Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls90370/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methadon-Zentiva 5 mg/ml perorální roztok

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Methadon-Zentiva 5 mg/ml obsahuje. methadoni hydrochloridum 5 mg v 1 ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3

LÉKOVÁ FORMA

Bezbarvý až lehce nažloutlý roztok k perorálnímu podání

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba abstinenčních příznaků po heroinu / opiátech za účelem detoxikace. Doplňková léčba osob závislých na opiátech, které nejsou schopny jejich užívání ukončit.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba abstinenčních příznakůMetadon se smí předepisovat pouze na specializovaných zdravotnických pracovištích, neboť daná léčba s sebou nese vysoké riziko. Pokud to není možné, je nutná konzultace na příslušném pracovišti pro léčbu alkoholizmu a drogové závislosti. Zahajovací dávka se stanovuje podle závažnosti abstinenčních symptomů. Ve většině případů začínáme s perorálním podáním 20 mg. Po podání první dávky (jakož i po každém dalším navýšení dávky) by se měla sledovat odpověď pacienta. Pokud abstinenční symptomy, tzn. snížená tepová frekvence, rozšířené zornice a zvýšená peristaltika, neustoupí, je možné po dalších 3-4 hodinách podat eventuelně další perorální dávku 20 mg. Dokud příznaky z vysazení nebo intoxikace neustoupí, navyšuje se dávka každý den o 10 - 20 mg. Léčba obvykle pokračuje perorálním podáváním metadonu v dávce 30 - 50 mg denně a dávka se může během několika týdnů postupně snižovat.

Doplňková léčbaPoznámka: Viz „Léčba abstinenčních příznaků“. Zahajovací dávka se stanoví stejně jako v případě léčby závislosti. Denní dávka (nejlépe ve formě perorálního roztoku) je obvykle mezi 50 - 100 mg, většinou 60 mg. Léčba obvykle trvá 6 měsíců. V případě zlepšení fyzického, hygienického a psychosociálního stavu je pak dále možné uvažovat o léčbě závislosti.

Zhoršená funkce jaterU osob užívajících léky intravenózně se často vyskytuje chronická virová hepatitida. Při podávání přípravku Methadon-Zentiva pacientům se zhoršenou funkcí jater je nutná opatrnost. U pacientů s cirhózou jater je metabolismus metadonu pomalejší a efekt prvního průchodu játry je snížen. Toto často vede ke zvýšení plasmatické hladiny metadonu. Přípravek Methadon-Zentiva se pak musí

podávat v dávkách nižších než normálně doporučovaných a reakce pacienta se v takovém případě musí považovat za měřítko dalšího dávkování.

Zhoršená funkce ledvinPři podávání přípravku Methadon-Zentiva pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je nutná opatrnost. Jestliže je rychlost glomerulární filtrace (GFS) 10 - 50 ml /min., musí se interval mezi dávkami prodloužit minimálně na 8 hodin, a jestliže je tato rychlost nižší než 10 ml/min, musí být interval prodloužen minimálně na 12 hodin.

DětiPřípravek není určen k použití u dětí.

Starší pacienti Starší nebo oslabení pacienti dostávají nejnižší možnou dávku. Opakované dávky se podávají mimořádně opatrně a pro další dávkování se měřítkem stane reakce pacienta.

4.3

Kontraindikace

-

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku;

-

Poranění mozku, zvýšený nitrolební tlak a delirium tremens;

-

Srdeční nedostatečnost;

-

Respirační útlum;

-

Obstrukční choroba dýchacích cest a cyanóza;

-

Hyperkapnie;

-

Paralytický ileus.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závislost. Methadon může vést k závislosti morfinového typu. Po opakovaném podání se může objevit psychická závislost, fyzická závislost a tolerance. Proto se tento přípravek musí předepisovat a podávat se stejnou opatrností jako morfin.

Mimořádná opatrnost je nezbytná v následujících případech:Poškození mozku a vysoký nitrolební tlak. Účinky metadonu projevující se útlumem dýchání a jeho schopnost zvyšovat tlak mozkomíšního moku se mohou značně zvyšovat v přítomnosti zvýšeného nitrolebního tlaku; navíc mohou narkotika vyvolávat nežádoucí účinky, které u pacientů s poškozením mozku maskují neurologické symptomy.

Astma a jiná respirační onemocnění. U pacientů s akutními záchvaty astmatu, s chronickým obstrukčním plicním onemocněním nebo s cor pulmonale a u jedinců se značně sníženou respirační rezervou při již existujícím útlumu dýchání, hypoxii nebo hyperkapnii mohou už obvyklé terapeutické dávky narkotik zhoršovat průběh dýchání a zvyšovat odpor dýchacích cest, a to až k dechové zástavě.

Dysfunkce jater nebo ledvin. U pacientů s jaterní nebo ledvinovou dysfunkcí je nutná opatrnost. Stejně tak jako ostatní opioidy může i metadon vyvolat nepříjemnou zácpu, která je zvláště nebezpečná u pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí, a proto je třeba včas přijmout opatření, která zácpě zabrání.

Opatrnost je nezbytná u starších osob, u pacientů se sníženou funkcí štítné žlázy, myxedémem, Addisonovou chorobou , zúžením močové trubice a hypertrofií prostaty; v uvedených případech je nutné dávkování snížit.

Vysoce rizikoví pacienti. Klinické projevy závislosti zahrnují sebevražedné pokusy s opiáty, a to zvláště v kombinaci s tricyklickými antidepresivy, alkoholem a jinými látkami, které mají vliv na centrální nervovou soustavu..

Děti jsou vnímavější než dospělí, takže se u nich intoxikace může objevit již při velmi nízkých dávkách. U pacientů s ledvinovými nebo žlučníkovými kameny je nutné profylaktické podávání atropinu nebo jiných spasmolytických přípravků. Hypotenzní účinek. U hypovolemických pacientů nebo pacientů se souběžným příjmem léčivých přípravků jako fenotiazin nebo některá anestetika může podávání metadonu způsobit těžkou hypotenzi. U starších ambulantně ošetřovaných pacientů nebo u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se riziko hypotenze a synkopy ještě zvyšuje.

Použití antagonistů narkotik. U jedince s fyzickou závislostí na narkoticích může podávání obvyklé dávky antagonisty narkotik nastartovat akutní syndrom z vysazení. Závažnost tohoto syndromu bude záviset na stupni fyzické závislosti a na dávce podávaného antagonisty. Užívání antagonistů narkotik by se u takového subjektu asi nemělo zahajovat. Pokud se u pacienta s fyzickou závislostí musí použít k léčbě těžkého respiračního útlumu, podává se antagonista s mimořádnou opatrností a postupně v dávkování nižším než obvykle.

Akutní příhody břišní. Použití metadonu nebo jiných narkotik u pacientů s akutní příhodou břišní může vést k nesprávné diagnóze nebo ke zkreslení klinického průběhu.Srdeční arytmie. U pacientů s rizikovými faktory jsou vysoké dávky metadonu často spojeny s výskytem torsade de pointes (prodloužení intervalu QT). Proto se léčba u takových pacientů musí provádět velmi opatrně. Rizikové faktory zahrnují: Poruchy rovnováhy elektrolytů, zvláště pak hypokalémie, hypokalcémie a hypo-magnezémie; Vrozené nebo získané prodloužení intervalu QT;  Kardiomyopatie, zvláště pak se symptomy srdeční nedostatečnosti; Sinusová bradykardie; Symptomatické změny srdečního rytmu; Simultánní podání léků prodlužujících interval QT (např. léky proti arytmiím, neuroleptika,

antibiotika, léky proti depresi a antihistaminika).

U pacientů, u nichž potenciální přínos léčby přípravky obsahujícími metadon převažuje nad riziky nástupu tachykardie, je nutné před zahájením léčby a dále po dvou týdnech provést elektrokardiografické vyšetření, aby se ověřil a kvantifikoval účinek hydrochloridu metadonu na délku intervalu QT. Elektrokardiogram se také doporučuje před navyšováním dávky. Přípravek Methadon-Zentiva obsahuje maltitol. Proto by tento přípravek neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými postiženími intolerance fruktózy.

4.5

Interakce s jiným i léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Inhibitory P-glykoproteinu: Metadon je substrát P-glykoproteinu; všechna léčiva, která ho inhibují (chinidin, verapamil) mohou zvyšovat sérovou koncentraci metadonu. Při zvýšeném průchodu přes hematoencefalickou bariéru se pravděpodobně zvyšuje i farmakodynamický účinek metadonu.

Induktory izoenzymu CYP3A4: Metadon je substrát izoenzymu 3A4(CYP3A4) cytochromu P-450 (viz 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Při indukci CYP3A4 se zvyšuje clearance metadonu a jeho

plazmatická hladina se snižuje. Induktory tohoto izoenzymu (barbituráty, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametazon, hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)) mohou stimulovat jaterní metabolismus. Tak například po třech týdnech léčby denní dávkou 600 mg efavirenzu se u pacientů léčených pomocí metadonu (35-100 mg denně)průměrná maximální koncentrace metadonu a AUC snížily o 48 % resp. 57 %. Účinky enzymatické indukce budou ještě výraznější, jestliže po zahájení léčby pomocí metadonu přidáme induktor. V důsledku těchto interakcí se objevují abstinenční symptomy, dávkování metadonu je tedy nutné zvýšit. Při ukončení léčby induktory CYP3A4 se musí dávkování metadonu snížit.

Inhibitory izoenzymu CYP3A4: Metadon je substrát izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450 (viz 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). Inhibicí CYP3A4 se clearance metadonu snižuje. Inhibitory tedy mohou vyvolat zvýšení plazmatické hladiny metadonu. Inhibitory CYP3A4 jsou: kanabinoidy, klaritromycin, delavirdin, erytromycin, flukonazol, grapefruitová šťáva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon.

Didanozin a stavudin: Metadon zpomaluje vstřebávání a stimuluje mechanizmus prvního průchodu stavudinu a didanozinu, což ve svém důsledku vede ke snížení biologické dostupnosti těchto dvou látek.

Zidovudin: Plazmatická hladina zidovudinu se po podání perorálního i intravenózního metadonu snižuje. Dochází k tomu pravděpodobně kvůli inhibici glukuronidace zidovudinu a tedy nižší clearance zidovudinu. Při léčbě pomocí metadonu je pak nutné pacienty sledovat kvůli potenciálnímu výskytu toxických reakcí na zidovudin, který bude vyžadovat snížení jeho dávkování. Při souběžném podání zidovudinu (zidovudin je induktor CYP3A4) a metadonu mohou jejich interakce vést k opioidním abstinenčním symptomům (bolest hlavy, svalové bolesti, únava a podráždění).

Inhibitory proteázy: Na rozdíl od očekávaných in vitro vlastností inhibitorů proteázy (inhibitory proteázy ve skutečnosti působí in vitro jako účinné inhibitory CYP3A4), různá klinická sledování u pacientů s doplňkovou léčbou pomocí metadonu ukazují, že souběžné léčení ritonavirem v kombinaci s jinými inhibitory proteázy, jako je například nelfinavir, saquinavir nebo lopinavir, může vyvolat podstatné snížení AUC metadonu, což vede ke vzniku abstinenčních symptomů. Mechanizmus tohoto indukčního účinku na metabolizmus metadonu nebyl dosud objasněn.

Přípravky ovlivňující kyselost moči: Metadon je slabá zásada. Kyselé sloučeniny moči (jako je chlorid amonný a kyselina askorbová) mohou zvyšovat clearance metadonu. V takovém případě je pak nutné dávku metadonu zvýšit.

Antagonisté histaminu H2: Tyto látky – jako cimetidin – mohou snižovat vazbu metadonu na proteiny a tak umocňovat aktivitu opiátu.

Abakavir: Devatenácti pacientům zahajujícím léčbu methadonem byl podán abakavir v jednotlivé dávce 600 mg, pak se zahájilo podávání metadonu a po 14 dnech byl abakavir a methadon podáván souběžně po dobu následujících 14 dní. Výsledky v posledních 14 dnech prokázaly statisticky průkazné zvýšení (23%) rychlosti clearance metadonu, avšak žádnou změnu doby do maximální koncentrace nebo poločasu. Kromě toho bylo v prvních 14 dnech zaznamenáno průkazné snížení (34%) maximální koncentrace a prodloužení doby do maximální koncentrace abakaviru (67%). Zavedení abakaviru a amprenaviru u 5 závislých pacientů léčených pomocí metadonu vedlo ke střednímu 35% poklesu původní koncentrace metadonu s tím, že nežádoucí účinky byly stejné jako abstinenční reakce u dvou pacientů.

Efavirenz: Efavirenz indukuje metabolizmus metadonu prostřednictvím cytochromu P4503A4. Po třítýdenní terapii efavirenzem se průměrná maximální koncentrace metadonu a AUC snížily o 48 % resp. 57 %. Efavirenz přidaný pacientovi na metadonové léčbě by mohl vyvolat syndrom z vysazení, který obvykle nastupuje po dvou týdnech léčby efavirenzem, ale může přetrvávat až 28 dní. Z tohoto důvodu bývá nezbytné dávkování metadonu upravit.

Nevirapin: Nevirapin indukuje metadonový metabolizmus přes cytochrom skupiny P450. Souběžné podávání nevirapinu a metadonu u dvaceti pěti subjektů infikovaných virem imunodeficience člověka průkazně snížil průměrnou hodnotu AUC podle dávky metadonu o 41 %. Úpravy dávek metadonu jsou při souběžném podávání metadonu spolu s nevirapinem opodstatněné.

Farmakodynamické interakce

Opioidní agonisté/antagonisté: Opioidní antagonisté (naloxon a naltrexon) působí proti aktivitě metadonu a provokují syndrom z vysazení. Částeční agonisté/antagonisté (jako nalbufin a pentazocin) mohou zesilovat neurologické respiračně tlumící a hypotenzní účinky metadonu. Použijeme-li tedy tyto látky v kombinaci s metadonem, mohou vyvolávat nebo zesilovat neurologické, respirační a hypotenzní účinky. Agonistické nebo antagonistické účinky závisí na dávce metadonu a jsou častější u jeho nízkých až středních dávek. Při dlouhodobějším podávání mohou tyto substance vyvolávat abstinenční syndrom.

MAOI: Souběžné užití inhibitorů monoaminoxidázy (MAOI) může prodlužovat a zesilovat respiračně tlumící účinky metadonu.

Substance potlačující aktivitu CNS: Substance s tlumícím účinkem na CNS mohou zesilovat respirační útlum. Proto je nutné dávku jedné nebo obou substancí snížit.

Látky proti průjmům: Souběžné podávání metadonu a látek proti průjmům (difenoxylát a loperamid) mohou vyvolat silnou zácpu a zvyšovat depresi CNS.Opioidní analgetika v kombinaci s antimuskarinovými látkami mohou vést k silné zácpě nebo k paralytickému ileu, zvláště v případě dlouhodobějšího podávání.

Alkohol: Alkohol může vyvolávat těžkou depresi dýchání a hypotenzi.

Oktreotid: Tato látka může snižovat analgetický účinek metadonu a morfinu. Takže jestliže se takové snížení popřípadě úplná ztráta kontroly bolesti objeví, je nutné posoudit její potenciální vysazení.

4.6

Těhotenství a kojení

Omezené množství informací o použití metadonu během těhotenství nesvědčí o zvýšeném riziku vrozených abnormalit. U novorozenců, jejichž matky prodělaly dlouhodobou terapii pomocí metadonu, se mohou objevit abstinenční symptomy nebo respirační útlum. Údaje ze sledování na zvířatech prokazují reprodukční toxicitu (viz 5.3). Obecně se doporučuje neprovádět detoxikaci pacientky zvláště po 20. týdnu těhotenství, doporučuje se avšak podpůrná metadonová terapie. Vzhledem k nebezpečí deprese dýchání novorozence se nedoporučuje užívat metadon roztok k perorálnímu užití ani krátce před porodem, ani v jeho průběhu.

Metadon přechází do mateřského mléka a může u novorozence vyvolat depresi dýchání. Kojení se obvykle nedoporučuje. Je vhodné případ od případu pečlivě posoudit poměr mezi přínosem léčby a jejími riziky.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metadon negativně ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti léčení pomocí metadonu nesmějí proto tyto činnosti vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinkyNíže uvedená tabulka shrnuje nežádoucí účinky metadonu a dělí je do skupin dle klasifikace a terminologie MedDRA podle frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1,000 až <1/100); vzácné (1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (<1/10,000), neznámé (nelze je z dostupných údajů odhadnout):

Orgánová třída podle klasifikace MedDRA

Frekvence

Nežádoucí účinek

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Méně časté až vzácné

Zvýšené hodnoty prolaktinu v krvi (při dlouhodobém podávání)

Velmi časté až časté

Bradykardie, palpitace

Srdeční poruchy

Méně časté až vzácné

Šok, srdeční zástava, Torsade de pointes (při vysokých dávkách), extrasystola, prodloužený interval QT

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté až vzácné

Krvácení

Poruchy nervového systému

Velmi časté až časté

Euforie, dysforie, bolest hlavy, závratě, utlumení, insomnie, nervozita, dezorientace, pocit prázdnosti hlavy, útočnost

Oční poruchy

Velmi časté až časté

Vizuální poruchy, mióza

Velmi časté až časté

Útlum dýchání, respirační acidóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté až vzácné

Zástava dýchání

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté až časté

Nevolnost, zvracení, zácpa, sucho v ústech

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté až časté

Retence moči a potíže s močením, antidiuretický účinek

Velmi časté až časté

Nadměrné pocení, svědění, kopřivka, jiné kožní reakce, otok

Poruchy kůže a podkoží

Méně časté až vzácné

Hemoragická kopřivka

Poruchy metabolizmu a výživy

Velmi časté až časté

Anorexie

Cévní poruchy

Velmi časté až časté

Ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) a synkopa, mdloby

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté až časté

Otok

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Velmi časté až časté

Snížené libido popřípadě sexuální impotence

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté až časté

Spasmy žlučových cest

Dlouhodobé podávání vede k závislosti stejně tak jako u ostatních opioidních agonistů. Intenzita symptomů je však slabší než intenzita vyvolaná heroinem nebo morfinem. Vzhledem k delšímu eliminačnímu poločasu je doba nezbytná k ústupu závisnosti delší, než je tomu u heroinu.

4.8

Předávkování

Symptomy intoxikaceÚtlum dýchání, deprese centrálního nervového systému (od otupělosti až ke komatu), hypotermie, bradykardie, hypotenze a šok.Léčba intoxikacePři podávání metadonu musí mít pacient v případě nutnosti zajištěno umělé dýchání a jako antidotum se používá naloxon.Dávkování naloxonu je 5-10 µg/kg intravenózně a v případě potřeby se může podání opakovat vždy po 10-20 minutách. Vzhledem k dlouhému poločasu metadonu a krátkému poločasu naloxonu je nutné častější podávání antidota.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Kód ATC: N07BC02Farmakoterapeutická skupina: Lék užívaný při závislosti na opioidech5.1 Farmakodynamické vlastnostiMetadon je opioidový agonista působící převážně na µ-receptor. Analgetický účinek racemátu je dán téměř výhradně jeho l-isomerem, který je jako analgetikum minimálně 10x silnější než d-isomer. Tento d-isomer nemá výrazný respiračně tlumící účinek, avšak působí proti kašli.

Metadon též působí jako agonista opioidního receptoru  a . Tento účinek vyvolává analgesii, útlum dýchání a působí proti kašli, nevolnosti a zvracení (díky vlivu na chemoreceptorovou startovací zónu) i proti zácpě. Působení na jádro okulomotorického nervu a pravděpodobně také na opioidní receptory ve svalech zornice vyvolává její stažení. Všechny uvedené účinky jsou pomocí naloxonu vratné s hodnotou pA2 podobnou jeho morfiovému antagonismu. Vede k závislosti „morfiového typu“.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiVstřebáváníMetadon je bazická lipofilní substance, která se téměř úplně vstřebává v gastrointestinálním traktu. Hodnota Tmax se pohybuje mezi 1,5 a 3 hodinami. Biologická dostupnost je vyšší než 80 %. Ustáleného stavu je dosaženo do 5-7 dní. Distribuční objem metadonu je asi 5 l/kg.DistribuceFarmakokinetický profil metadonu vykazuje rozsáhlou distribuci. Přibližně 89 % metadonu se uvnitř organizmu váže na proteiny. V plazmě se metadon váže převážně na alfa-l-glykoprotein. Vazba metadonu na extravaskulární proteiny v tkáních je silná a metadon se hromadí v játrech, ledvinách i v

dalších orgánech. Vzhledem k tomu, že je transfer metadonu z periferních tkání do centrálního oběhu pomalý, je clearance metadonu delší. Metadon přechází přes placentární bariéru a dostává se do mateřského mléka.MetabolismusMetadon se metabolizuje pomocí enzymů N-demetylací (oxidací) hlavně v játrech. Jeho dva hlavní metabolity, tzn. 2-etyliden-l,5-dimetyl-3,3-difenylpyrolidin (EDDP) a 2-etyl-5-metyl-3,3-difenylpyralin (EMDP), jsou biologicky neaktivní. Metadon je hlavně substrátem pro izoenzym (CYP) 3A4 cytochromu P450 a v menší míře pro CYP 2D6 a CYP 2B6. Mnoho interakcí je vyvoláno indukcí nebo inhibicí CYP enzymu (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).EliminaceVylučování metadonu vykazuje vysokou interindividuální variabilitu. Odhady poločasu eliminace metadonu se v různých studiích pohybují v rozpětí od 19 do 55 hodin. Ve studiích s dlouhodobým podáváním metadonu byl díky autoindukci eliminace pozorován relativně krátký poločas. Clearance metadonu není závislá na velikosti podané dávky. Během 96 hodin se 15-60 % metadonu vyloučilo močí. Další frakce přecházejí hlavně do žluči. Velikost ledvinové clearance odpovídá převážně kyselosti moči. V případě nižší hodnoty pH moči se vyloučí více metadonu. Zvláštní skupiny pacientůU kinetických ukazatelů metadonu nebyly zjištěny žádné rozdíly u pacientů mezi muži a ženami. U starších pacientů (> 65 let) klesala clearance metadonu pouze v nepatrné míře.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve vysokých dávkách vyvolával metadon vrozené abnormality u morčat, křečků a myší, přičemž k nejčastěji hlášeným defektům patřila exencefalie a defekty centrálního nervového systému. Občas byl hlášen vrozený rozštěp páteře (rachischíza) v cervikální oblasti. U kuřecích zárodků byla hlášena absence uzávěru nervové trubice. U potkanů a králíků nevykazoval metadon teratogenní účinky. Kromě toho byl u potkanů hlášen nižší počet mláďat, jejich vyšší úhyn, retardace růstu, neurologické změny chování a nižší hmotnost mozku. U myší se vyskytovala snížená osifikace prstů, sterna a lebky, jakož i nižší počet embryí na jeden vrh. Karcinogenita se nezkoumala.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1 Seznam pomocných látekRoztok maltitoluNatrium- benzoát Dihydrát citronanu sodnéhoDihydrát sodné soli sacharinu Kyselina citronová Čištěná voda.

6.2 InkompatibilityMetadon hydrochlorid není kompatibilní s konzervačními přípravky, které obsahují hydroxybenzoan. Souběžné užívání přípravku Methadon-Zentiva perorální roztok se sirupy konzervovanými pomocí hydroxybenzoanu se nedoporučuje.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Doba použitelnosti po otevření:

50 ml lahvička - 7 dní1000 ml lahvička - 28 dní

6.5 Druh obalu a velikost baleníLahvička 10 ml Lahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka ( bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý PP), papírová krabička, štítek, PE odměrka ,příbalová informace

Lahvička 50 ml Lahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka (bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý HDPE), papírová krabička, štítek, PE odměrka , příbalová informace

Lahvička 1000 mlLahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka (bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý HDPE ) a z přebalu ( bílý PE),štítek, příbalová informace

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Hydrochlorid metadonu spadá pod opiový zákon.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIZentiva k.s., Praha, Česká republika

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO65/266/09-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE18.3.2009

10 DATUM REVIZE TEXTU9.6.2010