indikace pro Metoprolol Mylan 47,5 mg / 95 mg / 190 mg:

Hypertenze Metoprolol-sukcinát 47,5 mg jednou denně u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 95 - 190 mg denně, nebo je možné přidat do léčby další antihypertenzivum.

Angina pecoris47,5 - 190 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně. Pokud je to nutné, je možné přidat do léčby další přípravek k léčbě ischemické choroby srdeční.

Arytmie spojená s tachykardií47,5 - 190 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně.

Udržovací léčba infarktu myokardu95 do 190 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně.

Palpitace při absenci organického srdečního onemocnění (hyperkinetický srdeční syndrom) 47,5 - 190 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně.

Profylaxe migrény95 - 190 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně. Obecně platí, že podávání 95 mg metoprolol-sukcinátu jednou denně je dostačující. V závislosti na individuální odpovědi lze dávku v rámci výše uvedeného rozmezí měnit.

Zhoršená funkce ledvinÚprava dávky není nutná.

Poruchou funkce jaterU pacientů s těžkým selháním jater, např. při léčbě pacientů s portokaválním zkratem, je vhodné zvážit snížení dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti U pacientů starších 80 let není k dispozici dostatek údajů. Proto je u těchto pacientů nutné zvláštní opatrnosti při zvyšování dávky.

Děti a dospívající Zkušenosti u dětí a dospívajících jsou omezené. Jeho použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další údaje.

Úprava dávky nebo ukončení léčbyJakékoli přerušení léčby nebo úprava dávky by měly proběhnout pouze na doporučení lékaře. Délkuléčby určuje ošetřující lékař.Pokud má být léčba metoprololem přerušena nebo ukončena (zvláště u pacientů se srdečním selháním, ischemickou chorobu srdeční a infarktem myokardu), mělo by se tak stát vždy pomalu a postupně v průběhu nejméně dvou týdnů, přičemž dávka se postupně snižuje vždy na polovinu až do dosažení poloviny tablet o síle 23,75 mg. Tato nejmenší dávka by měla být užívána nejméně čtyři dny před tím, než je přípravek zcela vysazen. Pokud dojde k rozvoji příznaků, proces vysazování je třeba zpomalit. Náhlé vysazení může vést ke zhoršení stavu pacienta se srdečním selháním se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti nebo srdeční ischémie s exacerbací anginy pectoris nebo infarktu myokardu nebo opakování hypertenze.

4.3

Kontraindikace

Metoprolol je kontraindikován u: - Přecitlivělosti na metoprolol, jiné blokátory beta-receptorů nebo na kteroukoli pomocnou látkupřípravku- AV blokády 2. nebo 3. stupně- Vysokého stupně sinoatriální blokády - Neléčeného srdečního selhání (plicní edém, poruchy krevního oběhu a hypotenze) a kontinuální nebo intermitentní léčby vedoucí ke zvýšení kontraktility srdečního svalu (agonisté beta-receptor) - Manifestní a klinicky významné sinusové bradykardie (srdeční frekvence <50 tepů/min) - Sick sinus syndromu- Kardiogenního šoku- Závažné periferní tepenné oběhové poruchy - Hypotenze (systolický tlak <90 mmHg) - Neléčeného feochromocytomu- Metabolické acidózy- Těžké formy průduškového astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci- Současného užívání inhibitorů MAO (kromě MAO-B inhibitorů).

Metoprolol nesmí být používán u pacientů s podezřením na akutní infarkt myokardu nebo srdeční frekvencí <45 tepů/min, PQ intervalem > 0,24 sekund nebo systolickým krevním tlakem <100 mmHg.

Metoprolol rovněž nesmí být používán u pacientů se srdečním selháním a u pacientů, u kterých byl opakovaně naměřen systolický krevní tlak <100 mmHg (vyšetření nutné i před zahájením léčby).

Současné nitrožilní užívání antagonisty vápníkového kanálu na bázi verapamilu a diltiazemu nebo jiných antiarytmik (např. disopyramid) je kontraindikováno (výjimka: intenzivní péče).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Beta-blokátory musí být používány s opatrností u pacientů s astmatem. Pokud astmatik při zahájeníléčby metoprololem užívá beta2-agonisty (ve formě tablet nebo inhalací), je třeba dávku beta2-agonisty přehodnotit a v případě potřeby zvýšit. Nicméně, vzhledem ke konstantní plazmatické hladině jeúčinek tablet s prodlouženým uvolňováním Metoprololu Mylan na beta2-receptory nižší než u selektivních beta1-blokátorů ve formě konvenčních tablet.

Metoprolol může snížit účinek léčby cukrovky a může maskovat příznaky hypoglykémie. Riziko vlivuna metabolismus glukózy nebo maskování symptomů hypoglykémie je u Metoprololu Mylan nižší než u běžných selektivních beta1-blokátorů ve formě konvenčních tablet a výrazně nižší, než u neselektivních blokátorů.

Poruchy AV vedení se mohou někdy během léčby metoprololem zhoršit (atrioventrikulární blokáda je možná).

U pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris by měly být beta1-selektivní látky používány s opatrností.

Metoprolol může zvýraznit příznaky periferní oběhové poruchy kvůli jeho antihypertenznímu účinku.

Je-li metoprolol předepisován pacientům s feochromocytomem, měl by být před a během léčby metoprololem podáván alfa-blokátor.

Metoprolol může maskovat příznaky hypertyreózy.

Před operací by měl být anesteziolog informován, že pacient užívá beta-blokátor. Vysazení beta-blokátoru po dobu trvání operace se nedoporučuje.

Léčba

beta-blokátory

receptorů

nesmí

být

přerušena

náhle

(viz

bod

4.2).

Metoprolol může zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí. Terapie adrenalinem nemusí u jednotlivých pacientů léčených beta-blokátory vždy dosáhnout požadovaného léčebného účinku (viz také bod 4.5).

Beta-blokátory mohou zhoršit nebo způsobit rozvoj lupénky.

V současné době neexistují odpovídající doporučení na použití metoprolol-sukcinátu u pacientů se srdečním selháním splňujících zároveň některou z těchto podmínek: - Nestabilní srdeční selhání (NYHA třída IV)- Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris v posledních 28 dnech- Snížená funkce ledvin - Porucha funkce jater - Pacienti nad 80 let - Pacienti do 40 let - Hemodynamicky relevantní chlopenní vady- Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie - Po nebo během elektivní operaci srdce do 4 měsíců před zahájením léčby metoprolol-sukcinátem.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficienci by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakceU pacienta by měl být sledován negativně inotropní a chronotropní účinek, pokud je metoprolol používán společně s antagonisty kalcia na bázi verapamilu nebo diltiazemu nebo s antiarytmiky. Antagonisté kalcia na bázi verapamilu by neměly být intravenózně podávány pacientům užívajícím beta-blokátory.

Antiarytmika třídy I: antiarytmika třídy I a beta-blokátory mají aditivní negativně inotropní účinek, který může vést k vážným hemodynamickým nežádoucím účinkům u pacientů se sníženou funkcí levé srdeční komory. Interakce byly zaznamenány zejména u disopyramidu.

Současné užívání indometacinu nebo jiných inhibitorů prostaglandin syntetázy může snižovat vliv beta-blokátorů na snížení krevního tlaku.

Pokud je za určitých okolností podáván adrenalin pacientům, kteří užívají beta-blokátory, mají kardioselektivní beta-blokátory výrazně nižší vliv na kontrolu krevního tlaku než neselektivní beta-blokátory. K hypertenzi může nicméně i přesto dojít.

U pacientů užívajících beta-blokátory zesilují inhalační anestetika bradykardizující účinek beta-blokátorů.

Inhibitory MAO (kromě MAO-B inhibitorů) by se neměly podávat současně s metoprololem (viz bod 4.3). Pokud pacient dostane metoprolol v kombinaci s MAO-B inhibitory, je nutné pečlivě sledovat klinický stav pacienta.

Je-li v rámci kombinované léčby klonidinem a beta-blokátorem nutno podávání klonidinu ukončit, je nutné nejdříve vysadit metoprolol a to několik dní před ukončením léčby klonidinem.

Metoprolol může zvyšovat účinek současně používaných přípravků na snížení krevního tlaku.

Současné užívání metoprololu a noradrenalinu, adrenalinu nebo jiných sympatomimetik může způsobit výrazné zvýšení krevního tlaku. Současné užívání metoprololu a reserpinu, alfa-methyldopy, klonidinu, guanfacinu a srdečních glykosidů může vést k výraznému poklesu srdeční frekvence a zpomalení srdečního převodu.

Pacienty, kteří jsou současně léčeni jinými beta-blokátory (např. oční kapky s timololem) je třeba pečlivě sledovat.

Metoprolol-sukcinát může zmírňovat projevy hypoglykémie, zvláště tachykardii. Beta-blokátory mohou bránit uvolňování inzulinu u pacientů s diabetem 2. typu. Hladiny cukru v krvi by měly být pravidelně kontrolovány a mělo by dojít k příslušné úpravě antidiabetické léčby (inzulin a perorální antidiabetika).

U pacientů, kteří užívají beta-blokátor, může být snížen účinek adrenalinu v léčbě anafylaktických reakcí (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Metoprolol

slouží

jako

substrát

pro

CYP

2D6,

izoenzym

cytochromu

P

450.

Látky se schopností enzymatické indukce nebo inhibice mohou ovlivňovat plazmatické koncentrace metoprololu. Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace metoprololu. Cimetidin, alkohol a hydralazin mohou zvýšit plazmatické koncentrace metoprololu. Metoprolol je především, ale nikoli výhradně, metabolizován pomocí jaterního enzymu cytochromu CYP 2D6 (viz také bod 5.2). Látky, které mají inhibiční účinek na CYP 2D6, jako např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako je paroxetin, fluoxetin a sertralin, stejně jako difenhydramin, hydroxychlorochin,

celekoxib, terbinafin, neuroleptika (např. chlorpromazin, triflupromazine, chlorprothixen) a případně propafenon mohou zvýšit plazmatické koncentrace metoprololu.

Inhibiční účinek na CYP 2D6 byl také hlášen u amiodaronu a chinidinu (antiarytmika).

Metoprolol může snižovat vylučování jiných léků (např. lidokain).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství: Vzhledem k neexistenci kontrolovaných studií o používání metoprololu u těhotných žen, lze metoprolol použít v průběhu těhotenství, pouze pokud přínos pro matku převáží riziko pro embryo / plod.

Beta-blokátory způsobují snížení prokrvení placenty a mohou způsobit smrt plodu a předčasný porod. Intrauterinní růstová retardace byla pozorována po dlouhodobém podávání těhotným ženám s mírnou a středně těžkou hypertenzí. Beta-blokátory byly spojeny s prodloužením porodu a bradykardií u plodu a novorozence. Byla také hlášena hypoglykémie, hypotenze, zvýšená bilirubinémie a omezená reakce novorozence na anoxii. Metoprolol by se měl přestat podávat 48 až 72 hodin před vypočteným termínem porodu. Pokud to není možné, novorozenec by měl být pod dozorem 48-72 hodin po porodu a měly by být sledovány známky a příznaky blokády beta-receptorů (např. srdeční a plicníkomplikace).

Beta-blokátory neprokázaly teratogenní potenciál u zvířat, ale snižovaly průtok pupečníkové krve, zpomalovaly růst, snižovaly osifikaci a zvyšovaly výskyt fetálních a postnatálních úmrtí.

Kojení: Metoprolol se akumuluje v mateřském mléce v množství asi třikrát vyšším než v plazmě. Ačkoli se riziko nežádoucích účinků u kojeného dítěte zdá být při podávání terapeutických dávek účinné látky nízké (s výjimkou pomalých metabolizátorů), je nutné kojené děti sledovat pro možný rozvoj příznaků spojených s blokádou beta-receptorů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Před řízením nebo obsluhou strojů by si pacienti měli být vědomi toho, že v průběhu léčby metoprololem se mohou objevit závratě a únava. To platí zejména v kombinaci s alkoholem, nebo když se zvyšuje dávka metoprololu.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících frekvencích výskytu:

Velmi časté (≥ 1 / 10) Časté (≥ 1 / 100 až <1 / 10) Méně časté (≥ 1 / 1 000 až <1 / 100) Vzácné (≥ 1 / 10 000 až <1 / 1 000) Velmi vzácné (<1 / 10 000) Není známo (četnost nelze odhadnout z dostupných údajů)

Srdeční poruchy Časté: bradykardie, nerovnováha (velmi vzácně se synkopou), bušení srdceMéně časté: přechodné zhoršení symptomů srdečního selhání, AV blok 1. stupně, bolest v prekordiuVzácné:funkční srdeční poruchy, arytmie, převodní poruchy

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: trombocytopenie, leukopenie

Poruchy nervového systému Časté: závratě, bolesti hlavy Méně časté: parestézie

Poruchy okaVzácné: poruchy vidění, suchost nebo podráždění očí, zánět spojivek

Poruchy ucha a labyrintuVelmi vzácné: Tinnitus, poruchy sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: dušnost při námaze Méně časté: Bronchospasms Vzácné: Rýma

Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, bolest břicha, průjem, zácpa Méně časté: zvracení Vzácné: sucho v ústech Velmi vzácné: poruchy chuti

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: vyrážka (psoriasiformní kopřivka a dystrofické kožní léze), zvýšené pocení Vzácné: alopecie Velmi vzácné: fotosenzitivita, zhoršení psoriázy, nový výskyt psoriázy, psoriasiformní kožní změny

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče Velmi vzácné: artralgie, svalová slabost

Endokrinní poruchy Vzácné: Zhoršení latentního diabetu mellitu

Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: zvýšení tělesné hmotnosti

Cévní poruchy Velmi časté: zřetelný pokles krevního tlaku a ortostatická hypotenze, velmi zřídka doprovázenásynkopami Časté: studené ruce a nohy Velmi vzácné: nekróza tkáně u pacientů s těžkou periferní oběhovou poruchou před zahájením léčby,zhoršení intermitentní klaudikace nebo Raynaudova syndromu

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Méně časté: Otoky

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: Abnormální funkční jaterní testy Velmi vzácné: hepatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné: impotence a jiné sexuální poruchy, plastická indurace penisu (Peyroneova nemoc)

Psychiatrické poruchy

Méně časté: deprese, poruchy koncentrace, ospalost nebo nespavost, noční můry Vzácné: nervozita, úzkost Velmi vzácné: Zapomnětlivost nebo zhoršení paměti, zmatenost, halucinace, změny osobnosti (např.

změny nálady).

4.9 Předávkování

PříznakyPředávkování metoprololem může vést k závažné hypotenzi, sinusové bradykardii, AV bloku, selhání srdce, kardiogennímu šoku, srdeční zástavě, bronchospasmu, bezvědomí (i kómatu), nauzee, zvracení a cyanóze. Současné užití alkoholu, antihypertenziv, chinidinu nebo barbiturátů může tyto příznaky zhoršit.

První příznaky předávkování se mohou objevit 20 minut až 2 hodiny po požití přípravku.

Léčba Aktivní uhlí a je-li to nutné, výplach žaludku. V případě závažné hypotenze, bradykardie nebo nastávajícího srdečního selhání by měl být pacientu intravenózně podán beta1-agonista (např. prenalterol nebo dobutamin) v intervalech 2-5 minut, nebo jako kontinuální infúze, dokud není dosaženo požadovaného účinku. Pokud není beta1-agonista k dispozici, je možné podat i dopamin. Atropin-sulfát (0,5 až 2 mg intravenózně) může být podán za účelem blokády vagového nervu. Není-li dosaženo požadovaného účinku, je možné užít jiné sympatomimetikum, např. adrenalin a noradrenalin.

Pacientu může být také aplikována dávka 1-10 mg glukagonu. Může být nezbytná kardiostimulace. Aby se zabránilo bronchospasmu, může být nezbytné podat pacientu intravenózně agonistu beta2-receptorů.

Poznámka: Dávky pro léčbu předávkování jsou mnohem vyšší než obvyklé terapeutické dávky, protože beta-blokátor zablokoval beta-receptory.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátory, selektivní, ATC kód: C07AB02.

Metoprolol je selektivní blokátor beta1-receptorů, tj. blokuje beta1-receptory v srdci v dávkách, které jsou výrazně nižší, než které jsou vyžadovány pro blokádu beta2-receptorů

Metoprolol má pouze nevýznamný membrány stabilizující účinek a nevykazuje žádný agonistický účinek.

Metoprolol snižuje nebo blokuje stimulační účinek katecholaminů na srdce (katecholaminy jsou uvolněny zejména během fyzického a psychického napětí). Metoprolol snižuje tachykardii, zvýšený srdeční výdej a zvýšenou srdeční kontraktilitu, které jsou obvykle důsledkem akutního zvýšení hladiny katecholaminů. Metoprolol snižuje krevní tlak. Plazmatické koncentrace a účinnost (beta1-blokáda) tablet s prodlouženým uvplňováním Metoprololu Mylan jsou po dobu 24 hodin stálejší, než u

konvenčních tablet selektivních beta1-blokátorů.

Vzhledem k tomu, plazmatické koncentrace jsou stabilní, je klinická beta1-selektivita lepší, než u konvenčních tablet selektivních beta1-blokátorů. Navíc riziko nežádoucích účinků, které jsou spojeny s maximy plazmatických koncentrací (např. bradykardie a slabost končetin), je minimální. Pokud je to nutné, může být metoprolol použít spolu s beta2-agonistou u pacientů s příznaky obstrukční plicní nemoci.

Účinek na srdeční selhání: Ve studii MERIT-HF (3991 pacientů s chronickým srdečním selháním, NYHA třídy II-IV a ejekční frakcí ≤ 40%), byl metoprolol kombinován se standardní terapií srdečního selhání, např. diuretika, ACE inhibitory nebo hydralazin (jestliže ACE inhibitory nebyly tolerovány), dlouhodobě-působícíminitráty nebo antagonisty angiotensinu II, a pokud to bylo nezbytné, i se srdečními glykosidy. Kromě jiných výsledků studie prokázala snížení celkové úmrtnosti ve srovnání s placebem o 34% [p = 0,0062 (opravené), p = 0,00009 (nominální)]. 145 pacientů ze skupiny léčené metoprololem zemřelo (úmrtnost 7,2% na jednoho pacienta a rok za sledované období) v porovnání s 217 (11,0%) ve skupině léčené placebem s relativním rizikem 0,66 [95% CI 0,53 až 0,81].

V čínské studii zahrnující 45852 pacientů s akutním infarktem myokardu (COMMIT studie) se kardiogenní šok vyskytl významně častěji (5,0%) u pacientů léčených metoprololem než u placeba (3,9%). Tento účinek byl zřejmý zejména pro následující skupiny pacientů:

Relativní četnost kardiogenního šoku v dané skupině pacientů ve studii COMMIT:

Charakteristika pacientů

Terapeutická skupinaMetoprolol

Placebo

Věk ≥70 let

8,4 %

6,1 %

Krevní tlak <120 mmHg

7,8 %

5,4 %

Srdeční frekvence ≥110/min

14,4 %

11,0 %

Killip-třída III

15,6 %

9,9 %

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce Metoprolol je úplně absorbován po perorálním podání. Vzhledem k výraznému first-pass metabolismu dosahuje dostupnost po jednorázové perorální dávce přibližně 50%. Biologická dostupnost tablet s prodlouženým uvolňováním je přibližně o 20-30% nižší než u běžných tablet. To však nemá klinicky významný účinek, protože hodnoty AUC (impulsy) jsou stejné jako u běžných tablet. Pouze malý zlomek metoprololu, přibližně 5-10%, se váže na plazmatické bílkoviny.

Každá tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje velké množství pelet s řízeným uvolňováním. Každá peleta je potažena filmem z polymeru, který kontroluje rychlost uvolňování metoprololu.

Tableta s prodlouženým uvolňováním se rychle rozpadá a granule se rozptýlí do trávicího traktu, kde se metoprolol uvolňuje nepřetržitě více než 20 hodin. Eliminační poločas metoprololu činí v průměru 3,5 hodiny (viz "Metabolismus a eliminace"). Po podání jednou denně jsou maximální plazmatické koncentrace metoprololu přibližně dvakrát vyšší než minimální plazmatické koncentrace.

Metabolismus a eliminace Metoprolol je metabolizován oxidací v játrech. Tři známé hlavní metabolity neprokázaly klinicky významný blokující účinek na beta-receptory.

Metoprolol je především, ale nikoli výlučně metabolizován pomocí jaterního enzymu cytochromu

CYP 2D6. Vzhledem k polymorfismu CYP 2D6 genu existují interindividuální výkyvy v rychlosti metabolismu. Osoby s pomalým metabolismem (přibližně 7-8%) vykazují vyšší plazmatické koncentrace a pomalejší eliminaci než osoby s rychlým metabolismem. U jednotlivých pacientů jsou nicméně plazmatické koncentrace stabilní a reprodukovatelné.

Více než 95% perorální dávky je vyloučeno močí. Přibližně 5% dávky, v ojedinělých případech až 30%, se vylučuje v nezměněné podobě. Plazmatický eliminační poločas metoprololu činí v průměru 3,5 hodiny (rozmezí: 1-9 hodin). Celková clearance je 1 l / min.

Farmakokinetika metoprololu se u starších pacientů významně neliší od mladších pacientů. Systémová dostupnost a eliminace metoprololu jsou u pacientů se selháním ledvin beze změny. Eliminace metabolitů je však pomalejší. U pacientů s glomerulární filtrací (GFR) menší než 5 ml/min byla pozorována významná akumulace metabolitů. To však nevede ke zvýšení blokačního účinku metoprololu na beta-receptory.

U pacientů s jaterní cirhózou se může zvýšit biologická dostupnost metoprololu a může se snížit celková clearance. Zvýšení biologické dostupnosti je však považováno za klinicky významné pouze u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebo u pacientů s portokaválním zkratem. U pacientů s portokaválním zkratem činí celková clearance přibližně 0,3 l/min a hodnoty AUC jsou přibližně šestkrát vyšší než u zdravých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a kancerogenity. Stejně jako ostatní ß-blokátory, způsoboval metoprolol při vysokých dávkách mateřskou toxicitu (snížení příjmu potravy a snížení tělesné hmotnosti) a embryofetální toxicitu (zvýšený výskyt resorpce, snížená porodní hmotnost potomků, opožděný tělesný vývoj); metoprolol nebyl teratogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Sacharóza Kukuřičný škrobMakrogol 6000Polyakrylátová disperze 30 %Mastek Povidon 360Mikrokrystalická celulóza Magnesium-stearátKoloidní bezvodý oxid křemičitý Glukóza.

Potah tablety: Hypromelosa 2910/6Mastek Makrogol 6000Oxid titaničitý (E171).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Al / Al blistr Balení s 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98 a 100 tabletami s prodlouženým uvolňováním.

HDPE lahvičky s PP twist-off uzávěremBalení s 30, 60, 100, 250 a 500 tabletami s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] LimitedStation Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TLVelká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Metoprolol Mylan 47,5 mg

58/827/09-C

Metoprolol Mylan 95 mg

58/828/09-C

Metoprolol Mylan 190 mg

58/829/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.11.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.11.2010