Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls120436/2011 a sp. zn. sukls120437/2011

Příbalová informaceInformace pro použití, čtěte pozorně!

MARCAINE spinal 0,5%MARCAINE spinal 0,5% heavy(bupivacaini hydrochloridum)injekční roztok

Držitel rozhodnutí o registraciAstraZeneca UK Limited, 2 Kindom Street, London W2 6BD, Velká BritánieVýrobce:Cenexi, Fontenay sous Bois, FrancieSloženíMARCAINE spinal 0,5 %: bupivacaini hydrochloridum monohydricum 5,28 mg (odp. bupivacaini hydrochloridum 5,0 mg) v 1 ml injekčního roztoku.Pomocné látky: chlorid sodný, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková na úpravu pH 5,0-6,5, voda na injekci.MARCAINE spinal 0,5 % heavy: bupivacaini hydrochloridum monohydricum 5,28 mg (odp. bupivacaini hydrochloridum 5,0 mg) v 1 ml injekčního roztoku.Pomocné látky: glukosa, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková na úpravu pH 4,0-6,5, voda na injekci.Indikační skupinaLokální anestetikumCharakteristikaBupivakain je lokálním anestetikem amidového typu. Po subarachnoidálním podání má rychlý nástup účinku a středně dlouhý až dlouhodobý účinek. Doba účinku závisí na dávce.Bupivakain, podobně jako jiná lokální anestetika, vyvolává reverzibilní blokádu propagace impulzů nervovým vláknem tím, že brání influxu sodíkových iontů přes membránu nervového vlákna.MARCAINE spinal je ve srovnání s CSF při 20C mírně hyperbarický a mírně hypobarický při 37C. Z praktického hlediska lze přípravek pokládat za isobarický roztok a jeho distribuce je pouze minimálně ovlivněna polohou těla. MARCAINE spinal heavy je hyperbarický a jeho počáteční distribuce v subarachnoidálním prostoru je ovlivněna polohou těla. Vzhledem k tomu, že podané dávky jsou nízké, má tato distribuce za následek snížení koncentrace anestetika a anestetický účinek se tak zkracuje. Roztoky bez obsahu glukosy vykazují méně reprodukovatelnou výšku blokády, ale delší účinek ve srovnání s hyperbarickými roztoky.Farmakokinetické údajeBupivakain má hodnotu disociační konstanty (pKa) = 8,2 a hodnotu rozdělovacího koeficientu (D) = 346; 25°C n-oktanol/fosfátový pufr pH 7,4. Aktivita metabolitů bupivakainu je nižší než aktivita bupivakainu.Bupivakain vykazuje úplnou absorpci bifázického charakteru ze subarachnoidálního prostoru s poločasy absorpce 50 minut, resp. 408 minut. Pomalejší fáze absorpce je limitujícím faktorem pro eliminaci bupivakainu. Zdánlivý eliminační biologický poločas je tak delší než po intravenózní aplikaci. Plazmatické koncentrace po subarachnoidální aplikaci jsou nízké ve srovnání s jinými postupy regionální anestezie, což je dáno celkově nízkou dávkou potřebnou pro subarachnoidální anestezii. Obecně platí, že na každých 100 mg aplikovaného léčiva dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace o 0,4 mg/l. Při dávce 20 mg je plazmatická koncentrace asi 0,1 mg/l.Bupivakain má hodnotu celkové plazmatické clearance (Clp) 0,58 l/min, hodnotu distribučního objemu v ustáleném stavu (Vd ss) 73 l, eliminační biologický poločas (t1/2) 2,7 h a střední hepatální extrakční poměr (EH) 0,38 po intravenózním podání. V plazmě je z 96 %

vázán, především na kyselý -1-glykoprotein. Clearance bupivakainu je téměř úplně zprostředkována jaterním metabolismem a závislá spíše na aktivitě jaterních enzymů než na průtoku krve játry.Bupivakain snadno přechází přes placentární bariéru a brzy je dosaženo rovnovážné koncentrace volné frakce. Stupeň vazby na plazmatické proteiny u plodu je menší, což má za následek celkově nižší plazmatické koncentrace na straně plodu.Bupivakain se vylučuje do mateřského mléka, nicméně toto množství nepředstavuje pro kojence žádné riziko.Bupivakain je intenzivně metabolizován v játrech, především hydroxylací aromatického kruhu na 4-hydroxybupivakain a N-dealkylací na pipekolylxylidin (PPX). Obě reakce jsou zprostředkovány isoenzymy 3A4 cytochromu P450. V průběhu 24 hodin se vylučuje do moči asi 1 % z podané dávky bupivakainu v nezměněné formě a asi 5 % jako N-dealkylovaný metabolit PPX. Plazmatické koncentrace PPX a 4-hydroxybupivakainu v průběhu kontinuálního podání jsou ve srovnání s bupivakainem nízké.IndikaceSubarachnoidální anestezie v chirurgii a porodnictví.MARCAINE spinal 0,5% je indikován k chirurgickým výkonům na dolních končetinách, včetně kyčelního kloubu, které trvají 1,5-4 hodiny.MARCAINE spinal 0,5% heavy je indikován k chirurgickým a urologickým výkonům v dolní části břicha (včetně Sectio caesarea) a k výkonům na dolních končetinách, včetně kyčelního kloubu, které trvají 1,5-3 hodiny.TěhotenstvíJe třeba poznamenat, že bupivakain byl podáván velkému počtu těhotných žen a ženám ve fertilním věku. Nebylo přitom zaznamenáno žádné specifické poškození reprodukčních funkcí žen ve fertilním věku ani vývoj malformací plodů u těhotných žen při podávání bupivakainu. Dávka anestetika by měla být snížena v pokročilých stádiích těhotenství (viz Upozornění).KojeníBupivakain se vylučuje do mateřského mléka, ale toto množství je tak malé, že neohrožuje kojence.Přípravek lze podávat dětem.KontraindikaceZnámá přecitlivělost na lokální anestetika amidového typu a ostatní složky přípravku.Na zřeteli je třeba mít obecné kontraindikace vztahující se k subarachnoidální anestezii:Akutní aktivní onemocnění centrální nervové soustavy, např. meningitida, tumory, poliomyelitida a lebeční krvácení.Spinální stenóza a aktivní onemocnění (např. spondylitida, tuberkulóza, tumor) nebo recentní trauma (např. fraktura) páteře.Sepse. Perniciózní anémie komplikovaná subakutní degenerací míchy. Pyogenní infekce kůže v místě punkce a nejbližším okolí. Kardiogenní a hypovolemický šok. Poruchy koagulace nebo pokračující antikoagulační léčba.Nežádoucí účinky:Profil nežádoucích účinků přípravků MARCAINE spinal a MARCAINE spinal heavy je podobný jako u dlouhodobě působících lokálních anestetik podávaných subarachnoidálně. Nežádoucí účinky vyvolané samotným léčivem je nesnadné odlišit od fyziologických projevů nervové blokády (např. snížení krevního tlaku, bradykardie, dočasná retence moči), nežádoucích účinků způsobených přímo (např. hematom v míšním kanálu) nebo nepřímo (např. meningitida, epidurální absces) zaváděním injekční jehly či nežádoucí účinky v souvislosti s vytékáním CSF (např. bolest hlavy po punkci dura mater).Tabulka nežádoucích účinkůVelmi časté (≥ 1/10)

Srdeční poruchy: hypotenze, bradykardieGastrointestinální poruchy: nausea

Časté (≥1/100  1/10)

Poruchy nervového systému: bolest hlavyGastrointestinální poruchy: zvracení

Poruchy ledvin a močových cest: retence moči, inkontinence moči

Méně časté (≥1/1000  1/100)

Poruchy nervového systému: parestezie, paréza, dysesteziePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalová slabost, bolest zad

Vzácné (≥1/10000  1/1000)

Srdeční poruchy: srdeční zástavaPoruchy imunitního systému: alergické reakce, anafylaktický šokPoruchy nervového systému: paraplegie, paralýza, neuropatie, zánět pavučniceRespirační, hrudní a mediastinální poruchy: útlum dechu

Akutní systémová toxicitaPři doporučeném použití přípravku je nepravděpodobné, že by došlo k dosažení toxických systémových koncentrací účinné látky. Jsou-li však současně podávána jiná lokální anestetika, dochází k adici toxických účinků a mohou se objevit systémové toxické reakce.Léčba akutní systémové toxicityPokud se objeví příznaky akutní systémové toxicity nebo totální spinální blokády, je třeba ihned přerušit aplikaci anestetika a adekvátně léčit kardiovaskulární a neurologické projevy toxicity (křeče, útlum CNS).Pokud dojde k zástavě oběhu, zahajuje se okamžitě kardiopulmonální resuscitace. Zásadní význam zde hrají optimalizace ventilace, podpora cirkulace a léčba acidózy, protože hypoxie a acidóza zvyšují systémovou toxicitu lokálních anestetik.Objeví-li se známky akutní systémové toxicity nebo totální subarachnoidální blokády, je třeba ihned přerušit další podávání lokálního anestetika a bezodkladně léčit příznaky ze strany CNS (křeče, útlum) zajištěním průchodnosti dýchacích cest, dostatečné ventilace a podáním antikonvulziv (např. thiopental 1-3 mg/kg, diazepam či midazolam i.v.). Podávání svalových relaxancií je možné až po navození dostatečné poruchy vědomí, přičemž možnost intubace trachey a umělé plicní ventilace jsou podmínkou jejich použití.Dojde-li k zástavě dechu, měla by se zahájit kardiopulmonální resuscitace podle platných doporučení. Zásadní význam při léčbě toxicity má optimalizace oxygenace a ventilace (zabránit hypoxii a/nebo hyperkapnii) a podpora oběhu, t.j. úprava náplně oběhového systému (nastolení euvolemie) a léčba acidózy, protože hypoxie a acidóza zvyšují systémovou toxicitu lokálních anestetik. Dojde-li k hypotenzi a/nebo bradykardii, je vhodná léčba podáváním tekutin nitrožilně, vazopresorů a/nebo pozitivně inotropních látek. Dávky u dětí by měly odpovídat jejich věku a tělesné hmotnosti.InterakceSoučasné podávání bupivakainu a jiných lokálních anestetik či léčiv strukturně podobných lokálním anestetikům amidového typu, např. některá antiarytmika – lidokain, mexiletin a tokainid může vést k zesílení toxických účinků, které jsou v tomto případě aditivní. Specifické interakční studie s bupivakainem a antiarytmiky třídy III, např. amiodaron, nebyly provedeny, ale zvýšená opatrnost je v tomto případě namístě (viz Upozornění).Dávkování a způsob podáváníDospělí a děti od 12 letNásledující doporučení je třeba chápat jako potřebná pro průměrného dospělého člověka. Při rozhodování o potřebné dávce je třeba vzít v úvahu fyzický stav pacienta a případně jinou současnou léčbu. Aplikována by měla být nejnižší dávka potřebná k dosažení adekvátní hloubky anestezie. Doba trvání anestezie závisí na podané dávce. Předpovědět výšku anestezie může být nesnadné, zvláště při použití isobarického injekčního roztoku.Dávku je třeba snížit u starších pacientů a u pacientek v pokročilém stádiu těhotenství.V následující tabulce je uvedeno doporučené dávkování pro navození účinné blokády u průměrného dospělého pacienta. Pokud jde o výšku anestezie a dobu účinku, existují značné interindividuální rozdíly.

Indikace

Koncentrace

přípravku

mg/ml

Objem

přípravku

ml

Dávka

mg

Nástup

anestezie

[min]

Trvání

anestezie [h]

MARCAINE spinal 0,5%

chirurgické výkony

na dolních

končetinách, včetně

kyčelního kloubu

5,0

2-4

10-20

5-8

1,5-4

MARCAINE spinal 0,5% heavy

chirurgické výkony

urologické

5,0

1,5-3

7,5-15

5-8

2-3

chirurgické výkony v

dolní části břicha

(včetně Sectio

caesarea), na dolních

končetinách, včetně

kyčelního kloubu

5,0

2-4

10-20

5-8

1,5-3

Děti do 40 kg:MARCAINE spinal 0,5% i MARCAINE spinal 0,5 % heavy lze podávat dětem. Jedním z rozdílů mezi malými dětmi a dospělými je relativně velký objem CSF u novorozenců a nejmenších dětí, a tak k vyvolání stejné úrovně nervové blokády je potřeba relativně vyšší dávka (vyjádřeno jako dávka/kg hmotnosti) ve srovnání s dospělými.

- děti do 5 kg: 0,40-0,50 mg/kg

tělesné hmotnosti

- děti od 5 do 15 kg: 0,30-0,40 mg/kg

tělesné hmotnosti

- děti 15-40 kg: 0,25-0,30 mg/kg

tělesné hmotnosti

UpozorněníSubarachnoidální anestezii je možné provádět pouze na pracovištích k tomu odborně a materiálně vybavených, tj. na úplně vybavených operačních sálech, kde je k dispozici zařízení pro resuscitaci a potřebná léčiva.Podobně jako jiná lokální anestetika může bupivakain vyvolat centrální a kardiovaskulární projevy akutní toxicity, pokud dojde v důsledku použité techniky k vzestupu plazmatických koncentrací anestetika. To je zvláště významné při náhodné intravaskulární aplikaci. Ve spojitosti s vysokými plazmatickými koncentracemi bupivakainu byly hlášeny případy komorových arytmií, fibrilací komor, náhlého kardiovaskulárního kolapsu a smrti. Není však pravděpodobné, že bude dosaženo vysokých plazmatických koncentrací léčiva v dávkovém rozmezí obvykle používaném pro subarachnoidální anestezii.Před aplikací lokálního anestetika do subarachnoidálního prostoru musí být zajištěn přístup do žíly.Lékař-anesteziolog zodpovědný za vedení anestezie musí postupovat tak, aby nedošlo k intravaskulární aplikaci přípravku, a být obeznámen s postupy diagnostiky a léčby projevů nežádoucích účinků, systémové toxicity a jiných komplikací. Pokud se objeví příznaky toxicity nebo totální spinální blokády, je nutné aplikaci ihned přerušit (viz Akutní systémová toxicita a Léčba akutní systémové toxicity).Ačkoliv regionální anestezie často představuje optimální techniku anestezie, u některých pacientů je potřebná zvýšená opatrnost, aby se snížilo riziko závažných nežádoucích účinků:

starší pacienti a pacienti v celkově špatném zdravotním stavu



pacientky v pokročilém stadiu těhotenství



pacienti s částečnou či úplnou blokádou převodního systému srdečního, neboť lokální anestetika mohou zpomalovat srdeční vedení



pacienti s pokročilou hepatální či těžkou renální insuficiencí



pacienti s hypovolémií, neboť se během subarachnoidální anestezie může náhle vyvinout hypotenze bez ohledu na použité anestetikum. Hypotenze pozorovaná u dospělých po subarachnoidální aplikaci je vzácná u dětí do 8 let.



Pacienti léčení antiarytmiky třídy III (např. amiodaron) by měli být pečlivě sledováni (včetně monitorování EKG), neboť účinky bupivakainu mohou být aditivní (viz Interakce).

Vzácnou, avšak závažnou komplikací subarachnoidální anestezie je vysoká nebo totální spinální blokáda vyúsťující v útlum srdeční činnosti a dýchání. Kardiovaskulární deprese je způsobena extenzivní blokádou sympatiku vedoucí k významné hypotenzi a bradykardii a někdy až srdeční zástavě. Útlum dýchání je podporován blokádou nervů inervujících dýchací svaly včetně bránice.Riziko vysoké či totální spinální blokády existuje u starců a v pokročilých stádiích těhotenství. U těchto pacientů je potřebné snížit dávku.Bez ohledu na použité lokální anestetikum je v průběhu subarachnoidální anestezie nutno počítat s možností rozvoje významné hypotenze.Vzácným následkem subarachnoidální anestezie je neurologické poškození projevující se parestezií, anestezií, motorickou slabostí a paralýzou. Občas mají tato postižení trvalý charakter.Neurologická postižení, např. roztroušená skleróza, hemiplegie, paraplegie a neuromuskulární poruchy nejsou negativně ovlivněny subarachnoidální anestezií, ale je třeba jim věnovat pozornost. Předtím než se rozhodneme pro anestezii je třeba vážit mezi prospěchem a rizikem pro pacienta.Předávkování a léčba předávkováníPři doporučeném použití přípravku je nepravděpodobné, že by došlo k dosažení toxických systémových koncentrací účinné látky. Jsou-li však současně podávána jiná lokální anestetika, dochází k adici toxických účinků a mohou se objevit systémové toxické reakce (viz Akutní systémová toxicita a Léčba akutní systémové toxicity).Uchovávání:Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem.Varování:Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Balení:5 x 4 ml v jednom balení.Sterilní injekční roztoky je třeba spotřebovat ihned po otevření! Nespotřebovaný zbytek roztoku je nutné bezpečně zlikvidovat podle platných předpisů. Resterilizace přípravku MARCAINE spinal 0,5% se nedoporučuje. MARCAINE spinal 0,5% heavy obsahuje glukosu, která při autoklávování karamelizuje. Z tohoto důvodu nelze tento roztok resterilizovat.Datum poslední revize: 28.7.2011

Překlad anglických názvů uvedených na vnitřním obalu přípravku:„sterile ampoule“ = sterilní ampule/přípravekMAN: datum výrobyEXP: použitelné doLOT: číslo šarže

Příloha č. 3 ke sdělení sp. zn. sukls120436/2011 a sp. zn. sukls120437/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKUMARCAINE spinal 0,5%MARCAINE spinal 0,5% heavyInjekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍBupivacaini hydrochloridum monohydricum 5,28 mg (odp. bupivacaini hydrochloridum 5,0 mg) v 1 ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMAInjekční roztok.MARCAINE spinal 0,5%: čirý, bezbarvý, sterilní, přibližně izobarický (vzhledem k cerebrospinální tekutině - CSF) vodný injekční roztok. Specifická hmotnost roztoku je 1004 kg/m

3 při 20°C (což odpovídá 1000 kg/m3 při 37°C). Aktuální acidita roztoku je

upravena na pH 5,0-6,5. Přípravek neobsahuje konzervační látky a je určen pro jednorázové použití.MARCAINE spinal 0,5% heavy: čirý, bezbarvý, sterilní, hyperbarický (vzhledem k cerebrospinální tekutině - CSF) vodný injekční roztok. Specifická hmotnost roztoku je 1026 kg/m

3 při 20°C (což odpovídá 1021 kg/m3 při 37°C). Aktuální acidita roztoku je

upravena na pH 4,0-6,0. Přípravek neobsahuje konzervační látky a je určen pro jednorázové použití.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikaceSubarachnoidální anestezie v chirurgii a porodnictví.MARCAINE spinal 0,5% je indikován k chirurgickým výkonům na dolních končetinách, včetně kyčelního kloubu, které trvají 1,5-4 hodiny.MARCAINE spinal 0,5% heavy je indikován k chirurgickým a urologickým výkonům v dolní části břicha (včetně Sectio caesarea) a k výkonům na dolních končetinách, včetně kyčelního kloubu, které trvají 1,5-3 hodiny.

4.2

Dávkování a způsob podáníDospělí a děti od 12 let:Následující doporučení je třeba chápat jako potřebná pro průměrného dospělého člověka. Při rozhodování o potřebné dávce je třeba vzít v úvahu fyzický stav pacienta a případně jinou současnou léčbu. Aplikována by měla být nejnižší dávka potřebná k dosažení adekvátní hloubky anestezie. Doba trvání anestezie závisí na podané dávce. Předpovědět výšku anestezie může být nesnadné, zvláště při použití isobarického injekčního roztoku.Dávku je třeba snížit u starších pacientů a u pacientek v pokročilém stádiu těhotenství (viz 4.4).V následující tabulce je uvedeno doporučené dávkování pro navození účinné blokády u průměrného dospělého pacienta. Pokud jde o výšku anestezie a dobu účinku, existují značné interindividuální rozdíly.

Indikace

Koncentrace

přípravku

mg/ml

Objem

přípravku

ml

Dávka

mg

Nástup

anestezie

[min]

Trvání

anestezie [h]

MARCAINE spinal 0,5%

chirurgické výkony na

dolních končetinách,

včetně kyčelního kloubu

5,0

2-4

10-20

5-8

1,5-4

MARCAINE spinal 0,5% heavy

chirurgické výkony

urologické

5,0

1,5-3

7,5-15

5-8

2-3

chirurgické výkony v

dolní části břicha

(včetně Sectio

caesarea), na dolních

končetinách, včetně

kyčelního kloubu

5,0

2-4

10-20

5-8

1,5-3

Děti do 40 kg:MARCAINE spinal 0,5% i MARCAINE spinal 0,5 % heavy lze podávat dětem. Jedním z rozdílů mezi malými dětmi a dospělými je relativně velký objem CSF u novorozenců a nejmenších dětí, a tak k vyvolání stejné úrovně nervové blokády je potřeba relativně vyšší dávka (vyjádřeno jako dávka/kg hmotnosti) ve srovnání s dospělými.- děti do 5 kg: 0,40-0,50 mg/kg

tělesné hmotnosti;

- děti od 5 do 15 kg: 0,30-0,40 mg/kg

tělesné hmotnosti;

- děti 15-40 kg: 0,25-0,30 mg/kg

tělesné hmotnosti.

4.3

KontraindikaceZnámá přecitlivělost na lokální anestetika amidového typu a ostatní složky přípravku.Na zřeteli je třeba mít obecné kontraindikace vztahující se k subarachnoidální anestezii:Akutní aktivní onemocnění centrální nervové soustavy, např. meningitida, tumory, poliomyelitida a lebeční krvácení. Spinální stenóza a aktivní onemocnění (např. spondylitida, tuberkulóza, tumor) nebo recentní trauma (např. fraktura) páteře.Sepse. Perniciózní anémie komplikovaná subakutní degenerací míchy. Pyogenní infekce kůže v místě punkce a nejbližším okolí. Kardiogenní a hypovolemický šok. Poruchy koagulace nebo pokračující antikoagulační léčba.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSubarachnoidální anestezii je možné provádět pouze na pracovištích k tomu odborně a materiálně vybavených, tj. na úplně vybavených operačních sálech, kde je k dispozici zařízení pro resuscitaci a potřebná léčiva.Podobně jako jiná lokální anestetika může bupivakain vyvolat centrální a kardiovaskulární projevy akutní toxicity, pokud dojde v důsledku použité techniky k vzestupu plazmatických koncentrací anestetika. To je zvláště významné při náhodné intravaskulární aplikaci nebo injekci do vysoce vaskularizovaných oblastí těla. Ve spojitosti s vysokými plazmatickými koncentracemi bupivakainu byly hlášeny případy komorových arytmií, fibrilací komor, náhlého kardiovaskulárního kolapsu a smrti. Není však pravděpodobné, že bude dosaženo vysokých plazmatických koncentrací léčiva v dávkovém rozmezí obvykle používaném pro subarachnoidální anestezii.Před aplikací lokálního anestetika do subarachnoidálního prostoru musí být zajištěn žilní vstup.

Lékař-anesteziolog zodpovědný za vedení anestezie musí postupovat tak, aby nedošlo k intravaskulární aplikaci přípravku a být obeznámen s postupy diagnostiky a léčby projevů nežádoucích účinků, systémové toxicity a jiných komplikací. Pokud se objeví příznaky toxicity nebo totální spinální blokády, je nutné aplikaci ihned přerušit (viz 4.8 a 4.9).Ačkoliv regionální anestezie často představuje optimální anestetickou techniku, u některých pacientů je potřebná zvýšená opatrnost, aby se snížilo riziko závažných nežádoucích účinků:



starší pacienti a pacienti v celkově špatném zdravotním stavu



pacientky v pokročilém stadiu těhotenství



pacienti s částečnou či úplnou blokádou převodního systému srdečního, neboť lokální anestetika mohou zpomalovat srdeční vedení



pacienti s pokročilou hepatální či těžkou renální insuficiencí



pacienti s hypovolémií, neboť se během subarachnoidální anestezie může náhle vyvinout hypotenze bez ohledu na použité anestetikum. Hypotenze pozorovaná u dospělých po intratékální aplikaci je vzácná u dětí do 8 let



Pacienti léčení antiarytmiky třídy III (např. amiodaron) by měli být pečlivě sledováni (včetně monitorování EKG), neboť účinky bupivakainu mohou být aditivní (viz 4.5)

Vzácnou, avšak závažnou komplikací spinální anestezie, je vysoká nebo totální spinální blokáda vyúsťující v útlum srdeční činnosti a dýchání. Kardiovaskulární deprese je způsobena extenzivní blokádou sympatiku vedoucí k významné hypotenzi a bradykardii a někdy až srdeční zástavě. Útlum dýchání je podporován blokádou nervů inervujících dýchací svaly včetně bránice.Riziko vysoké či totální spinální blokády existuje u starců a v pokročilých stádiích těhotenství. U těchto pacientů je potřebné snížit dávku (viz 4.2).Bez ohledu na použité lokální anestetikum je v průběhu subarachnoidální anestezie nutno počítat s možností rozvoje významné hypotenze.Vzácným následkem subarachnoidální anestezie je neurologické poškození projevující se parestezií, anestezií, motorickou slabostí a paralýzou. Občas mají tato postižení trvalý charakter.Neurologická postižení, např. roztroušená skleróza, hemiplegie, paraplegie a neuromuskulární poruchy nejsou negativně ovlivněny subarachnoidální anestezií, ale je třeba jim věnovat pozornost. Předtím než se rozhodneme pro anestezii je třeba vážit mezi prospěchem a rizikem pro pacienta.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceSoučasné podávání bupivakainu a jiných lokálních anestetik či léčiv strukturně podobných lokálním anestetikům amidového typu, např. některá antiarytmika – lidokain, mexiletin a tokainid, může vést k zesílení toxických účinků, které jsou v tomto případě aditivní. Specifické interakční studie s bupivakainem a antiarytmiky třídy III, např. amiodaron, nebyly provedeny, ale zvýšená opatrnost je v tomto případě namístě (viz 4.4).

4.6

Těhotenství a kojeníTěhotenstvíJe třeba poznamenat, že bupivakain byl podáván velkému počtu těhotných žen a ženám ve fertilním věku. Nebylo přitom zaznamenáno žádné specifické poškození reprodukčních funkcí žen ve fertilním věku ani vývoj malformací plodů u těhotných žen při podávání bupivakainu (viz 5.3). Dávka anestetika by měla být snížena v pokročilých stádiích těhotenství (viz 4.4).Kojení Bupivakain se vylučuje do mateřského mléka, ale toto množství je tak malé, že neohrožuje kojence.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeVedle přímého anestetického účinku mohou mít lokální anestetika velmi mírný vliv na duševní funkce a koordinaci pohybů a mohou dočasně negativně ovlivnit pohyblivost a schopnost soustředění.

4.8

Nežádoucí účinky

4.8.1 Všeobecné

Profil nežádoucích účinků přípravků MARCAINE spinal a MARCAINE spinal heavy je podobný jako u dlouhodobě působících lokálních anestetik podávaných subarachnoidálně. Nežádoucí účinky vyvolané samotným léčivem je nesnadné odlišit od fyziologických projevů nervové blokády (např. snížení krevního tlaku, bradykardie, dočasná retence moči), nežádoucích účinků způsobených přímo (např. hematom v míšním kanálu) nebo nepřímo (např. meningitida, epidurální absces) zaváděním injekční jehly či nežádoucí účinky v souvislosti s vytékáním CSF (např. bolest hlavy po punkci dura mater).Tabulka nežádoucích účinkůVelmi časté ( ≥ 1/10)

Srdeční poruchy: hypotenze, bradykardieGastrointestinální poruchy: nausea

Časté ( ≥ 1/100  1/10)

Poruchy nervového systému: bolest hlavyGastrointestinální poruchy: zvraceníPoruchy ledvin a močových cest: retence moči, inkontinence moči

Méně časté ( ≥ 1/1000  1/100)

Poruchy nervového systému: parestezie, paréza, dysesteziePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalová slabost, bolest zad

Vzácné ( ≥ 1/10000  1/1000)

Srdeční poruchy: srdeční zástavaPoruchy imunitního systému: alergické reakce, anafylaktický šokPoruchy nervového systému: paraplegie, paralýza, neuropatie, zánět pavučniceRespirační, hrudní a mediastinální poruchy: útlum dechu

4.8.2 Akutní systémová toxicita

Při doporučeném použití přípravku je nepravděpodobné, že by došlo k dosažení toxických systémových koncentrací účinné látky. Jsou-li však současně podávána jiná lokální anestetika, dochází k adici toxických účinků a mohou se objevit systémové toxické reakce.

4.8.3 Léčba akutní systémové toxicity

Pokud se objeví příznaky akutní systémové toxicity nebo totální spinální blokády, je třeba ihned přerušit aplikaci anestetika a adekvátně léčit kardiovaskulární a neurologické projevy toxicity (křeče, útlum CNS).Pokud dojde k zástavě oběhu, zahajuje se okamžitě kardiopulmonální resuscitace podle platných doporučení. Zásadní význam zde hrají optimalizace ventilace, podpora cirkulace a léčba acidózy, protože hypoxie a acidóza zvyšují systémovou toxicitu lokálních anestetik.

Objeví-li se známky akutní systémové toxicity nebo totální subarachnoidální blokády, je třeba ihned přerušit další podávání lokálního anestetika a bezodkladně léčit příznaky ze strany CNS (křeče, útlum) zajištěním průchodnosti dýchacích cest, dostatečné ventilace a podáním antikonvulziv (např. thiopental 1-3 mg/kg, diazepam či midazolam i.v.). Podávání svalových relaxancií je možné až po navození dostatečné poruchy vědomí,

přičemž možnost intubace trachey a umělé plicní ventilace jsou podmínkou jejich použití.Dojde-li k zástavě dechu, měla by se zahájit kardiopulmonální resuscitace podle platných doporučení. Zásadní význam při léčbě toxicity má optimalizace oxygenace a ventilace (zabránit hypoxii a/nebo hyperkapnii) a podpora oběhu, t.j. úprava náplně oběhového systému (nastolení euvolemie) a léčba acidózy, protože hypoxie a acidóza zvyšují systémovou toxicitu lokálních anestetik. Dojde-li k hypotenzi a/nebo bradykardii, je vhodná léčba podáváním tekutin nitrožilně, vazopresorů a/nebo pozitivně inotropních látek. Dávky u dětí by měly odpovídat jejich věku a tělesné hmotnosti.

4.9

PředávkováníPři doporučeném použití přípravku je nepravděpodobné, že by došlo k dosažení toxických systémových koncentrací účinné látky. Jsou-li však současně podávána jiná lokální anestetika, dochází k sumaci toxických účinků a mohou se objevit systémové toxické reakce (viz 4.8.2 a 4.8.3).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: N01B B01Bupivakain je lokálním anestetikem amidového typu. Po subarachnoidálním podání má rychlý nástup účinku a středně dlouhý až dlouhodobý účinek. Doba účinku závisí na dávce.Bupivakain, podobně jako jiná lokální anestetika, vyvolává reverzibilní blokádu propagace impulzů nervovým vláknem tím, brání influxu sodíkových iontů přes membránu nervového vlákna.MARCAINE spinal je ve srovnání s CSF při 20C mírně hyperbarický a mírně hypobarický při 37C. Z praktického hlediska lze přípravek pokládat za isobarický roztok a jeho distribuce je pouze minimálně ovlivněna polohou těla. MARCAINE spinal heavy je hyperbarický a jeho počáteční distribuce v subarachnoidálním prostoru je ovlivněna polohou těla. Vzhledem k tomu, že podané dávky jsou nízké, má tato distribuce za následek snížení koncentrace anestetika a anestetický účinek se tak zkracuje. Roztoky bez obsahu glukosy vykazují méně reprodukovatelnou výšku blokády, ale delší účinek ve srovnání s hyperbarickými roztoky.

5.2

Farmakokinetické vlastnostiBupivakain má hodnotu disociační konstanty (pKa) = 8,2 a hodnotu rozdělovacího koeficientu (D) = 346; 25°C n-oktanol/fosfátový pufr pH 7,4. Aktivita metabolitů bupivakainu je nižší než aktivita bupivakainu.Bupivakain vykazuje úplnou absorpci bifázického charakteru ze subarachnoidálního prostoru s poločasy absorpce 50 minut, resp. 408 minut. Pomalejší fáze absorpce je limitujícím faktorem pro eliminaci bupivakainu. Zdánlivý eliminační biologický poločas je tak delší než po intravenózní aplikaci. Plazmatické koncentrace po intratékální aplikaci jsou nízké ve srovnání s jinými postupy regionální anestezie, což je dáno celkově nízkou dávkou potřebnou pro subarachnoidální anestezii. Obecně platí, že na každých 100 mg aplikovaného léčiva dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace o 0,4 mg/l. Při dávce 20 mg je plazmatická koncentrace asi 0,1 mg/l.Bupivakain má hodnotu celkové plazmatické clearance (Clp) 0,58 l/min, hodnotu distribučního objemu v ustáleném stavu (Vd ss) 73 l, eliminační biologický poločas (t1/2) 2,7 h a střední hepatální extrakční poměr (EH) 0,38 po intravenózním podání. V plazmě je z 96 % vázán, především na kyselý -1-glykoprotein. Clearance bupivakainu je téměř úplně zprostředkována jaterním metabolismem a závislá spíše na aktivitě jaterních enzymů než na průtoku krve játry.

Bupivakain snadno přechází přes placentární bariéru a brzy je dosaženo rovnovážné koncentrace volné frakce. Stupeň vazby na plazmatické proteiny u plodu je menší, což má za následek celkově nižší plazmatické koncentrace na straně plodu.Bupivakain se vylučuje do mateřského mléka, nicméně toto množství nepředstavuje pro kojence žádné riziko.Bupivakain je intenzivně metabolizován v játrech, především hydroxylací aromatického kruhu na 4-hydroxybupivakain a N-dealkylací na pipekolylxylidin (PPX). Obě reakce jsou zprostředkovány isoenzymy 3A4 cytochromu P450. V průběhu 24 hodin se vylučuje do moči asi 1 % z podané dávky bupivakainu v nezměněné formě a asi 5 % jako N-dealkylovaný metabolit PPX. Plazmatické koncentrace PPX a 4-hydroxybupivakainu v průběhu kontinuálního podání jsou ve srovnání s bupivakainem nízké.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravkuNa základě farmakologických studií, studií na akutní a chronickou toxicitu, reprodukční toxicitu, studií na mutagenitu a lokální toxicitu nebyla nalezena žádná rizika pro člověka kromě očekávaných farmakodynamických účinků po aplikaci vysokých dávek bupivakainu (např. projevy centrální a srdeční toxicity).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látekMARCAINE spinal 0,5%: chlorid sodný, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková k úpravě pH, voda na injekciMARCAINE spinal 0,5% heavy: monohydrát glukosy, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková k úpravě pH, voda na injekci

6.2

InkompatibilityObecně se nedoporučuje kombinovat jiné látky s injekčními roztoky pro subarachnoidální anestezii.

6.3

Doba použitelnosti3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a velikost baleníAmpulky z bezbarvého skla, tvarovaná vložka z plastické hmoty, krabička.Velikost balení: 5 x 4 ml.

6.6

Návod k použitíSterilní injekční roztoky je třeba spotřebovat ihned po otevření! Nespotřebovaný zbytek roztoku je nutné bezpečně zlikvidovat podle platných předpisů. Resterilizace přípravku MARCAINE spinal se nedoporučuje. MARCAINE spinal 0,5% heavy obsahuje glukosu, která při autoklávování karamelizuje. Z tohoto důvodu nelze tento roztok resterilizovat.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIAstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLOMARCAINE spinal 0,5% - 01/200/85-A/CMARCAINE spinal 0,5% heavy – 01/200/85-B/C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE11.10.1985/15.6.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU: 28.7.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Marcaine spinal 0,5% heavy (5 mg/ml)Injekční roztokbupivacaini hydrochloridum monohydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 ml roztoku obsahuje bupivacaini hydrochloridum monohydricum 5,28 mg (odp. bupivacaini hydrochloridum 5,0 mg).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Glukosa, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková na úpravu pH a voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

injekční roztok5x4 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Subarachnoidální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek dočasně negativně ovlivňuje pohyblivost a schopnost soustředění.Sterilní přípravek.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25C. Chraňte před mrazem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

01/200/85-B/C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Pro jednorázové použití, spotřebujte okamžitě po otevření obalu.Jak otevírat ampulkyPod značkou na ampulce se nachází místo zlomu.Uchopte ampulku v místě označení a zlomte krček ampulky.

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Etiketa na injekční ampulce a papírová strana blistru (ponecháno v angličtině)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Marcaine spinal 0,5% heavy(5 mg/ml)bupivacaine hydrochloridesterile ampoule

2.

ZPUSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

4 ml

6.

JINÉ

AstraZeneca