Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136747/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka

Methotrexatum dinatricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek používat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám.Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud zpozorujete jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Methotrexat Ebewe a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Methotrexat Ebewe používat

3.

Jak se Methotrexat Ebewe používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Uchovávání přípravku Methotrexat Ebewe

6.

Další informace

1.

CO JE METHOTREXAT EBEWE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Methotrexat Ebewe je léčivý přípravek s následujícími vlastnostmi:

- zasahuje do růstu rychle se dělících buněk v těle (má protinádorové působení) - potlačuje nežádoucí reaktivitu vlastních obranných mechanizmů těla (má imunosupresivní účinky) - má protizánětlivé účinky.

Methotrexat Ebewe se používá: - u dospělých nemocných s aktivní revmatoidní artritidou (RA) - u polyartritických forem těžké aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), jestliže je postiženo pět

a více kloubů a pokud nebyla léčebná odpověď na nesteroidní protirevmatické léčivé přípravky (NSAID) dostatečná.

- u závažné nereagující invalidizující psoriázy, které nedostatečně odpovídají na jiné způsoby léčby,

jakou je například fototerapie, PUVA nebo retinoidy, a závažná psoriáza s postižením kloubů (psoriatická artritida) u dospělých pacientů.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE METHOTREXAT EBEWE POUŽÍVAT

Důležité upozornění ohledně dávkování metotrexátu: Při léčbě revmatických onemocnění nebo kožních chorob se metotrexát musí používat pouze jednou týdně. Chybné dávkování metotrexátu může vést k závažným nežádoucím účinkům, někdy i smrtelným. Velmi pečlivě si prosím pročtěte bod 3 této příbalové informace. Máte-li nějaké otázky, zeptejte se před použitím přípravku Methotrexat Ebewe svého lékaře nebo lékárníka. Nepoužívejte Methotrexat Ebewe:

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na methotrexat nebo jakoukoliv jinou složku přípravku

Methotrexat Ebewe

- jestliže máte závažné onemocnění ledvin (nebo když závažnost onemocnění určí lékař)

- jestliže máte závažné onemocnění jater (nebo když závažnost onemocnění určí lékař) - jestliže máte poruchu krvetvorby - jestliže ve velké míře konzumujete alkohol - jestliže máte poruchu imunity - jestliže máte závažnou nebo probíhající infekci např. tuberkulózu a HIV - jestliže máte vředovou nemoc zažívacího ústrojí - jestliže jste těhotná nebo kojíte (viz odstavec “Těhotenství a kojení”) - jste současně očkován/a živou očkovací látkou

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Methotrexat Ebewe je zapotřebí:

- jestliže máte diabetes mellitus (cukrovku) léčený insulinem - jestliže máte neaktivní dlouhotrvající infekci (např. tuberkulózu, hepatitidu (žloutenku) B nebo

C, pásový opar (herpes zoster))

- jestliže máte nebo jste měl/a onemocnění jater nebo ledvin - jestliže máte dýchací obtíže - jestliže máte výraznou nadváhu - jestliže se ve vašem břiše nebo v dutině mezi plícemi a hrudní stěnou abnormálně hromadí

tekutina (ascites, pleurální výpotek)

jestliže jste dehydratovaný/á nebo trpíte onemocněním, které vede k dehydrataci (zvracení, průjem, zánět ústní sliznice). Léčbu je nutno podávat jednou týdně. Nesprávné používání metotrexátu může vést k závažným, dokonce smrtelným nežádoucím účinkům. Přečtěte si pečlivě bod 3 této příbalové informace.

-

Jestliže jste v průběhu léčby zářením měl/a kožní problémy (tzv. radiační dermatitidu) nebo sluneční spáleniny, tyto problémy se mohou při léčbě methotrexatem opět objevit (tzv. “recall” reakce). Použití u dětí, dospívajících a seniorů Dávkování se řídí tělesnou hmotností pacienta. Použití u dětí mladších 3 let se nedoporučuje, protože s léčbou této věkové kategorie není dostatek zkušeností. Děti a seniory je třeba při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe obzvlášť pečlivě sledovat, aby se případné vedlejší účinky zachytily co nejdříve. Dávkování u seniorů musí být poměrně nízké z důvodu s věkem související snížené funkce jater a ledvin a kvůli nízkým rezervám kyseliny listové. Zvláštní opatření při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe Methotrexat Ebewe smí být předepsán pouze lékařem s dostatečnými zkušenostmi s léčbou daného onemocnění methotrexatem. Methotrexat přechodně poškozuje tvorbu spermií a vajíček. S partnerem/partnerkou se musíte chránit před těhotenstvím (před otěhotněním nebo zplozením dítěte), jestliže užíváte v současné době methotrexat a rovněž alespoň šest měsíců po ukončení této léčby. Viz rovněž odstavec “těhotenství a kojení”. Jestliže je u nemocných s psoriázou při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe kůže zároveň vystavena UV záření, kožní změny se mohou zhoršit. Doporučená kontrolní vyšetření a bezpečnostní opatření: I když se přípravek Methotrexat Ebewe používá v malých dávkách, přesto může dojít ke vzniku závažných nežádoucích účinků. Aby se zjistily včas, lékař vás musí pravidelně kontrolovat a provádět laboratorní vyšetření.

Před zahájením léčby: Před zahájením léčby může váš lékař provést vyšetření krve a kontrolu ledvinových a jaterních funkcí. Můžete rovněž absolvovat rentgen hrudníku. V průběhu léčby a po jejím ukončení mohou být provedeny další testy. Nezapomínejte se dostavovat ke krevním odběrům. V případě abnormálního výsledku kteréhokoliv z těchto vyšetření lze léčbu obnovit až po jeho normalizaci. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Sdělte, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi, že užíváte nebo jste nedávno užíval/a jakýkoliv jiný lék, a to včetně volně prodejných léčivých přípravků, bylinných a přírodních přípravků. Neopomeňte upozornit svého lékaře, který vám předepisuje jiný léčivý přípravek, že užíváte přípravek Methotrexat Ebewe. Je mimořádně důležité sdělit lékaři, že užíváte:

- jiné léky na léčbu revmatoidní artritidy nebo psoriázy, jako například leflunomid, sulfasalazin

(který se používá též k léčbě ulcerózní kolitidy), aspirin, fenylbutazon nebo amidopyrin

- alkohol (musí se zcela vynechat) - živé vakcíny - azathioprin (používá se k prevenci odhojení po orgánové transplantaci) - retinoidy (užívají se k léčbě lupénky a jiných kožních chorob) - protikřečové léky (k prevenci epileptických záchvatů) - protinádorové léky - barbituráty (injekce na spaní) - trankvilizéry (léky proti úzkosti) - perorální antikoncepci - probenecid (proti dně) - antibiotika - pyrimethamin (k prevenci a léčbě malárie) - vitaminové přípravky s obsahem kyseliny listové - inhibitory protonové pumpy (používají se k léčbě závažného pálení žáhy nebo žaludečních

vředů)

- theofylin (k léčbě astmatu a jiných dýchacích obtíží)

Používání přípravku Methotrexat Ebewe s jídlem a pitím: V průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe nesmíte pít žádný alkohol. Je třeba se vyvarovat nadměrné konzumace kávy, nealkoholických nápojů s obsahem kofeinu a černého čaje. V průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe nezapomínejte přijímat velká množství tekutin, protože dehydratace (odvodnění) může zvýšit toxicitu přípravku Methotrexat Ebewe. Těhotenství a kojení Těhotenství Nepoužívejte přípravek Methotrexat Ebewe v průběhu těhotenství ani v době snah o otěhotnění. Methotrexat může vyvolat vrozené vady, poškodit plod nebo způsobit potrat. Je proto velmi důležité, aby nebyl podán těhotné pacientce nebo ženě, která těhotenství plánuje. U žen v plodném věku je třeba vhodným způsobem vyloučit možné těhotenství, před zahájením léčby je např. třeba provést těhotenský test. V průběhu užívání methotrexatu a nejméně 6 měsíců po jeho vysazení nesmíte otěhotnět. V průběhu uvedeného období si musíte zajistit účinnou antikoncepci (viz rovněž odstavec “ Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Methotrexat Ebewe je zapotřebí ”). Jestliže v průběhu léčby otěhotníte, musíte být informována o riziku poškození dítěte vlivem léčby. Jestliže si přejete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, který vás před zahájením léčby může odeslat ke specializovanému vyšetření, protože methotrexat může být genotoxický (způsobit poruchu genetické informace). To znamená, že tento lék může způsobit vznik genových mutací (změn). Kojení

V průběhu léčby nekojte, protože methotrexat přechází do mateřského mléka. Jestliže váš lékař považuje léčbu methotrexatem v období kojení za naprosto nezbytnou, musíte přestat kojit. Mužská plodnost Methotrexat může být genotoxický. To znamená, že tento přípravek může způsobit vznik genových mutací. Methotrexat může poškodit vznik spermií a vajíček a může být příčinou vrozených vad plodu. Proto nesmíte v průběhu léčby methotrexatem a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení zplodit dítě. Léčba methotrexatem může způsobit neplodnost, pacienti-muži by proto před zahájením léčby měli uvážit možnost kryokonzervace (konzervace zmrazením) spermií (viz rovněž odstavec “ Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Methotrexat Ebewe je zapotřebí ”). Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: V průběhu léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění centrálního nervového systému, například únava a zmatenost.V některých případech proto může Methotrexat Ebewe zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jste-li unavený/á nebo zmatený/á, nesmíte řídit ani obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách /o sodíku: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, a je tudíž absolutně bez obsahu sodíku („sodium-free“). 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK METHOTREXAT EBEWE POUŽÍVÁ

Methotrexat Ebewe smí předepsat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s různorodými vlastnostmi léčivého přípravku a se způsobem jeho účinku. Methotrexat Ebewe vždy užívejte přesně podle pokynů lékaře. Máte-li jakékoliv pochybnosti, ověřte si je u svého lékaře nebo lékárníka. Methotrexat Ebewe se užívá pouze jednou týdně. Společně s lékařem vyberte vhodný den, ve kterém Vám bude každý týden podána injekce. Nesprávné používání Methotrexatu Ebewe může vést k závažným, dokonce i smrtelným nežádoucím účinkům. Obvyklé dávkování: Dávkování u nemocných s revmatoidní artritidou: Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně. Methotrexat Ebewe se podává v jednotlivé injekci pod kůži, do svalu nebo do žíly (viz odstavec “ Způsob a délka podání”). V případě nedostatečné odpovědi a při dobré toleranci léku lze dávky přípravku Methotrexat Ebewe zvyšovat. Průměrná týdenní dávka je 15-20 mg. Dávka 25mg methotrexatu jednou týdně nesmí být obvykle překročena. Po dosažení léčebného efektu lze dávku podle možností postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu za týden. V případě nedostatečné odpovědi lze týdenní dávku zvýšit až na 20mg/m² tělesného povrchu za týden. Při zvýšení dávky jsou však nezbytné častější kontroly nemocného. Podání methotrexatu dětem a dospívajícím je omezeno na subkutánní (podkožní) a intramuskulární (nitrosvalové) injekce, jelikož není k dispozici dostatek informací o nitrožilním podání přípravku této věkové skupině. Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii

Dávkování u nemocných s těžkými formami psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy Doporučuje se podat jednotlivou testovací dávku 5 – 10 mg, aby se vyloučily možné škodlivé účinky. Injekci lze podat subkutánně (podkožně), intramuskulárně (nitrosvalově) nebo intravenózně (nitrožilně). Jestliže po týdnu nedojde ke změnám v krevním obraze, léčba pokračuje dávkou přibližně ve výši 7,5 mg. Dávku lze postupně zvyšovat (v krocích po 5 – 7,5 mg za týden při pravidelných kontrolách krevního obrazu) do dosažení ideální léčebné odpovědi. Obvykle nesmí být překročena maximální týdenní dávka 30 mg methotrexatu. Po dosažení kýženého terapeutického efektu lze dávku u jednotlivých pacientů postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Nemocní s poškozenou funkcí ledvin U nemocných s onemocněním ledvin může být potřebné snížení dávky. Délka trvání léčby a způsob podání Trvání léčby určuje ošetřující lékař. Methotrexat Ebewe se podává injekčně jednou týdně! Doporučuje se určit konkrétní den v týdnu jako “injekční den”. Methotrexat Ebewe se podává ve formě podkožní, nitrosvalové nebo nitrožilní injekce. U dětí a dospívajících se nesmí podat nitrožilně. Léčba revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobou terapií. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu lze u revmatoidní artritidy obvykle očekávat po 4-8 týdnech léčby. Po přerušení terapie se mohou příznaky znovu objevit. Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatická artritida Odpověď na léčbu lze obvykle očekávat po 2-6 týdnech léčby. V léčbě lze pak v závislosti na klinickém obraze a laboratorních nálezech pokračovat nebo lze terapii ukončit. Na počátku léčby přípravkem Methotrexat Ebewe podává injekce zdravotnický personál. Váš lékař však může usoudit, že si podkožní injekce přípravku Methotrexat Ebewe můžete aplikovat sám/sama. Řádně vás poučí, jak se to dělá. Pokud jste však neabsolvoval/a školení o způsobu podání injekcí, za žádných okolností se nepokoušejte aplikovat si injekce sám/sama. Jestliže jste použil(a) více přípravku Methotrexat Ebewe než jste měl(a):

Postupujte dle doporučení svého ošetřujícího lékaře. Neměňte svévolně dávky. Jestliže se domníváte, že jste užil/a (vy nebo kdokoliv jiný) příliš mnoho přípravku Methotrexat Ebewe, sdělte to, prosím, svému lékaři, případně se neprodleně obraťte na pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice. V závislosti na závažnosti intoxikace bude rozhodnuto o nezbytných léčebných postupech. Předávkování methotrexatem může vést k závažným toxickým reakcím. K příznakům předávkování patří krvácivost a krvácivé projevy, neobvyklá slabost, vředy v ústech, nucení na zvracení a zvracení, černá stolice nebo stolice s příměsí krve, vykašlávání krve nebo zvratky vzhledu kávové sedliny a snížené močení. Viz též odstavec 4. Jestliže jdete k lékaři nebo do nemocnice, vezměte s sebou balení léku. Protijedem při předávkování je kalcium-folinát. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Methotrexat Ebewe: Jestliže zapomenete užít jednu dávku, nezdvojnásobujte dávku následující, ale pokračujte v obvyklém dávkování. O dalším postupu se poraďte s lékařem. Následky přerušení léčby přípravkem Methotrexat Ebewe:

Nepřerušujte a neukončujte léčbu přípravkem Methotrexat Ebewe bez konzultace se svým lékařem. Jestliže zpozorujete závažné vedlejší účinky, neprodleně se poraďte se svým lékařem. Jestliže máte jakékoliv další dotazy ohledně tohoto přípravku, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Methotrexat Ebewe nežádoucí účinky, které se však nemusí objevit u každého. Jestliže zpozorujete náhle vzniklou dušnost, obtížné dýchání, otoky víček, obličeje nebo rtů, vyrážku nebo svědění (zejména celotělové), neprodleně to sdělte svému lékaři. Závažné vedlejší účinky Neprodleně vyhledejte lékaře, pokud zaznamenáte tyto nežádoucí účinky:

plicní obtíže (k příznakům patří celková schvácenost, suchý dráždivý kašel, dýchací obtíže,

klidová dušnost, bolesti na hrudi nebo horečka)

závažné olupování kůže nebo tvorba puchýřů neobvyklé krvácení (včetně zvracení krve) nebo tvorba podlitin těžký průjem vředy v ústech černá nebo dehtovitá stolice krev v moči nebo ve stolici drobné červené tečky na kůži horečka žlutá kůže (žloutenka) bolestivé nebo obtížné močení žízeň a/nebo časté močení záchvaty (křeče) ztráta vědomí rozmazané nebo zhoršené vidění

Vyskytly se i tyto vedlejší účinky:

Velmi časté:

postihují více než 1 uživatele z 10

Časté:

postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

Méně časté:

postihují 1 až 10 uživatelů z 1000

Vzácné:

postihují 1 až 10 uživatelů z 10000

Velmi vzácné:

postihují méně než 1 uživatele z 10000

Neznámá četnost:

z dostupných údajů nelze určit

Velmi časté: Ztráta chuti k jídlu, nucení na zvracení, zvracení, bolesti břicha, záněty a vředy v ústech a krku, vzestup hodnot jaterních enzymů

Časté: Snížená tvorba krevních buněk s poklesem počtu bílých a/nebo červených krvinek a/nebo krevních destiček (leukopenie, anémie, trombocytopenie), bolesti hlavy, únavnost, ospalost, zánět plic (pneumonie) se suchým, neproduktivním kašlem, dušností a horečkou, průjem, vyrážka, zarudnutí kůže a svědění.

Méně časté: Pokles počtu krevních buněk a krevních destiček, závrať, zmatenost, deprese, záchvaty křečí, zánět cév, poškození plic, vředy a krvácení ze zažívacího ústrojí, jaterní poruchy, cukrovka, snížení množství krevních bílkovin, kopřivka, světloplachost, zhnědnutí kůže, padání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlů, pásový opar, bolestivá psoriáza, bolesti kloubů a svalů, osteoporóza (úbytek kostní hmoty), záněty a vředy na močovém měchýři (možné je i krvácení do moči), bolestivé močení, závažné alergické reakce, záněty a vředy v pochvě, pomalé hojení ran Vzácné: Zánět osrdečníku (obalu srdce), tekutina v okolí srdce (mezi srdcem a osrdečníkem), závažné poruchy vidění, výkyvy nálad nálad, nízký krevní tlak, krevní sraženiny, bolesti v krku, přerušované dýchání, astma, zánět zažívacího ústrojí, akutní hepatitida (zánět jater), změny barvy nehtů, akné, červené nebo fialové skvrny na kůži kvůli krvácení z cév, zlomeniny kostí, selhání ledvin, snížená produkce moči nebo úplná zástava její produkce, porucha rovnováhy elektrolytů, porucha tvorby spermatu, menstruační poruchy. Velmi vzácné: Infekce, závažné selhání kostní dřeně, jaterní selhání, otok žláz, nespavost, bolesti, svalová slabost, mravenčení, změny chuťových vjemů (kovová chuť), zánět obalů mozku způsobující ochrnutí nebo zvracení, zarudnutí očí, poškození oční sítnice, voda na plicích, zvracení krve, opary, bílkovina v moči, horečka, ztráta sexuálního apetitu, poruchy erekce, infekce nehtového lůžka, závažné komplikace v oblasti zažívacího ústrojí, vředy, cévní metličky na kůži, plísňové infekce, poškození krevních cév kůže, poševní výtok, neplodnost, zvětšení prsou u mužů (gynekomastie). Při intramuskulárním (do svalu) podání metotrexátu se mohou často vyskytnout lokální nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (tvorba sterilních abscesů, poškození tukové tkáně) v místě vpichu injekce. Subkutánní (podkožní) podání metotrexátu je lokálně dobře snášeno. Zaznamenány byly pouze mírné kožní reakce, které ustupovaly během léčby. Metotrexát může vyvolat snížení počtu bílých krvinek, a snížit Vaši odolnost proti infekcím. Pokud zaznamenáte infekci s příznaky jako horečka a závažné zhoršení celkového stavu, nebo horečka s příznaky lokální infekce, jako je bolest v krku/hltanu/ústech nebo problémy při močení, měl/a byste ihned vyhledat svého lékaře. Podstoupíte krevní testy na kontrolu možného snížení počtu bílých krvinek (agranulocytóza). Je důležité, abyste lékaře informoval/a o Vašem léku. Metotrexát může vyvolat závažné (někdy i život ohrožující) nežádoucí účinky. Proto Vám lékař bude provádět testy zaměřené na poruchy krvetvorby (tj. nízký počet bílých krvinek, nízký počet krevních destiček, lymfom) a změny funkce ledvin a jater. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU METHOTREXAT EBEWE

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte po datu expirace, které je uvedeno na štítku předplněné stříkačky a na vnějším obalu po zkratce EXP. Datum expirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem. Výrobek musí být použit ihned po otevření. Jestliže roztok není čirý a obsahuje příměs jakýchkoliv částic, nesmí se přípravek Methotrexat Ebewe použít.

Pouze pro jednorázové podání. Veškerý nespotřebovaný roztok musí být zlikvidován! Přípravek ani jeho obaly nelze likvidovat odpadní vodou ani s domácím odpadem. O likvidaci

nespotřebovaného přípravku se poraďte se svým lékárníkem. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek Methotrexat Ebewe Léčivou látkou je: methotrexat (methotrexatum). 1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem injekčního roztoku 0,75 ml obsahuje 7,5 mg methotrexatu. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem injekčního roztoku 1 ml obsahuje 10 mg methotrexatu. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem injekčního roztoku 1,5 ml obsahuje 15 mg methotrexatu. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem injekčního roztoku 2 ml obsahuje 20 mg methotrexatu. Pomocné látky jsou: chlorid sodný, hydroxid sodný k úpravě pH a voda na injekci. Jak přípravek Methotrexat Ebewe vypadá a co obsahuje balení přípravku Předplněné injekční stříkačky přípravku Methotrexat Ebewe obsahují čirý žlutý injekční roztok. Krabička obsahuje 1, 4 nebo 5 předplněných stříkaček s 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml nebo 2,0 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a lihové mulové tampony. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko Tento léčivý přípravek je v členských zemích EEA registrován pod těmito názvy: Belgie

Methotrexat Sandoz 10mg/ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit

Bulharsko

Ebetrexat 10mg/ml, solution for injection, pre-filled syringe

Česká republika

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Estonsko

Ebetrex 10mg/ml

Itálie

Sactiva 10mg/ml soluzione iniettabile, siringhe preriempite

Litva

Ebetrex 10mg/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Lotyšsko

Ebetrex 7,5 mg/0,75 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 10 mg/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 15 mg/1,5 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 20 mg/2 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs

Lucembursko

Methotrexat Sandoz 10mg/ml, solution injectable, seringue préremplie

Maďarsko

Ebetrexat 10mg/ml oldatos injekcio előretöltött fecskendőben

Německo

Methotrexat Sandoz 10mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze

Polsko

Ebetrexat

Portugalsko

Metotrexato Sandoz Solução injectável em seringa pré-cheia

Rakousko

Methotrexat "Ebewe" 10 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Rumunsko

Metotrexat Ebewe 10mg/ml solutie injectabilă în seringă preumplută

Řecko

Ebetrexat 10mg/ml ενέσιμο διάλυμα, προ-γεμισμένες σύριγγες

Slovenská republika

Methotrexat Ebewe 10mg/ml injekčný roztok

Slovinsko

Metotreksat Ebewe 10mg/ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

Španělsko

Methotrexat Ebewe 10mg/ml, solución inyectable en jeringa precargada

Velká Británie

Ebetrex 10mg/ml solution for injection, pre-filled syringe

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 10.10.2012

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Roztok musí být čirý a bez příměsi jakýchkoliv částic. Zacházení s výrobkem a jeho likvidace musí být v souladu se zacházením a likvidací jiných cytotoxických přípravků dle předpisů dané země. Gravidní zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat s přípravkem Methotrexat Ebewe ani jej podávat. Pouze k jednorázovému podání. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Inkompatibility Jelikož neexistují studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem.

Jak postupovat při podání podkožní injekce:

Otevřete krabičku a přečtěte si pečlivě příbalovou informaci.

Vyjměte vnitřní obal s předplněnou injekční stříkačkou a zabalenou jehlu. Tahem za růžek otevřete vnitřní obal. Vyjměte z něj přeplněnou injekční stříkačku. Odstraňte (odšroubujte) ze stříkačky šedivé gumové víčko, nedotýkejte se přitom otvoru

předplněné

stříkačky.

Vložte stříkačku zpět do vnitřního obalu. Žlutý roztok nemůže vytéct.

Nyní tahem za růžek otevřete obal jehly. Nesmíte se dotknout kruhového sterilního otvoru, a

proto stále držte dolní konec obalu jehly.

Jehlu s jejím obalem spojte se stříkačkou a upevněte otočením po směru hodinových ručiček.

Stříkačku umístěte na dobře dostupné místo.

Zvolte místo vpichu. Očistěte je kruhovými pohyby pomocí lihového tamponu. Daného místa

se před podáním injekce nedotýkejte.

Odstraňte z jehly obal a odložte jej stranou.

Nedotýkejte se sterilní jehly. Jestliže se jehly dotknete, požádejte svého lékaře nebo lékárníka

o náhradní jehlu. Pomocí dvou prstů vytvořte kožní řasu a proveďte kolmý vpich.

Jehlu zcela zabodněte do kožní řasy. Poté pomalu stiskněte píst a vstříkněte všechnu tekutinu

pod

kůži.

Pečlivě vyjměte jehlu a místo vpichu otřete tamponem. Nemněte, mohlo by dojít k podráždění

místa

vpichu.

Aby se zabránilo poranění, odkládejte použité stříkačky do odpadkové nádoby na ostré

předměty.

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136747/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methotrexatum 10 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 10,97 mg). Léčivý přípravek obsahuje 3,8 mg/ml sodíku (0,16 mmol/ml sodíku). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 0,75 ml obsahuje methotrexatum 7,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1 ml obsahuje methotrexatum 10 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1,5 ml obsahuje methotrexatum15 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 2 ml obsahuje methotrexatum 20 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. Čirý, žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

Aktivní revmatoidní artritida u dospělých nemocných

-

Polyartritické formy těžké aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), u kterých nedošlo

k adekvátní odpovědi na léčbu nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs).

-

Těžká, nereagující, invalidizující psoriáza, která neadekvátně odpovídá na jiné způsoby léčby jako

fototerapie, PUVA a léčba retinoidy a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Důležité upozornění týkající se dávkování metotrexátu: Při léčbě revmatických onemocnění nebo kožních chorob se metotrexát musí používat pouze jednou týdně. Chybné dávkování metotrexátu může vést k závažným nežádoucím účinkům, někdy i s fatálním průběhem. Prosím, přečtěte si velmi pečlivě bod 4.2 Souhrnu údajů o přípravku. Methotrexat Ebewe smí předepsat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s různorodými vlastnostmi léčivého přípravku a se způsobem jeho účinku. Methotrexat Ebewe se podává formou injekce jednou týdně. Pacientovi je třeba výslovně zdůraznit, že Methotrexat Ebewe se podává pouze jednou týdně. Doporučuje se určit konkrétní den v týdnu jako “injekční den”.

2

Přípravek by měli běžně podávat zdravotníci. Jestliže to klinická situace dovoluje, může ošetřující lékař ve vybraných případech svěřit aplikaci injekce do rukou samotnému pacientovi. V takových případech je nezbytné, aby lékař nemocnému poskytl podrobný návod k podání injekce. Dávkování u nemocných s revmatoidní artritidou: Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě nemoci a na toleranci ze strany pacienta lze úvodní dávku postupně zvyšovat v krocích po 2,5 mg za týden. Dávka 25 mg methotrexatu týdně nesmí být překročena. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 4 – 8 týdnů. Po dosažení terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu (body surface area, BSA)/týden. Ve farmakorezistentních případech lze týdenní dávku zvýšit až na 20mg/m² BSA/týden. Při zvýšení dávky jsou však nezbytné častější kontroly nemocného. Parenterální podání methotrexatu dětem a dospívajícím je omezeno na subkutánní a intramuskulární injekce, jelikož není k dispozici dostatek informací o intravenózním podání přípravku u dětí a dospívajících. Nemocní s JIA musí být v každém případě léčeni na revmatologickém pracovišti, které se specializuje na léčbu dětí a dospívajících. Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii. (viz bod 4.4) Dávkování u nemocných s těžkými formami psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy: Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku 5 – 10 mg přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávku lze dle potřeby zvyšovat, avšak nesmí být překročena maximální týdenní dávka 30 mg methotrexatu. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 2 - 6 týdnů. Po dosažení kýženého terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Nemocní s poškozenou funkcí ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin musí být při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe postupováno s opatrností. Dávkování musí být upraveno takto: % dávky, která by měla být podána Clearance kreatininu (ml/min) >50

100%

20 – 50

50%

<20

Methotrexat Ebewe nesmí být podán.

Nemocní s poškozenou funkcí jater: U nemocných s aktuálně přítomným jaterním onemocněním, jakož i s nemocí jater v anamnéze, je třeba při zvažování léčby methotrexatem postupovat s velkou opatrností, a to zejména u alkoholového poškození jater. Methotrexat je kontraindikován, pokud hladiny bilirubinu převyšují 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Starší pacienti U starších pacientů je třeba uvážit redukci dávky z důvodu snížení funkcí jater a ledvin, jakož i kvůli nižším rezervám folátu, které s věkem klesají. Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites):

3

Jelikož u pacientů s třetím distribučním objemem může dojít až ke 4násobnému prodloužení poločasu rozpadu metotrexátu v porovnání s normálním poločasem rozpadu, může být nutné snížení dávky nebo v některých případech i ukončení podávání metotrexátu (viz body 5.2 a 4.4). Délka trvání léčby a způsob podání: Léčivý přípravek je určen výhradně k jednotlivému podání. Injekční roztok Methotrexat Ebewe lze aplikovat intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Intravenózní aplikace u dospělých se podává formou bolusové injekce. Více viz bod 6.6. Celkovou délku trvání léčby určuje lékař. Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čiré roztoky, neobsahující žádné nerozpustné částice. Je nutné vyvarovat se jakéhokoliv styku methotrexatu s kůží nebo sliznicemi! V případě kontaminace je třeba postižené části ihned opláchnout velkým množstvím vody! Viz bod 6.6. Léčba revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobou terapií. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu lze u revmatoidní artritidy očekávat po 4-8 týdnech léčby. Po přerušení terapie se mohou příznaky znovu objevit. Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatická artritida Odpověď na léčbu lze obvykle očekávat po 2-6 týdnech léčby. V léčbě lze pak v závislosti na klinickém obraze a laboratorních nálezech pokračovat nebo lze terapii ukončit. Poznámka: V případě přechodu od perorálního na parenterální podání může být potřebná redukce dávky, protože biologická dostupnost methotrexatu po perorálním podání je odlišná. V závislosti na aktuálních doporučených léčebných postupech lze uvážit suplementaci kyseliny listové nebo kyseliny folinové. 4.3

Kontraindikace

Methotrexat Ebewe je kontraindikován v těchto případech: - přecitlivělost na methotrexat nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku, - hepatální insuficience (viz rovněž bod 4.2), - alkoholismus, - renální insuficience (clearance kreatininu < 20 ml/min, viz rovněž bod 4.2), - preexistující hematologická porucha, například hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie

nebo významná anémie,

- imunodeficience, - závažné akutní nebo chronické infekce, například tuberkulóza nebo HIV, - stomatitida, vředy v dutině ústní a aktivní gastrointestinální vředová choroba, - těhotenství, laktace (viz rovněž bod 4.6), - současná vakcinace živými očkovacími látkami. 4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

4

Pacienti musí být srozumitelně poučeni, že léčbu je nutno podávat jednou týdně a ne každý den. Nesprávné používání metotrexátu může vést k závažným nežádoucím účinkům, které potenciálně mohou být i smrtelné. Zdravotnický personál a pacienti musí být náležitě poučeni. Léčené nemocné je třeba patřičně sledovat, protože příznaky případných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí je třeba co nejdříve rozeznat a neprodleně řešit. Proto smí methotrexat podat (nebo dohlížet na jeho podání) pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou antimetabolity. Jelikož toxické reakce mohou být těžké až fatální, pacienti musí být lékařem podrobně informován o všech rizicích (včetně raných projevů a symptomů toxicity) a o doporučených bezpečnostních opatřeních. Pacienty je třeba poučit o nezbytnosti okamžité porady s lékařem v případě, že se vyskytnou symptomy intoxikace, a o nutnosti následného sledování symptomů intoxikace (včetně pravidelných laboratorních testů). Dávky převyšující 20 mg týdně mohou však být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Methotrexat může u lidí v průběhu léčby a krátce po jejím ukončení způsobit snížení fertility, oligospermii, poruchy menstruace a amenoreu. Methotrexat je navíc embryotoxický, způsobuje potraty a defekty lidských plodů. S nemocnými pacienty ve fertilním věku mužského i ženského pohlaví je proto třeba prodiskutovat možná rizika a účinky na reprodukci (viz bod 4.6).Mužům léčeným metotrexátem se nedoporučuje počít dítě v průběhu léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jelikož léčba metotrexátem může vyvolat závažné a možná i nevratné poruchy spermatogeneze, muži by se před zahájením léčby měli poradit ohledně možnosti uchování spermatu. Je třeba zabránit kontaktu kůže a sliznic s metotrexátem. V případě kontaminace je nutno zasažené části těla opláchnout velkým množstvím vody. Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření: Před zahájením léčby nebo při obnovení terapie po přestávce: Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a ledvinové funkce. V případě klinické indikace též vyšetření k vyloučení tuberkulózy a hepatitidy. V průběhu léčby (každý týden během prvních dvou týdnů, poté každý druhý týden během dalšího měsíce, a dále v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta minimálně jednou měsíčně v průběhu dalších šesti měsíců terapie a poté minimálně jednou za tři měsíce): Zvýšení frekvence kontrolních vyšetření je třeba uvážit rovněž při zvyšování dávky.Zejména u starších pacientů je třeba často kontrolovat rané projevy toxicity.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku se zaměřením na slizniční změny.

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů. Methotrexat

může indukovat supresi hematopoezy náhle a zjevně i při podávání bezpečných dávek. V případě závažného poklesu počtu leukocytů a trombocytů je třeba léčbu neprodleně přerušit a nasadit příslušnou podpůrnou léčbu. Pacienta je třeba poučit, aby hlásil jakékoliv příznaky možné infekce. Krevní obraz a počet trombocytů je třeba obzvlášť pečlivě monitorovat u nemocných, kteří současně užívají hematotoxickou medikaci (např. leflunomid).

Během dlouhodobé léčby metotrexátem je třeba provádět biopsie kostní dřeně.

Vyšetření jaterních funkcí: Velkou pozornost je třeba věnovat případné jaterní toxicitě. V případě jakýchkoliv abnormalit v jaterních testech nebo v jaterní biopsii nelze léčbu zahajovat a probíhající terapie musí být přerušena. Tyto abnormality mizí obvykle do dvou týdnů – léčba může poté dle rozhodnutí lékaře pokračovat. Přechodné zvýšení transamináz na dvojnásobek až trojnásobek normálních hodnot se uvádí s četností 13 – 20 % pacientů. Trvalé abnormality jaterních enzymů a/nebo pokles sérového albuminu mohou nasvědčovat závažné hepatotoxicitě.

5

Diagnostika enzymů neumožnuje spolehlivou predikci rozvoje morfologicky detekovatelné hepatotoxicity, tj. i v případě normálních hladin transamináz může být přítomna jaterní fibróza identifikovatelná pouze histologicky, nebo vzácněji také jaterní cirhóza. U revmatologických pacientů nebyl prokázán přínos jaterních biopsií k monitoraci hepatotoxicity. U nemocných s psoriázou je přínos jaterních biopsií před zahájením terapie a v jejím průběhu kontroverzní. Význam pravidelného biochemického vyšetření jaterních testů nebo propeptidu kolagenu III.typu k detekci hepatotoxicity musí být ještě ověřen dalšími výzkumy. Tímto vyšetřením by mělo být možno odlišit nemocné bez jakéhokoliv rizika od pacientů s možným rizikem. Jde například o nemocné s nadměrnou konzumací alkoholu v anamnéze, pacienty s přetrvávající elevací jaterních testů, s onemocněním jater v anamnéze, s vrozenými nemocemi jater v rodinné anamnéze, o nemocné s diabetem mellitem, obezitou a s předchozím užíváním hepatotoxických látek nebo kontaktem s hepatotoxickými chemikáliemi, jakož i o nemocné s dlouhodobou léčbou methotrexatem nebo s kumulativními dávkami 1,5 g či více.

V případě trvalé elevace jaterních testů je třeba uvážit redukci dávky nebo přerušení léčby.

Z důvodu potenciální hepatotoxicity methotrexatu nesmí být současně s ním podávány další hepatotoxické přípravky, pokud to není nezbytně nutné. Je třeba přerušit nebo značně snížit konzumaci alkoholických nápojů (viz bod 4.5). Pečlivá monitorace jaterních enzymů je nutná u nemocných, kteří současně užívají jiné hepatotoxické přípravky (např. leflunomid). Stejný postup je třeba zvážit i u současně podávaných hematotoxických léčivých látek. Zvýšená opatrnost je obecně zapotřebí u pacientů s inzulindependentním diabetem mellitus, jelikož v ojedinělých případech se během léčby metotrexátem rozvinula jaterní cirhóza bez současného vzestupu transamináz.

3. Ledvinové funkce musí být monitorovány pomocí vyšetření renálních funkcí a vyšetřením moči. Při

zvýšení sérového kreatininu je nutno snížit dávku. Jsou-li hodnoty sérového kreatininu vyšší než 2 mg/dl, léčba metotrexátem není možná.

Jelikož je methotrexat vylučován především ledvinami, v případě poškození ledvinových funkcí lze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace léčivé látky, což může vést k závažným nežádoucím účinkům. V případě možného poškození ledvin (např. u starších pacientů) je nezbytné pečlivé sledování. Týká se to rovněž případů souběžného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci methotrexatu a poškozují ledviny (například nesteroidní protizánětlivé léčivé látky) nebo které mohou vyvolávat onemocnění krvetvorby. V přítomnosti rizikových faktorů, jako je např. porucha renální funkce – byť hraniční – se nedoporučuje souběžné podávání nesteroidních antiflogistik. K zesílení toxicity methotrexatumůže přispět též dehydratace.

4. Dýchací systém: Pohovor s pacientem zaměřený na možnost plicní dysfunkce, v nutném případě

vyšetření funkce plic. Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, která je často provázena krevní eozinofilií a v souvislosti se kterou byla hlášena úmrtí. K typickým příznakům patří dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, kterou je třeba zkontrolovat při každém kontrolním vyšetření návštěvě pacienta. Pacienty je třeba o riziku pneumonitidy informovat a instruovat je, aby se v případě přetrvávajícího kašle nebo dušnosti neprodleně spojili se svým lékařem. Methotrexat musí být u nemocných s respiračními příznaky vysazen a k vyloučení infekce a nádorů je třeba provést pečlivá vyšetření (včetně rentgenu hrudníku). Jestliže je vysloveno podezření na methotrexatem indukované poškození plic, musí být zahájena léčba kortikosteroidy a terapii methotrexatem již nelze obnovit. Plicní onemocnění vyvolaná metotrexátem nebyla vždy plně reverzibilní.

6

Respirační příznaky je třeba co nejrychleji diagnostikovat a co nejrychleji přerušit léčbu methotrexatem. Plicní onemocnění vyvolaná metotrexátem, např. pneumonitida, se mohou vyskytnout akutně během léčby a nebyla vždy plně reverzibilní. Hlášena byla při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden). V průběhu léčby metotrexátem se mohou vyskytnout oportunní infekce včetně pneumonie vyvolané pneumocystis carinii, která může mít smrtelný průběh. Pokud má pacient plicní symptomy, je třeba uvažovat o možnosti pneumonie vyvolané pneumocystis carinii. Zvláštní opatrnost je zapotřebí u pacientů s poruchou plicní funkce. Zvláštní opatrnost je zapotřebí v přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace.

5. Methotrexat může prostřednictvím svého vlivu na imunitní systém ovlivnit účinnost očkování a

interferovat s výsledky imunologických laboratorních vyšetření. Nemocní nesmí být současně s léčbou methotrexatem očkováni živými očkovacími látkami.

6. U nemocných léčených malými dávkami methotrexatu mohou vznikat maligní lymfomy.

V takových případech musí být methotrexat vysazen. Jestliže poté nedojde ke spontánní regresi lymfomu, je nezbytné zahájit cytotoxickou léčbu. U pacientů s patologickou kumulací tekutiny v tělesných dutinách (“třetí prostor”), např. ascites nebo pleurální výpotky, se plazmatický poločas eliminace metotrexátu prodlužuje.

Před zahájením léčby methotrexatem musí být drénovány případné pleurální výpotky nebo ascites. Stavy vyvolávající dehydrataci, např. zvracení, průjem, stomatitida, mohou zvýšit toxicitu metotrexátu v důsledku zvýšení jeho hladiny. V takových případech je nutno užívání metotrexátu přerušit, dokud příznaky nevymizí. Je důležité identifikovat pacienty s možným zvýšením hladiny metotrexátu do 48 hodin po léčbě, jelikož v opačném případě může být toxicita metotrexátu ireverzibilní.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky methotrexatu a při jejich výskytu musí být léčba přerušena. V opačném případě může dojít k hemoragické enteritidě až k úmrtí na perforaci střev. Při výskytu hematemézy, černého zbarvení stolice nebo krve ve stolici je nutno léčbu přerušit.

Vitaminové přípravky či výrobky s obsahem kyseliny listové nebo folinové nebo jejich derivátů mohou snížit účinnost methotrexatu.

7. Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a

bezpečnosti terapie v této věkové kategorii (viz bod 4.2).

Při léčbě methotrexatem se může znovu objevit postradiační dermatitida nebo solární spáleniny (“recall” reakce). Při současné léčbě psoriázy UV zářením a methotrexatem může dojít k exacerbaci psoriatických lézí.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce a je tudíž absolutně bez obsahu sodíku („sodium-free“). Před podáním přípravku Methotrexat Ebewe je třeba vyloučit těhotenství. Metotrexát u lidí vyvolává embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Metotrexát během podávání narušuje spermatogenezi a oogenezi, což může vést ke snížení fertility. Tyto účinky jsou zřejmě po vysazení léčby reverzibilní. Během léčby a ještě alespoň 6 měsíců po jejím ukončení by ženy i muži měli používat spolehlivou antikoncepci. S pacienty ve fertilním věku je třeba probrat možná rizika a dopady na reprodukci a jejich partneři by měli být náležitě poučeni (viz bod 4.6).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

7

V pokusech na zvířatech způsobovaly nesteroidní protizánětlivé léčivé látky (NSAIDs) včetně kyseliny salicylové pokles tubulární sekrece methotrexatu a následně zvýšení jeho toxických účinků. V klinických studiích, ve kterých byly NSAIDs a kyselina salicylová podávány současně s methotrexátem pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo pozorováno zvýšení frekvence nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito přípravky může za pečlivé lékařské supervize probíhat i současně s léčbou nízkými dávkami metotrexátu methotrexatem. Pravidelné požívání alkoholu a podání hepatotoxických léčivých látek zvyšuje pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexatu. Nemocní užívající v průběhu terapie methotrexatem jiné potenciálně hepatotoxické léčivé látky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin nebo retinoidy) musí být pečlivě sledováni se zaměřením na možnou hepatotoxicitu. V průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe je třeba vyvarovat se konzumace alkoholu. Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost závažných hematotoxických účinků metotrexátu. Věnujte pozornost farmakokinetickým interakcím mezi methotrexatem a antikonvulzivy (snížené hladiny methotrexatu v krvi) a 5- fluorouracilem (zvýšení poločasu 5-fluorouracilu). Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracyklíny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexat z vazby na sérový albumin a tím zvyšují biologickou dostupnost methotrexatu (nepřímo zvyšují dávku). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou též snižovat tubulární sekreci methotrexatu a tím nepřímo zvyšovat jeho dávky. Antibiotika, například peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v individuálních případech snižovat renální clearance methotrexatu, tím zvyšovat jeho sérové koncentrace a současně vést ke vzniku hematologických a gastrointestinálních toxických komplikací. Perorální antibiotika, jako například tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebávající se širokospektrá antibiotika mohou prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo potlačením metabolizmu bakterií snižovat vstřebávání methotrexatu ve střevě nebo interferovat s enterohepatální cirkulací. Při léčbě (jak souběžné, tak i předchozí) léčivými přípravky, které mohou mít nežádoucí vliv na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba myslet na možnost závažného postižení krvetvorby. Současné podávání léčivých přípravků způsobujících deficit folátu (například sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoxazol) může vést ke zvýšení toxicity methotrexatu. Zvláštní pozornost je tudíž třeba věnovat možné přítomnosti deficience kyseliny listové. Na druhou stranu, souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu folinovou nebo léků či vitaminových přípravků obsahujících kyselinu listovu a její deriváty, může snižovat účinnost methotrexatu. Pokud se Methotrexat Ebewe podává současně s jinými antirevmatiky (např. se solemi zlata, penicilaminem, hydrochlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem nebo cyklosporinem), obvykle se neočekává nárůst toxicity methotrexatu. Kombinovaná léčba methotrexatem a sulfasalazinem může zvyšovat účinnost methotrexatu díky sulfasalazinem zprostředkované inhibici syntézy kyseliny listové, což může mít za následek zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Tyto stavy byly popsány u ojedinělých pacientů v několika klinických hodnoceních léčivé látky. Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: Souběžné podávání metotrexátu a omeprazolu vedlo ke zpoždění renální eliminace metotrexátu. Při kombinaci s pantoprazolem byla u jednoho případu zaznamenána inhibice renální eliminace metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgií a třesem.

8

Methotrexat může snižovat clearance theofylinu. Při současném podávání methotrexatu je proto třeba sledovat hladiny theofylinu v krvi. Nadměrný příjem nápojů s obsahem kofeinu nebo theofylinu (káva, nealko nápoje s obsahem kofeinu, černý čaj) není při terapii methotrexatem žádoucí, protože z důvodu možné interakce mezi methotrexatem a methylxantiny na adenosinových receptorech může docházet k poklesu účinnosti methotrexatu. Kombinovaná léčba methotrexatem a leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie. Methotrexat zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Při kombinovaném podávání těchto látek může být proto nezbytná úprava jejich dávkování. Zejména v případech ortopedických operací, při kterých je náchylnost k infekcím vysoká, musí být léčba methotrexatem, kombinovaná s jinými imunomodulačními léčivými látkami, zvažována obzvlášť pečlivě. Anestetika na bázi oxidu dusnatého zesilují účinek metotrexátu na metabolismus kyseliny listové, což může vést k závažné, nepředvídatelné myelosupresi a stomatitidě. Tuto interakci lze omezit podávání kalcium-folinátu. Kolestyramin může zvýšit nerenální eliminaci metotrexátu přerušením enterohepatálního oběhu. Při kombinované léčbě s jinými cytostatiky je třeba počítat s prodlouženou clearance methotrexatu. Radioterapie během léčby metotrexátem může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí. Z důvodu možného vlivu na imunitní systém může methotrexat způsobit zkreslení výsledků očkování a imunologických vyšetření (imunologických metod sledování imunitních funkcí). V průběhu léčby methotrexatem nesmí být současně prováděno očkování živými očkovacími látkami (viz bod 4.3 a 4.4). 4.6

Těhotenství a kojení

Methotrexat Ebewe je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla u methotrexatu prokázána reprodukční toxicita, a to zejména v průběhu prvního trimestru (viz bod 5.3). Methotrexat má u lidí teratogenní účinky, způsobuje úmrtí plodu a/nebo kongenitální abnormity. U omezeného počtu žen, vystavených účinku methotrexatu (42), byla zjištěna zvýšená incidence (1:14) malformací (kraniálních, kardiovaskulárních a končetinových). Jestliže se methotrexat vysadil před koncepcí, gravidita probíhala normálně. U žen v plodném věku musí být před zahájením terapie s jistotou a vhodným vyšetřením, např. provedením těhotenského testu, vyloučena gravidita. V průběhu léčby methotrexatem nesmí ženy otěhotnět a pohlavně zralé ženy i muži musí v průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Jestliže přesto dojde v tomto období k otěhotnění, je třeba pacientku/pacienta informovat o rizicích poškození plodu následkem léčby. Methotrexat může být genotoxický, proto by měly všechny ženy plánující graviditu konzultovat genetika nejlépe ještě před zahájením terapie. Muži by měli před zahájením léčby zvážit kryokonzervaci spermií. Laktace: Methotrexat proniká do mateřského mléka a může být pro kojence toxický. Proto je léčba při laktaci kontraindikovaná (viz bod 4.3). Jestliže je užívání léku v období laktace nezbytné, před zahájením léčby je třeba ukončit laktaci. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, například únava a zmatenost. Methotrexat Ebewe má jen slabý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Výskyt a intenzita nežádoucích účinků jsou závislé na dávce a na frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe. Jelikož však i při nízkých dávkách mohou vznikat závažné nežádoucí reakce, je nezbytné, aby lékař pravidelně a v krátkých intervalech pacienta sledoval.

9

Nejvíce nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou zjištěny včas. Jestliže se objeví nežádoucí reakce, je třeba snížit dávku nebo léčbu přerušit a přijmout příslušná léčebná protiopatření (viz bod 4.9). Znovunasazení léčby methotrexatem musí být opatrné: je třeba pečlivě uvážit nezbytnost léčby a zvýšeně sledovat možnost opětovného vzniku toxicity. Frekvence výskytu je v této tabulce definována dle následujícího pravidla: Velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit). V následující tabulce jsou uvedeny další podrobnosti. V každé skupině dle frekvence výskytu jsou jednotlivé nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle jejich závažnosti. Mohou se objevit tyto nežádoucí reakce:

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Infekce a infestace*

Sepse, oportunní infekce (v některých případech až fatální), cytomegalovirové infekce Dále byla zaznamenána nokardióza, histoplasmóza a kryptokoková mykóza a diseminovaný herpes simplex

Srdeční poruchy*

Perikarditida, perikardiální výpotek, tamponáda perikardu

Poruchy krve a lymfatického systému*

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Pancytopenie, agranulocytóza, poruchy krvetvorby.

Megaloblastová anémie.

Závažný průběh dřeňového útlumu, aplastická anémie. Lymfadenopatie, lymfoproliferativní poruchy (částečně reverzibilní), eozinofilie a neutropenie Prvními projevy této život ohrožující komplikace mohou být: horečka, bolest v krku, ulcerace na sliznici v dutině

10

ústní, příznaky připomínající chřipku, silné vyčerpání, epistaxe a krvácení do kůže. Pokud počet krevních buněk významně poklesne, je nutno ihned přerušit léčbu metotrexátem.

Poruchy imunitního systému*

Alergické reakce, anafylaktický šok

Imunosuprese, hypogamaglobulinémie, alergický zánět cév

Poruchy metabolismu a výživy

Diabetes mellitus

Psychiatrické poruchy

Deprese

Výkyvy nálady

nespavost

Poruchy nervového systému*

Bolesti

hlavy,

únava, ospalost

Vertigo, zmatenost, , záchvaty

Bolesti, svalová slabost nebo končetinové parestezie, změny chuťových vjemů (kovová pachuť), akutní aseptická meningitida s meningismem (paralýza, zvracení).

Poruchy oka

Závažné poruchy vidění

Konjunktivitida, retinopatie

Poruchy ucha a labyrintu

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Individuální případy lymfomů, které v řadě

případů

po

vysazení

methotrexatu vymizely. Nedávná studie nepotvrdila zvýšení incidence lymfomů v souvislosti s léčbou methotrexatem.

Cévní poruchy

Vaskulitida (jako závažný toxický

Hypotenze, tromboembolick

11

symptom)

é příhody (včetně tepenných a cerebrálních trombóz, tromboflebitid, hluboké žilní trombózy, trombózy retinálních žil, plicní embolizace).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní komplikace v souvislosti s intersticiální alveolitidou/ pneumonitidou a s tím související úmrtí (nezávisle na dávce a délce trvání léčby methotrexatem). K typickým příznakům patří: celková schvácenost, suchý dráždivý kašel, dýchací obtíže progredující až ke klidové dušnosti, bolesti na hrudi, horečka. Při podezření na tyto příznaky musí být léčba přípravkem Methotrexat Ebewe okamžitě přerušena a je nezbytné vyloučit infekci (včetně pneumonie).

Plicní fibróza

Faryngitida, apnoe, bronchiální astma-reakce jako

kašel,

dušnost

a

patologické nálezy

při

zkoušce funkčnosti plic

Pneumonie

a

další

plicní

infekce

,

chronická obstrukční plicní nemoc. Pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy*

Nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti

břicha,

slizniční záněty a ulcerace v ústech a krku (zejména v prvních 24 – 48

hodinách

podávání přípravku

Průjem (zejména v prvních 24 – 48

hodinách

podávání přípravku Methotrexat Ebewe).

Gastrointestinální

ulcerace

a

krvácení.

Enteritida, meléna. Gingivitida, malabsorpce.

Hemateméza, toxické megakolon

12

Methotrexat Ebewe). Stomatitida, dyspeptické obtíže.

Poruchy jater a žlučových cest

Elevace jaterních enzymů

(ALT

[GPT],

AST

[GOT], alkalická fosfatáza

a

bilirubin).

Rozvoj steatózy jater,

jaterní

fibrózy a cirhózy (vyskytuje

se

často navzdory pravidelně sledovaným normálním hodnotám jaterních enzymů); pokles sérového albuminu.

Akutní hepatitida a hepatotoxicita

Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater, jaterní selhání. Vyskytla

se

rovněž hepatitida vyvolaná virem herpes simplex a jaterní insuficience (viz rovněž poznámky ohledně jaterní biopsie

v bodě

4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Exantém, erytém, svědění

Kopřivka, fotosenzitivita, zvýšená

kožní

pigmentace, padání

vlasů,

porucha hojení ran

zvýšený

výskyt revmatických uzlů,

herpes

zoster, bolestivé léze psoriatických plaků (UV záření může

při

souběžné léčbě metotrexátem vyvolat exacerbaci ložisek psoriázy (viz také bod 4.4);

závažné

toxické reakce: vaskulitida, herpetiformní kožní

erupce,

Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom).

Zvýšený výskyt pigmentací nehtů, onycholýza akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, výsev

kožního

erythematodu.

Akutní paronychium, furunkulóza, telangiectasie. hidradenitida.

Poruchy svalové

Artralgie,

Námahové

13

a

kosterní

soustavy

a

pojivové tkáně

myalgie, osteoporóza

zlomeniny.

Poruchy ledvin a močových cest

Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie.

Renální selhání, oligurie, anurie, azotémie

Proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Po intramuskulárním

podání

metotrexátu

se

mohou v místě vpichu

injekce

vyskytnout lokální nežádoucí reakce (pocit

pálení)

nebo poškození (tvorba sterilního abscesu, poškození tukové tkáně)

Horečka, Subkutánní podání metotrexátu vykazuje dobrou lokální snášenlivost. Dosud

byly

zaznamenány pouze

mírné

lokální

kožní

reakce,

jejichž

počet

se

v

průběhu

léčby

snižoval.

Vyšetření

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vaginální záněty a ulcerace.

Oligospermie, menstruační poruchy

Ztráta

libida,

impotence, vaginální výtok, neplodnost, gynekomastie

Povaha a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na výši dávky a četnosti podávání. Jelikož se však nežádoucí účinky mohou vyskytnout i při nižších dávkách, je nezbytné, aby pacienti byli pravidelně a v častých intervalech monitorováni lékařem. Při intramuskulárním podání metotrexátu se mohou často vyskytnout lokální nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (tvorba sterilních abscesů, poškození tukové tkáně) v místě vpichu injekce. Subkutánní podání metotrexátu je lokálně dobře tolerováno. Zaznamenány byly pouze mírné kožní reakce, které ustupovaly během léčby.

4.9

Předávkování

a) Příznaky předávkování Nežádoucí toxické účinky methotrexatu postihují zejména krvetvorbu a zažívací ústrojí. K příznakům patří leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, dřeňový útlum, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a krvácení ze zažívacího ústrojí. U některých pacientů se neprojeví žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí na sepsi, septický šok, renální selhání a aplastickou anémii. b) Léčba předávkování Specifickým antidotem je kalcium-folinát, který neutralizuje nežádoucí toxické účinky methotrexatu. V případě náhodného předávkování musí být do 1 hodiny intravenózně nebo intramuskulárně podán kalcium-folinát v dávce stejné nebo vyšší, než byla dávka nesprávně podaného methotrexatu, a v této dávce je třeba pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexatu neklesnou pod 10-7 mol/l.

14

V případě mohutného předávkování může být nezbytná hydratace a alkalizace moči, aby nedošlo k precipitaci methotrexatu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexatu nepodporuje hemodialýza ani peritoneální dialýza. Efektivní eliminace methotrexatu byla popsána při akutní intermitentní dialýze s high-flux dialyzační membránou. U nemocných s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo s psoriasis vulgaris může podání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexatu (gastrointestinální příznaky, záněty ústní sliznice, padání vlasů a elevaci jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před podáním kyseliny listové se doporučuje vyšetřit hladinu vitaminu B12, protože kyselina listová může

zejména u lidí starších 50 let maskovat přítomnost deficience vitaminu B12.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analoga kyseliny listové ATC kód: L01BA01 Methotrexat, antagonista kyseliny listové, patří do skupiny cytotoxických látek zvaných antimetabolity. Působí kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Dosud nebylo objasněno, zda je účinek methotrexatu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a chronické polyartritidy dán jeho protizánětlivými nebo imunosupresivními vlastnostmi, ani do jaké míry se na těchto jeho účincích podílí methotrexatem indukovaná elevace koncentrace extracelulárního adenosinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Methotrexat je při perorálním podání absorbován v zažívacím ústrojí. Při podání nízkých dávek (7,5 mg/m2 až 80mg/m2 tělesného povrchu) je průměrná biologická dostupnost methotrexatu přibližně 70%, přičemž je možná inter- a intraindividuální variabilita (25 – 100%). Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo během 1-2 hodin. Biologická dostupnost po subkutánním, intravenózním a intramuskulárním podání je obdobná. Methotrexat v séru je asi z 50% vázán na bílkoviny. Po distribuci se akumuluje zejména v játrech, ledvinách a slezině ve formě polyglutamátů, které mohou být deponovány po dobu týdnů až měsíců. Je-li methotrexat podáván v nízkých dávkách, proniká do mozkomíšního moku jen minimálně. Při vysokých dávkách (300mg/kg tělesné hmotnosti) byly v mozkomíšním moku naměřeny koncentrace 4 až 7 μg/ml. Průměrný terminální poločas je 6 - 7 hodin, vykazuje však značnou variabilitu (3 - 17 hodin). U nemocných se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites) může být poločas až čtyřikrát delší. Přibližně 10% podané dávky methotrexatu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexat. Exkrece v nezměněné formě probíhá zejména v ledvinách glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálních tubulech. Přibližně u 5 - 20% methotrexatu a 1 - 5% 7-hydroxymethotrexatu probíhá exkrece biliární cestou. Je přítomna značná enterohepatální cirkulace. Při poškození renálních funkcí je eliminace značně prodloužená. Dosud není známo, zda je porušena exkrece i u nemocných s poruchou jaterních funkcí. Methotrexat prochází placentární bariérou u potkanů a opic. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál

15

Dlouhodobé studie na potkanech, myších a křečcích nepřinesly žádný důkaz rakovinotvorného potenciálu methotrexatu. Methotrexat indukuje in vitro a in vivo genové a chromozomální mutace. Mutagenní efekt lze očekávat i u lidí. Reprodukční toxicita U čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky) byly potvrzeny teratogenní účinky. U rhesus makaků se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s lidskými. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Hydroxid sodný k úpravě pH Voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Jelikož neexistují studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Přípravek musí být použit ihned po otevření. Viz bod 6.6. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z bezbarvého skla (typ I dle Ph. Eur.) o objemu 1,25 ml, 2,25 ml nebo 3,00 ml, s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou. Krabička obsahuje 1, 4 nebo 5 předplněných stříkaček s 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml nebo 2,0 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a lihové mulové tampony. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Zacházení s výrobkem a jeho likvidace musí být v souladu se zacházením a likvidací jiných cytotoxických přípravků dle předpisů dané země. Gravidní zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat s přípravkem Methotrexat Ebewe ani jej podávat. K jednorázovému podání. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky.

16

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg.č.: 44/652/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.9.2009/3.6.2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

10.10.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 7,5 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 0,75 ml obsahuje 7,5 mg methotrexatu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekci Více informací viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. 1 předplněná stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku. (4 předplněné stříkačky s 0,75 ml injekčního roztoku 5 předplněných stříkaček s 0,75 ml injekčního roztoku) S injekční jehlou a lihovými tampony. 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek. Podává se pouze jednou týdně. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: Přípravek musí být použit ihned po otevření.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/652/09-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička - 10 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1 ml obsahuje 10 mg methotrexatu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekci Více informací viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. 1 [předplněná stříkačka s 1 ml injekčního roztoku. (4 předplněné stříkačky s 1 ml injekčního roztoku 5 předplněných stříkaček s 1 ml injekčního roztoku) S injekční jehlou a lihovými tampony. 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek. Podává se pouze jednou týdně. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: Přípravek musí být použit ihned po otevření.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/652/09-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 15 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1,5 ml obsahuje 15 mg methotrexatu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekci Více informací viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. 1 [předplněná injekční stříkačka s 1,5 ml injekčního roztoku. (4 předplněné stříkačky s 1,5 ml injekčního roztoku 5 předplněných stříkaček s 1,5 ml injekčního roztoku) S injekční jehlou a lihovými tampony. 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek. Podává se pouze jednou týdně. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do : Přípravek musí být použit ihned po otevření.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/652/09-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička – 20 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 2 ml obsahuje 20 mg methotrexatu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekci Více informací viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. 1 předplněná injekční stříkačka s 2 ml injekčního roztoku. (4 předplněné stříkačky s 2 ml injekčního roztoku 5 předplněných stříkaček s 2 ml injekčního roztoku) S injekční jehlou a lihovými tampony. 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek. Podává se pouze jednou týdně. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: Přípravek musí být použit ihned po otevření.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/652/09-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek – 7,5 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum s.c., i.m., i.v. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Podává se pouze jednou týdně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

7,5 mg methotrexatu / 0,75 ml 6.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek – 10 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum s.c., i.m., i.v. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Podává se pouze jednou týdně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

10 mg methotrexatu / 1 ml 6.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek – 15 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum s.c., i.m., i.v. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Podává se pouze jednou týdně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

15 mg methotrexatu / 1,5 ml 6.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek – 20 mg methotrexatu 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka Methotrexatum dinatricum s.c., i.m., i.v. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Podává se pouze jednou týdně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

20 mg methotrexatu / 2 ml 6.

JINÉ