Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls44326/2008

Příbalová informace: informace pro použití

Mamira 2,5 mg, potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Obsah příbalové informace1. Co je přípravek Mamira 2,5 mg a k čemu se používá.2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mamira 2,5 mg užívat.3. Jak se přípravek Mamira 2,5 mg užívá.4. Možné nežádoucí účinky.5. Jak přípravek Mamira 2,5 mg uchovávat.6. Další informace.

1.

Co je přípravek Mamira 2,5 mg a k čemu se používá

Co je přípravek Mamira 2,5 mgPřípravek Mamira 2,5 mg obsahuje léčivou látku nazývanou letrozol. Patří do skupiny léků označovaných jako inhibitory aromatázy. Používá se k hormonální (nebo „endokrinní“) léčbě rakoviny prsu.

K čemu se přípravek Mamira 2,5 mg používáPřípravek Mamira 2,5 mg se používá k zabránění návratu rakoviny prsu. Může být použit jako prvotní léčba po prodělaném chirurgickém zákroku nebo po předchozím užívání léku tamoxifen po dobu 5 let.

Přípravek Mamira 2,5 mg je také užíván k zabránění šíření rakoviny prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým stadiem rakoviny prsu.

Přípravek Mamira 2,5 mg má být používán pouze u pacientek s nádorem prsu s pozitivním nálezemestrogenních receptorů a pouze u pacientek v období po menopauze tj. u pacientek, které již nemají pravidelné menstruační krvácení.

Na jaké bázi přípravek Mamira 2,5 mg fungujeRůst nádoru prsu je často stimulován estrogeny, což jsou ženské hormony. Mamira 2,5 mg snižuje množství estrogenů zablokováním enzymu (aromatázy) zapojeného do produkce estrogenů. Buňky nádoru následně zpomalí nebo zastaví svůj růst a/nebo své rozšiřování do ostatních částí těla.

Sledování léčby přípravkem Mamira 2,5 mgTento přípravek byste měla užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař by měl pravidelně monitorovat Váš zdravotní stav a sledovat, zda má léčba správné účinky.

Přípravek Mamira 2,5 mg může způsobit řídnutí kostí (osteoporózu) vlivem redukce estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař tedy může během a po léčbě tímto přípravkem rozhodnout o provedení testů s cílem zjistit, jaký je stav Vašich kostí (sledování osteoporózy).

Máte-li další otázky k tomu, jak přípravek Mamira 2,5 mg funguje, nebo proč Vám byl lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mamira 2,5 mg užívat

Pečlivě dodržujte pokyny Vašeho lékaře. Od obecných informací v této příbalové informaci se mohou lišit.

Neužívejte přípravek Mamira 2,5 mg:



jestliže jste přecitlivělá (alergická) na letrozol nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku (viz bod 6),



jestliže doposud máte menstruační krvácení, tj. nejste v období po menopauze



jestliže jste těhotná



jestliže kojíte

Jestliže se Vás něco z tohoto týká, neužívejte přípravek Mamira 2,5 mg a sdělte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Mamira 2,5 mg je zapotřebí:



trpíte vážným onemocněním ledvin



trpíte vážným onemocněním jater



měla jste v minulosti osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také bod 1 „Sledování léčby přípravkem Mamira 2,5 mg“)

Jestliže se Vás něco z tohoto týká, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to vezme v potaz během léčby přípravkem Mamira 2,5 mg.

Děti a dospívající (mladší 18 let)

Přípravek Mamira 2,5 mg nesmějí děti ani dospívající užívat.

Starší osoby (ve věku 65 let a starší)

Osoby ve věku 65 let a starší mohou používat přípravek Mamira 2,5 mg ve stejných dávkách jako jiní dospělí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Přípravek Mamira 2,5 mg nesmíte užívat, jste-li těhotná či kojíte. Protože je však přípravek Mamira2,5 mg doporučován pouze ženám v postmenopauze, velmi pravděpodobně se Vás těhotenství a kojení nebude týkat.

Pokud jste čerstvě v postmenopauze nebo pokud jste v perimenopauze (stav, kdy se hladiny hormonů začínají měnit), Váš lékař s Vámi může konzultovat nezbytnost provedení těhotenského testu ještě před zahájením léčby přípravkem Mamira 2,5 mg a použití antikoncepce.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud pociťujete závratě, únavu, ospalost a celkově se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud se opět nebudete cítit dobře.

Důležité informace o některých složkách přípravku Mamira 2,5 mg

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař v minulosti sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu a může způsobit alergickou reakci.

3.

Jak se přípravek Mamira 2,5 mg užívá

Vždy užívejte přípravek Mamira 2,5 mg přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Mamira 2,5 mg užívat

Obvyklá dávka přípravku je 1 tableta jednou denně. Užívání přípravku Mamira 2,5 mg každý den ve stejnou dobu Vám pomůže nezapomenout na další dávku.

Jak přípravek Mamira 2,5 mg užívat

Tableta se polyká celá a zapíjí sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho přípravek Mamira 2,5 mg užívat

Užívejte přípravek Mamira 2,5 mg každý den tak dlouho, jak Vám Váš lékař řekl. Je možné, že budete muset přípravek užívat po dobu několika měsíců či let. Máte-li jakékoliv další otázky týkající se délky doby užívání přípravku Mamira 2,5 mg, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Mamira 2,5 mg, než jste měla

Užijete-li Vy (nebo někdo jiný) více tablet najednou, kontaktujte ihned Vaše nejbližší pohotovostní oddělení či Vašeho lékaře. Ukažte jim obal přípravku. Může být nutné provést lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Mamira 2,5 mg

Pokud je to již téměř v době, kdybyste měla užít další dávku (tj. 2-3 hodiny), zapomenutou dávku vynechejte a užijte svou příští, pravidelnou dávku.

V jiném případě si vezměte dávku, jakmile si na ni vzpomenete a další dávku užijte tak, jak byste ji měla užít normálně.

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Mamira 2,5 mg

Nepřestávejte užívat přípravek Mamira 2,5 mg, dokud Vám to lékař neřekne. Viz také bod „Jak dlouho přípravek Mamira 2,5 mg užívat“.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Mamira 2,5 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je slabých nebo středních a může zmizet po několika dnech nebo týdnech léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, jako jsou návaly horka, vypadávání vlasů nebo vaginální krvácení (krvácení z pochvy) mohou být způsobeny nedostatkem estrogenu ve Vašem těle.

Neděste se seznamem možných nežádoucích účinků. Nemusíte pocítit žádné z nich.

Některé nežádoucí účinky mohou být vážné:Vzácné nebo méně časté (tj. vyskytují se u 1-100 pacientek z 10000):



pokud pociťujete náhlou slabost, obrnu nebo ztrácíte cit v horních nebo dolních končetináchnebo jiných částech těla, ztrácíte koordinaci, pociťujete nevolnost nebo máte potíže s mluvením nebo dýcháním (příznaky onemocnění mozku, např. mrtvice)



pokud máte pocit tísně na hrudi (příznaky onemocnění srdce)



pokud pociťujete potíže při dýchání, bolesti na hrudi, mdloby, rychlý srdeční tep, máte namodralé zabarvení kůže nebo silné bolesti v horních končetinách a nohou (chodidlech) (příznaky utvořených krevních sraženin)



pokud se u Vás objevilo otékání a zarudnutí v okolí žil, které mohou být bolestivé na dotek



pokud jste dostala vysokou horečku, třesavku nebo se u Vás objevily vřídky v ústech kvůli infekci (nedostatek bílých krvinek)



pokud přetrvává rozmazané vidění

Některé pacientky pociťují během léčby přípravkem Mamira 2,5 mg další nežádoucí účinky:



otoky především obličeje a hrdla (příznaky alergické reakce)



žluté zabarvení pokožky a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zabarvená moč (příznaky zánětu jater)



vyrážka, červeně zabarvená kůže, puchýřky na rtech, očích nebo ústech, odlupování pokožky, horečka (příznaky kožních onemocnění)

Pokud se u Vás objeví některé z výše popsaných nežádoucích účinků, okamžitě do sdělte svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u více než 1 pacientky z 10.



návaly horka



únava



zvýšené pocení



bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud se u Vás některé z těchto nežádoucích účinků objeví ve zvýšené míře, informujte o tom svého lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u 1 až 10 pacientek ze 100.



kožní vyrážka



bolesti hlavy



závratě



malátnost (pocit celkové nevolnosti)



poruchy trávení, jako jsou nevolnost, zvracení, zácpa, průjem



ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu



bolesti svalů



řídnutí kostí (osteoporóza) vedoucí ke vzniku kostních zlomenin (viz také bod 1 „Sledování léčby přípravkem Mamira 2,5 mg“)



otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)



smutná nálada (deprese)



zvýšení tělesné hmotnosti



vypadávání vlasů

Pokud se u Vás některé z těchto nežádoucích účinků objeví ve zvýšené míře, informujte o tom svého lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u 1-10

pacientek z 1000.



nervové potíže, jako jsou úzkost, nervozita, podráždění, letargie, zhoršení paměti, ospalost, nespavost



poškození citlivosti, zvláště ke vnímání dotekových podnětů



potíže se zrakem, jako je rozmazané vidění, podrážděné oči



palpitace, zrychlení srdečního tepu, vysoký krevní tlak (hypertenze)



kožní potíže, jako je svědění (kopřivka), suchá kůže



vaginální potíže, jako je krvácení, výtok nebo suchost



bolest břicha



zánět kloubů (artritida)



bolest na hrudi



horečka



žízeň, změna chuti, suchost v ústech



suchost sliznic



snížení tělesné hmotnosti



infekce močových cest, zvýšená frekvence močení



kašel

Pokud se u Vás některé z těchto nežádoucích účinků objeví ve zvýšené míře, informujte o tom svého lékaře.

Pří užívání přípravku Mamira 2,5 mg se u Vás mohou vyskytnout také krevní potíže, např. vysoké hladiny cholesterolu v krvi (hypercholesterolemie) nebo jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků u Vás vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5.

Jak přípravek Mamira 2,5 mg uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Mamira 2,5 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Další informace

Co přípravek Mamira 2,5 mg obsahuje

Léčivou látkou je letrozol. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocné látky jsou: mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, monohydrát laktosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) a potahová soustava Opadry II 85F32723 žlutá, která obsahuje žlutý oxid železitý (E172), makrogol 3350, oxid titaničitý (E171), mastek, hlinitý lak indigokarmínu (E132), polyvinylalkohol a hlinitý lak tartrazinu (E102)

Jak přípravek Mamira 2,5 mg vypadá a co obsahuje balení

Přípravek Mamira 2,5 mg, potahované tablety jsou tmavě žluté, kulaté, konvexní , potahované tablety, na jedné straně s vyraženým „93“ a s „B1“ na straně druhé.

Přípravek Mamira 2,5 mg, potahované tablety je dostupný v následujících velikostech balení: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 1c, 150 00 Praha, Česká republika

Výrobce:TEVA UK Limited, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex BN22 9AG, Velká Británie

Pharmachemie B.V., P.O. Box 552, 2003 RN Haarlem, Nizozemsko

TEVA Santé SA, Rue Bellocier, 89107 Sens, Francie

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Pallagi út 13, 4042 Debrecen, Maďarsko

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllő, Maďarsko

Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č.p. 305, 747 70 Opava –Komárov, ČR

Tato příbalová informace byla schválena: 7.4.2010

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls134655/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mamira 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍJedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látkyJedna potahovaná tableta obsahuje 60,42 mg laktosy a 0,02 mg hlinitého laku tartrazinu (E102).Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta.Popis přípravku: tmavě žlutá, kulatá, konvexní potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým „93“ a „B1“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormon-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.



První

linie

léčby

pokročilého

hormon-dependentního

karcinomu

prsu

u

postmenopauzálních žen.



Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálním receptor- negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podáníDospělé a starší pacientky: Doporučená dávka je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat přípravek Mamira 2,5 mg po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián trvání léčby byla 25 měsíců).V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním má být léčba přípravkem Mamira2,5 mg pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

DětiNepoužívá se.

Pacientky s poruchou jaterních a ledvinových funkcí:U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování.U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu <30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku.



Premenopauza, těhotenství a laktace (viz body 4.6 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použitíU pacientek, jejichž postmenopauzální stav je nejasný, je nutno před zahájením léčby stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se jasně určil stav menopauzy.

Porucha ledvinových funkcíLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu <10 ml/min. Před podáním přípravku Mamira 2,5 mg takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu.

Porucha jaterních funkcíLetrozol byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2-3x proti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno Letrozol podávat těmto pacientům opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáňLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby není medián doby sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců dostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním přípravku Mamira 2,5 mg. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitoringem (viz bod 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy bytento léčivý přípravek neměly užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu(E102) a může způsobit alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceV klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu s

cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje isoenzym 2C19. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto isoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6 Těhotenství a kojeníŽeny v perimenopauzálním či fertilním věkuU žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je, před zahájením léčby přípravkem Mamira 2,5 mg, nutno zvážit použití těhotenského testu či adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíPřípravek Mamira 2,5 mg, potahované tablety je kontraindikován u žen v těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníBěhem kojení je přípravek Mamira 2,5 mg, potahované tablety kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojePři užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinkyJako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol dobře snášen. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem, u cca 70-75 % pacientek s adjuvantní léčbou (jak skupina s letrozolem, tak s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru a většinou souvisely s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).

Při adjuvantní léčbě při mediánu doby sledování 28 měsíců byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky – návaly horka (50,7 % proti 44,3 %), artralgie/artritida(28,5 % proti 23,2 %) a myalgie (10,2 % proti 7,0 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, avšak ne významně, než u pacientek dostávajících placebo (7,5 % proti 6,3 %, resp. 6,7 % proti 5,9 %).

Na základě dalších studií při prodloužené adjuvantní léčbě při mediánu doby sledování 47 měsíců

u letrozolu a 28 měsíců u placeba byly u pacientek léčených letrozolem ve sronání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky: návaly horka (60,3 % proti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek dostávajících placebo, které přešly na léčbu letrozolem, byly pozorovány podobné nežádoucí účinky. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci.vyšší než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 %, resp. 10,9 % proti 7,2 %). U 3,6 % pacientek, které přešly na léčbu letrozolem, byly v kterékoliv době změny léčby hlášeny nové diagnózy osteoporózy a fraktury u 5,1 %.

Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky řazené podle frekvence výskytu: velmi časté ≥1/10; časté ≥1/100 až <1/10; méně časté ≥1/1000 až <1/100; vzácné ≥1/10000 až <1/1000; velmi vzácné <1/10000, neznámé (z dostupných dat nemohou být hodnocena).Infekce a infestaceMéně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cyst y polypy)Méně časté

Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté

Méně časté

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchyČasté

Méně časté

Deprese

Úzkost vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté

Méně časté

Bolesti hlavy, závratě

Ospalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti vč. parestézií, hypoestezií, změna chuti, cévní mozkové příhody

Poruchy okaMéně časté

Šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté

Vzácné

Tromboflebitida vč. povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhodyPlicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté

Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa,průjemBolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté

Neznámé

Zvýšení jaterních enzymů

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožíVelmi časté

Časté

Méně časté

Neznámé

Nadměrné pocení

Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární vyrážky

Svědění, suchost kůže, kopřivka

Anafylaktická reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté

Časté

Méně časté

Bolest kloubů

Bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůMéně časté

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vagíny, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté

Návaly horka, únava vč. astenie

Časté

Méně časté

Malátnost, periferní edém

Horečka, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČastéMéně časté

Zvýšení tělesné hmotnostiÚbytek tělesné hmotnosti

4.9 PředávkováníByly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitoryNesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatika.ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75-78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1-5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1-5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a

mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1; 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1:

A. tamoxifen 5 let

B. letrozol 5 let

C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky

D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky

Varianta 2:

A. tamoxifen 5 let

B. letrozol 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo více.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených rekurencí onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci

zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4 %).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT population)

LetrozolN=4003

TamoxifenN=4007

Poměr

rizika

(95% CI)

P-hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)-

příhody (definované protokolem,

celkové)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených rekurencí(metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkový)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterální

karcinom

prsu

(invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

P-hodnota

1

Přežití bez příznakůStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25)

0,00020,8875

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie- Ano- Ne

0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Poztivní- Negativní

0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30)

0,11270,5070

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených příznakůStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0.60; 1,34)

0,00050,5973

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních

variant ve větvích s monoterapií (ITT populace) Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% CI), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% CI), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% CI), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS

(s

výjimkou

sekundárních malignit)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% CI), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

PR (95% CI), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% CI), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS

bez

vzdálených

metastáz (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% CI), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% CI), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% CI), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové

přežití

(sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% CI), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

116 / 911

PR (95% CI), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% CI), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzuPR – poměr rizika

Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 % s tamoxifenem). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 % s tamoxifenem). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p  0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový

cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno nejméně 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).

Další studie pokračovala v neslepém modelu a pacientky, kterým bylo podáváno placebo, mohly, pokud chtěly, přejít na léčbu letrozolem. Přes 60 % pacientek, které dostávaly placebo, mohlo přejít na léčbu letrozolem (tj. později rozšířená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na léčbu letrozolem, byly mimo adjuvantní léčbu tamoxifenem při mediánu doby sledování 31 měsíců (v rozsahu 14 až 79 měsíců).

Aktualizované intent-to-treat anylýzy byly prováděny při mediánu doby sledování 49 měsíců. Nejméně 30 % pacientek léčených letrozolem bylo sledováno 5 let a 59 % nejméně 4 roky.

V aktualizovaných analýzách DFS letrozol významně snižoval riziko rekurence rakoviny prsu oproti placebu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol dále významně snižoval pravděpodobnost nové invazní kontralaterální rakoviny o 41 % ve srovnání s placebem (procento pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Neobjevily se významné rozdíly mezi DFS a OS.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby byl 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (BMD; zahrnuto bylo 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD proximálního femuru (medián poklesu BMD proximálního femuru byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné).

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby byl 50 měsíců) z lipidové substudie (zahrnuto bylo 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem kdykoliv během léčby.

Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem proti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčbyByla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

LetrozolN=453

TamoxifenN=454

Interval do progrese

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P

<0.0001

Stupeň

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0.0002

Celkový

poměr

klinického prospěchu

CR+PR+NC ≥24 týdnů

226 (50 %)

173 (38 %)

poměr pravděpodobnosti

1.62

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24; 2,11)

P

0.0004

Čas do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

Proměnné

Statistika

LetrozolN=453

TamoxifenN=454

(95% CI pro medián)

(8,6; 9,7 měsíce)

(3,7; 6,1 měsíce)

Poměr rizika

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64; 0,84)

P

< 0.0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u aktualizované letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % letrozol vs. 34 % tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčby:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem z hlediska celkové míry odpovědi na léčbu (24 % vs. 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a

celková doba přežití (p = 0,002).

5.2. Farmakokinetické vlastnostiAbsorpce:Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce:Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě

ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.Metabolismus a vylučování:Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v postmenopauze bylo

88.2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní populaceU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o

187 %. Proto má být letrozol u těchto pacientek podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiV různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látekJádro tablety:mikrokrystalická celulózakukuřičný škrobmagnesium-stearátmonohydrát laktosykoloidní bezvodý oxid křemičitýsodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)

Potahová vrstva tablety:Potahová soustava Opadry II 85F32723 žlutá obsahující:žlutý oxid železitý (E172)makrogol 3350oxid titaničitý (E171)mastekhlinitý lak indigokarmínu (E132)polyvinylalkoholhlinitý lak tartrazinu (E102)

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost baleníPrůhledný PVC/PVdC/Al blistr, krabička

Velikost balení: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opratření pro likvidaci přípravkuŽádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACITeva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/288/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.4.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.10.2010

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mamira 2,5 mgpotahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a hlinitý lak tartrazinu (E102). Pro více informací viz příbalová infomace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety.

1 potahovaná tableta.10 potahovaných tablet.14 potahovaných tablet. 15 potahovaných tablet.20 potahovaných tablet.28 potahovaných tablet.30 potahovaných tablet.60 potahovaných tablet.90 potahovaných tablet.98 potahovaných tablet.100 potahovaných tablet.Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Přečtěte si příbalovou informaci dříve, než začnete přípravek užívat.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP: {MM/YYYY}

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCHPŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ,

POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c150 00 Praha 5Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/288/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Mamira 2,5 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mamira 2,5 mgpotahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ