Příloha č. 1 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls75877/2011

a příloha k sp.zn.sukls220744/2011, sukls65113/2011, sukls202201/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Malarone, potahované tablety

atovaquonum 250 mg /proguanili hydrochloridum100 mg

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě - mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1)

Co je Malarone a k čemu se užívá

2)

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Malarone užívat

3) Zatímco užíváte přípravek Malarone4)

Jak se Malarone užívá

5)

Možné nežádoucí účinky

6)

Jak Malarone uchovávat

7)

Další informace

1.

Co je Malarone a k čemu se užívá

Přípravek Malarone patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných antimalarika. Tablety obsahují dvě léčivé látky, atovachon a proguanil-hydrochlorid.

K čemu se Malarone užívá

Malarone se užívá:



k prevenci (profylaxi) malárie



k léčbě malárie

Návod, jak se přípravek užívá, najdete v bodě 4. Jak se Malarone užívá.

Malárie je závažné onemocnění šířící se bodnutím infikovaného komára, který způsobuje infekci krve parazitem (Plasmodium falciparum). Malarone usmrcuje parazita ve Vašem těle, a tím předchází rozvoji malárie. U pacientů, kteří již jsou infikováni malárií, Malarone zabíjí parazity v jejich těle.

Informace, jak se máte chránit před onemocněním malárií (nakažením malárií) 1/7

Kdokoli v kterémkoli věku může onemocnět malárií. Ačkoliv se jedná o závažné onemocnění, existuje účinná prevence.

Je velmi důležité, abyste k užívání přípravku Malarone dodatečně podnikli všechny kroky k předejití bodnutí komárem.



Používejte prostředky hubící hmyz (insekticidní repelenty) na nechráněnou pokožku.



Noste světlý oděv pokrývající většinu těla, a to zejména po západu slunce, kdy komáři přenášející malárii hlavně štípají.



Spěte ve chráněných pokojích nebo pod ochrannou sítí proti komárům,impregnovanými prostředky proti hmyzu.



Nejsou-li okna a dveře chráněné proti komárům, zavřete je při západu slunce.



Zvažte použití prostředků proti hmyzu (podložky, spreje, elektricky poháněné repelenty) k vyčištění místnosti od hmyzu před spaním nebo k zabránění vniknutí komárů do místnosti.

→ Potřebujete-li další informace, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Navzdory použitým preventivním opatřením někteří lidé mohou onemocnět malárií. U některých druhů malarických infekcí může trvat dlouhou dobu, než se projeví příznaky, a tak se onemocnění nemusí projevit ihned, ale až po několika dnech, týdnech nebo dokonce po měsících od návratu ze zahraničí.

→ Pozorujete-li po návratu domů příznaky jako vysokou teplotu, bolest hlavy, svalový třes a pocit únavy, ihned vyhledejte lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Malarone užívat

Neužívejte Malarone



jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na atovachon, proguanil-hydrochlorid, nebo na kteroukoli další složku přípravku



při prevenci malárie, trpíte-li závažným onemocněním ledvin

→ Týká-li se Vás cokoli z výše uvedeného, poraďte se se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

Jste-li těhotná, neužívejte přípravek Malarone, pokud Váš lékař nerozhodne jinak.

→ Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat Malarone.

Vzhledem k tomu, že látky obsažené v přípravku Malarone mohou přecházet do mateřského mléka, a mohlo by tak dojít k ublížení Vašemu dítěti, nekojte, užíváte-li přípravek Malarone.

Další léčivé přípravky a Malarone Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé přípravky mohou ovlivnit účinek přípravku Malarone nebo, Malarone sám může posílit nebo oslabit působení jiných léčiv užívaných ve stejnou dobu, například:



metoklopramid, užívá se k léčbě zvracení a pocitu na zvracení



antibiotika, tetracyklin, rifampicin a rifabutin



efavirenz nebo některé velmi účinné inhibitory proteázy, užívají se k léčbě HIV



warfarin a jiné přípravky zastavující srážení krve



etoposid užívaný k léčbě nádorů.

→ Užíváte-li některé z výše uvedených léčiv, informujte o tom svého lékaře. Váš lékař musí rozhodnout, zda přípravek Malarone je pro Vás vhodným léčivým přípravkem, nebo zda si pokračování v léčbě může vyžádat nějaká další vyšetření.

→ Pamatujte, že máte informovat svého lékaře, pokud jste začal(a) užívat nějaký jiný přípravek, zatímco užíváte přípravek Malarone.

3. Zatímco užíváte přípravek Malarone

Užívání přípravku Malarone s jídlem a pitím

Je-li to možné, užívejte přípravek Malarone s jídlem nebo mléčným nápojem, zvýší se tím vstřebané množství a účinek přípravku Malarone.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

V případě výskytu závratí nesmíte řídit motorové vozidlo. Malarone může u některých lidí vyvolat závrať. Pokud tyto příznaky pozorujete u sebe, nesmíte řídit, obsluhovat stroje nebo vykonávat jinou činnost vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů, která by mohla ohrozit nebo vést k jiným ohrožením.

Jestliže jste zvracel(a)(vomitus)Při užívání přípravku k prevenci malárie:



pokud jste v průběhu jedné hodiny po podání přípravku Malarone zvraceli, vezměte si ihned další dávku a pak pokračujte v původním podávání.



je důležité, abyste dokončili celou léčebnou kúru přípravkem Malarone. Pokud jste v průběhu zvracení byli nuceni vzít další tablety, potřebujete další předpis.



pokud jste už zvraceli, je zvláště důležité použít dodatečnou ochranu, jako jsou repelenty a síť na postel. Malarone nemusí být tak účinný, jelikož vstřebané množství bude snížené.

Při užívání přípravku k léčbě malárie:



pokud zvracíte a máte průjem, informujte o tom svého lékaře a budou Vám pravidelně odebírány krevní testy. Malarone nemusí být tak účinný, jelikož vstřebané množství bude snížené. Krevní testy budou pravidelně kontrolovány, zda je parazit odstaňován z Vaší krve.

4. Jak se přípravek Malarone užívá

Vždy užívejte přípravek Malarone přesně podle doporučení svého lékaře. Pokud si nejste něčím jistý(á), zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Je-li to možné, užívejte přípravek Malarone s jídlem nebo mléčným nápojem.

Rovněž je důležité, abyste Malarone užívali ve stejnou denní dobu.

Užívání přípravku k prevenci onemocnění malárie

Obvyklou dávkou pro dospělé je jedna tableta užívaná jednou denně, jak je uvedeno níže.

Nepodává se dětem, informujte o tom svého lékaře.

K prevenci onemocnění malárie se přípravek nedoporučuje podávat dětem, nebo dospělým, jejichž tělesná hmotnost je menší než 40 kg.Ve Vaší zemi mohou být dostupné pro děti odlišné tablety přípravku Malarone.

Prevence malárie u dospělých:- přípravek Malarone začněte užívat 1 až 2 dny před odjezdem do země s výskytem malárie- v léčbě pokračujte každý den po celou dobu pobytu- v léčbě pokračujte ještě 7 dní po návratu z malarické oblasti

Užívání přípravku k léčbě onemocnění malárie

Dospělí obvykle užívají 4 tablety v jednotlivé dávce po dobu tří po sobě následujících dnů.

Dávka u dětí závisí na jejich tělesné hmotnosti:



11 až 20 kg: 1 tableta denně po dobu tří dnů



21 až 30 kg: 2 tablety denně po dobu tří dnů



31 až 40 kg: 3 tablety denně po dobu tří dnů



nad 40 kg: dávkování je shodné s dávkováním u dospělých

Nedoporučuje se léčit tímto přípravkem malárii u děti vážících méně než 11 kg.

O dětech vážících méně než 11 kg se poraďte se svým lékařem. Ve Vaší zemi mohou být dostupné pro děti odlišné tablety přípravku Malarone.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Malarone, než jste měl(a)Požádejte o radu lékaře nebo lékárníka. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Malarone.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek MalaroneJe velmi důležité, abyste využíval(a) celou dávku přípravku Malarone.Pokud zapomenete užít obvyklou dávku, nedělejte si s tím starosti. Užijte ji ihned, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte podle původního schématu. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Bez porady nepřerušujte užívání přípravku MalaroneMalarone užívejte po dobu 7 dnů po návratu do oblasti bez výskytu malárie. Pro maximální ochranu užijte celou kúru přípravku Malarone. Ukončíte-li léčbu dříve, než je doporučeno, vystavujete se nebezpečí návratu malárie. V případě prevence malárie užívání po dobu 7 dnů po návratu z malarické oblasti zajišťuje, že paraziti, kteří mohou být ve Vaší krvi po bodnutí infikovaným komárem, jsou usmrceni.

5.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Malarone nežádoucí účinky, které se však nemusí vyskytnout u každého.

Věnujte pozornost následujícím závažným nežádoucím účinkům. Vyskytly se u malého počtu lidí, jejich přesná četnost ale není známa.Závažné alergické reakce – jejich příznaky zahrnují:



kopřivku a svědění



náhlé zhoršení dechu, pocit sevření na hrudi a krku, nebo potíže s dýcháním



otok očních víček, obličeje, rtů, jazyka, nebo jiné části těla

→ Pozorujete-li jakékoli příznaky alergické reakce, okamžitě kontaktujte lékaře.

Neužívejte další tablety.

Závažné kožní reakce



kožní vyrážka s puchýřky, které vypadají jako malé terčíky (tmavá skvrna ve středu, obklopená bledou plochou s tmavým prstencem na okraji) (erythema multiforme)



závažná rozsáhlá vyrážka s puchýři a olupující se kůží, zejména okolo úst, nosu, očí a genitálií (Stevens-Johnsonův syndrom)

→ Zpozorujete-li jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte lékaře.

Většina dalších nežádoucích účinků se vyskytla v mírné formě a neměla dlouhého trvání.

Velmi časté nežádoucí účinkyTyto účinky se vyskytly u více než 1 z 10 pacientů



bolest hlavy



pocit na zvracení a zvracení (nauzea a vomitus)



bolest břicha



průjem

Časté nežádoucí účinkyTyto účinky se vyskytly u méně než 1 z 10 pacientů



závratě



nespavost (insomnie)



nezvyklé sny



deprese



ztráta chuti k jídlu



horečka



vyrážka, která může svědit



kašel

Časté nežádoucí účinky, které mohou být prokázány při vyšetření krve:



snížení počtu červených krvinek (anémie), které může způsobit únavu, bolest hlavy a zkrácení dechu



snížení počtu bílých krvinek (neutropenie), které může způsobit větší náchylnost ke vzniku infekcí



nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie)



zvýšené hladiny jaterních enzymů

Méně časté nežádoucí účinkyTyto účinky se vyskytly u méně než 1 z 100 pacientů



neklid



nezvyklý pocit bušení srdce (palpitace)



otok a zarudnutí úst



vypadávání vlasů

Méně časté nežádoucí účinky, které mohou být prokázány při vyšetření krve:



zvýšené hladiny amyláz (enzymů produkovaných slinivkou břišní)

Další nežádoucí účinkyVyskytly se u malého počtu lidí, jejich přesná četnost ale není známa.



zánět jater (hepatitida)



blokáda žlučových cest (cholestáza)



zrychlená srdeční frekvence (tachykardie)



zánět žil (vasculitis), které se projeví jako viditelné červené nebo zarudlé skvrny na kůži, ale může postihnout jiné části těla



záchvaty (křeče)



záchvaty paniky, pláč



vidění, nebo slyšení věcí, které nejsou skutečné (halucinace)



noční můry



vředy v dutině ústní



puchýře



olupující se kůže



zvýšená citlivost kůže na sluneční paprsky

Další nežádoucí účinky, které mohou být prokázány při vyšetření krve:



snížení počtu všech krvinek (pancytopenie)

Vyskytne-li se kterýkoliv nežádoucí účinek

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci:→ Sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

6. Jak přípravek Malarone uchovávat

Uchovávejte přípravek Malarone mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Malarone neužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.

Přípravek Malarone nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivý přípravek Malarone se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

7.

Další informace

Co přípravek Malarone obsahuje

Léčivými látkami jsou: jedna potahovaná tableta obsahuje atovaquonum 250 mg a proguanili hydrochloridum 100 mg.Pomocnými látkami jsou: jádro tablety: poloxamer 188, mikrokrystalická celulosa, částečně substituovaná hyprolosa, povidon 40, sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A), magnesium-stearátpotahová vrstva tablety: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), makrogol 400 a makrogol 8000.

→ pokud můžete mít alergii na některou z uvedených látek, aniž byste užil(a) přípravek, sdělte to svému lékaři.

Jak přípravek Malarone vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku Malarone jsou růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo GX CM3.Malarone je dodáván v blistrech obsahujících 12 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitelem rozhodnutí o registraci je:GlaxoSmithKline Research and Development Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie

Výrobcem je:Glaxo Wellcome GmbH & Co., Industriestrasse 32 – 36, 23843 Bad Oldesloe, NěmeckoGlaxo Wellcome, S.A., Avenida de Extremadura 3, Aranda de Duero, Burgos, Španělsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 21.11.2012

Vysvětlení údajů uvedených na blistru:LOT – číslo šaržeEXP – použitelné do



Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls75877/2011a příloha k sp.zn.sukls220744/2011, sukls65113/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Malarone, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Malarone obsahuje:atovaquonum 250 mg a proguanili hydrochloridum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo GX CM3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikace

Malarone je fixní kombinace léčivých látek atovachonu a proguanil-hydrochloridu se schizontocidním účinkem na krevní formy a taktéž s účinností proti jaterním formám Plasmodium falciparum.

Přípravek je indikován:

k profylaxi malárie vyvolané Plasmodium falciparum

k léčbě akutní nekomplikované malárie vyvolané Plasmodium falciparum

Protože Malarone je účinný proti P. falciparum senzitivním a rezistentním na další antimalarika, zvláště se doporučuje k profylaxi a léčbě malárie vyvolané P. falciparum, kde patogen může být rezistentní na jiná antimalarika.

Při léčbě je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice a místní informace o výskytu rezistence na antimalarika. Oficiální směrnice obvykle zahrnují doporučení Světové zdravotnické organizace a státních zdravotnických organizací.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Denní dávka má být užívána současně s jídlem nebo mléčným nápojem (k zajištění maximální absorpce), a to každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jestliže pacient netoleruje potravu, může být přípravek Malarone podán, avšak systémová expozice atovachone bude snížená. Pokud dojde v průběhu jedné hodiny po podání ke zvracení, má být podána opakovaná dávka.1/11



Dávkování

Profylaxe:

Profylaktické podávání se má:



zahájit 24, nebo 48 hodin před odjezdem do oblasti s endemickým výskytem malárie,



pokračovat během celého pobytu,



pokračovat ještě 7 dnů po návratu z této oblasti.

U trvale usídlených (semi-immunitních) jedinců v endemických oblastech byla bezpečnost a účinnost přípravku Malarone prokázaná ve studiích trvajících do 12 týdnů.V klinických studiích byl průměr trvání expozice u neimmunitních subjektů 27 dnů.

Dávkování u dospělých

Podává se jedna tableta přípravku Malarone denně.

Profylaktické podávání přípravku Malarone se nedoporučuje jedincům s tělesnou váhou menší než 40 kg.

Léčba

Dávkování u dospělých

Podávají se čtyři tablety přípravku Malarone v jednotlivých dávkách po dobu tří po sobě následujících dní.

Dávkování u dětí

Tělesná hmotnost 11 až 20 kg:podává se jedna tableta denně po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost 21 až 30 kg:podávají se dvě tablety v jednotlivé dávce po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost 31 až 40 kg:podávají se tři tablety v jednotlivé dávce po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost nad 40 kg:dávka je stejná jako pro dospělé.

Dávkování u starších pacientů

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u starších pacientů není zapotřebí dávku upravovat (viz bod 5.2).

Dávkování u pacientů s hepatálním poškozením

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením není nutná úprava dávkování. Ačkoliv u pacientů s těžkým jaterním poškozením nebyly žádné studie prováděny, nejsou zapotřebí žádné zvláštní opatření nebo úpravy dávkování (viz bod 5.2).2/11



Dávkování u pacientů s renálním poškozením

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u pacientů s mírným až středně těžkým renálním poškozením není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje vždy, pokud je to možné, použít k léčbě akutní malárie vyvolané P. falciparum jinou alternativní léčbu (viz body 4.4 a 5.2). Informace o podávání přípravku k profylaxi malárie vyvolané P. falciparum u pacientů s těžkým renálním poškozením jsou v bodě 4.3.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivé látky nebo na jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku.

Profylaktická léčba malárie vyvolané P. falciparum u pacientů s těžkým renálnímpoškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikována.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Osoby užívající přípravek Malarone k profylaxi nebo léčbě malárie mají opakovaně užít dávku, došlo-li v průběhu jedné hodiny po požití ke zvracení. V případě průjmu je možné pokračovat v běžném dávkování. U jedinců s průjmem nebo zvracením může být snížena absorpce atovachonu. V klinických studiích profylaxe malárie však nebylo zaznamenáno u osob s průjmy nebo zvracením snížení účinnosti přípravku Malarone. Podobně jako u jiných antimalarik se doporučuje osobám s průjmy nebo zvracením pokračovat v prevenci malárie užíváním osobních ochranných prostředků (repelenty, ochranné sítě proti komárům).

U pacientů s akutní malárií, kteří mají průjem nebo zvrací, má být zvážena alternativní léčba. Je-li přípravek Malarone použit k léčbě těchto pacientů, má být pečlivě monitorována parazitémie a klinické projevy pacienta.

Hodnocení přípravku Malarone v léčbě mozkové malárie nebo dalších závažných manifestací komplikujících malárii jako hyperparazitémie, plicní edém nebo renální selhání nebylo prováděno.

U pacientů užívajících Malarone byly ojediněle hlášeny závažné alergické reakce (včetně anafylaktické reakce). U pacientů, u kterých se alergické reakce (viz bod 4.8) vyskytnou, mábýt podávání přípravku Malarone ihned ukončeno a má být zahájena odpovídající léčba.

Bylo prokázáno, že přípravek Malarone není účinný proti hypnozoitům Plasmodium vivax, protože k relapsu onemocnění došlo obvykle v případech, kdy malárie vyvolána P. vivax, byla léčena pouze samostatným přípravkem Malarone. U osob cestujících do oblastí s výrazným nebezpečím nákazy malárie způsobenou P. vivax nebo P. ovale a taktéž u pacientů, u kterých došlo k nákaze malárií způsobenou jedním z těchto parazitů, je nutná případná léčba s dalšími léčivy, která jsou účinná proti hypnozoitům.

V případě opakované infekce vyvolané P. falciparum po léčbě přípravkem Malarone nebo při selhání chemoprofylaxe s přípravkem Malarone, mají být pacienti léčeni jiným krevním schizonticidem, protože tyto případy mohou odpovídat rezistenci na parazita.

U pacientů užívajících současně tetracykliny musí být parazitémie pečlivě monitorována (viz

bod 4.5).



Současnému podávání přípravku Malarone a látky efavirenz nebo inhibitoru proteázy v posilovací dávce se má vyhnout za všech okolností (viz bod 4.5). Současné podávání přípravku Malarone a rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání s metoklopramidem se nedoporučuje. Má být podáno jiné antiemetikum(viz bod 4.5).Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie přípravkem Malarone u pacientů kontinuálně léčených warfarinem a jinými antikoagulancii na bázi kumarinu (viz bod 4.5).

Atovachon může zvýšit hladiny etoposidu a jeho metabolitů (viz bod 4.5).

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje, pokud je to možné, použít k léčbě akutní malárie vyvolané P. falciparum jinou alternativní léčbu, než přípravkem Malarone (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Malarone (atovachon 250 mg/proguanil-hydrochlorid 100 mg v tabletě) v prevenci malárie u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg, nebo v léčbě malárie u pediatrické populace s tělesnou hmotností nižší než 11 kg nebyly stanoveny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje, jelikož vede k poklesu plazmatických koncentrací atovachonu o přibližně 50 % a 34 % (viz bod 4.4).

Současná léčba s metoklopramidem byla spojena s výrazným snížením (přibližně 50%)plazmatické koncentrace atovachonu (viz bod 4.4). Léčba jinými antiemetiky má být podána.

Bylo pozorováno snížení koncentrace atovachonu až o 75 % při podání s efavirenzem nebo inhibitorem proteázy v posilovací dávce. Této kombinaci je třeba se vyhnout, kdykoliv je to možné (viz bod 4.4).

Proguanil může zvýšit účinek warfarinu a příbuzných antikoagulancií na bázi kumarinu, což může vést ke zvýšení rizika vzniku hemoragií. Mechanismus této možné lékové interakce nebyl zjištěn. Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie atovachon-proguanilem u pacientů na kontinuální perorální léčbě antikoagulancii.V průběhu léčby přípravkem Malarone nebo po ukončení léčby má být dávka perorálního antikoagulancia přizpůsobena dle výsledku INR.

Současná léčba s tetracyklinem byla spojena se snížením plazmatické koncentrace atovachonu.

Souběžné podání atovachonu v dávkách 45mg/kg/den dětem (n=9) s akutní lymfoblastickou leukémií v profylaxi PCP bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací (AUC) o medián 8,6 % (p=0,055) u etoposidu a o 28,4 % (p=0,031) u jeho metabolitu etoposid katechol (ve srovnání se souběžným podáním etoposidu a co-trimoxazolu). Opatrnosti je třebau pacientů, kteří jsou současně léčeni etoposidem (viz bod 4.4).

Proguanil je primárně metabolizován enzymem

CYP2C19. Avšak, potenciální

farmakokinetické interakce s jinými substráty, inhibitory (např. moklobemidem, fluvoxaminem), nebo induktory (např. artemisinem, karbamazepinem) enzymu CYP2C19 nejsou známé (viz bod 5.2).



4.6 Těhotenství a kojení

Bezpečnost současného podávání atovachonu a proguanil-hydrochloridu těhotným ženám nebyla stanovena a možné riziko není známo.Studie reprodukční toxicity u zvířat neodhalily u této kombinace žádné teratogenní účinky. Jednotlivé složky neměly vliv na průběh porodu nebo pre- a postnatální vývoj. V průběhu studie teratogenicity u gravidních králičích samic byly pozorovány známky toxicity u matek (viz bod 5.3). Podání přípravku Malarone v období těhotenství má být zvažováno jen tehdy, kdy předpokládaný prospěch pro matku převáží možná rizika pro plod.

Účinek proguanilu jedné z léčivých látek obsažených v přípravku Malarone, je zprostředkován inhibicí dihydrofolátreduktázy v těle parazita. Neexistují žádné klinické údaje naznačující, že by užívání doplňků s obsahem folátů snižovalo účinnost přípravku Malarone. Ženy ve fertilním věku uživající doplňky s obsahem folátů k prevenci vzniku defektů nervového systému u plodu mohou v užívání pokračovat i během léčby přípravkem Malarone.

Kojení

V preklinických studiích na potkanech odpovídala koncentrace atovachonu v mléce 30% koncentracím naměřeným v plazmě samic. Není známo, zda se atovachon vylučuje do lidského mateřského mléka.

Proguanil je v malém množství vylučován do mateřského mléka.

V průběhu léčby přípravkem Malarone se nemá kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání přípravku byl hlášen výskyt závratí. Pacienti mají být varování před tím, že v případě výskytu závratí, nesmí řídit motorové vozidlo, obsluhovat stroje nebo vykonávat jinou činnost vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů, která by je mohla ohrozit nebo vést k jiným ohrožením.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v léčbě malárie byly nejčastěji pozorovány tyto nežádoucí účinky: bolest břicha, bolest hlavy, anorexie, nevolnost, zvracení, průjem a kašel. V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v profylaktické léčbě malárie byly nejčastěji pozorovány tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy, bolest břicha a průjem.

Následující tabulka uvádí souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny jako podezřelé (alespoň možné) v souvislosti s léčbou atovachonem a proguanilinem v rámci klinických studií a spontánních postmarketingových hlášení. Následující výčet je seřazen podle klasifikace četnosti výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí. Zvláště dlouhodobé účinky přípravku Malarone na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány.



Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

S

neznámou

četností

2

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie neutropenie

1

pancytopenie

Poruchy imunitního systému

alergické reakce

angioedém

3,

anafylaxe (viz bod 4.4)vaskulitida

3

Poruchy metabolismu

a

výživy

hyponatrémie

1

anorexie

zvýšení hladin amyláz

1

Psychiatrické poruchy

abnormální snydeprese

úzkost

panické atakypláčhalucinacenoční můry

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

nespavost závratě

křeče

2

Srdeční poruchy

palpitace

tachykardie

Gastrointestinální poruchy

nevolnost

1

zvraceníprůjembolesti břicha

stomatitida

žaludeční nevolnost

3

ulcerace v dutině ústní

3

Poruchy jater a žlučových cest

zvýšení hladin jaterních enzymů

1

hepatitidacholestáza

3

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus

vyrážka

vypadávání vlasůkopřivka

Stevens-Johnsonův syndromerythema multiforme

2

puchýřeolupování kůžereakce fotosensitivity

Celkové poruchy a reakce

v

místě

aplikace

horečka

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

kašel

1. Četnost získaná z informací o atovachonu. Pacienti účastnící se klinických studií

s atovachonem obdrželi vyšší dávky a často měli komplikace spojené s pokročilou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV). Tyto příhody by mohly být pozorovány s nižší četností nebo se nevyskytly vůbec v klinických studiích s atovachon-proguanilem.

2. Nežádoucí účinky získané z postmarketingových spontánních hlášení, a četnost je proto

neznámá.



3. Nežádoucí účinky pozorované u proguanilu.

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravku Malarone je nedostatek zkušeností k předpovědi následků nebo knavržení specifické léčby. Avšak u hlášených případů předávkování atovachonem byly pozorovanými účinky v souladu s nežádoucími účinky přípravku. Pokud dojde kpředávkování, pacient má být monitorován a léčen standardní podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimalarikum, ATC kód: P01B B51

Mechanismus účinku

Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů nezbytných pro replikaci nukleové kyseliny. Mechanismus účinku atovachonu proti P. falciparum spočívá v inhibici mitochondriálního transportu elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede ke zhroucení mitochondriální membrány. Proguanil působí především prostřednictvím aktivního metabolitu cykloguanilu, který inhibuje enzym dihydrofolát-reduktázu, čímž je zabráněno syntéze deoxythymidilátu. Proguanil má též další antimalarickou účinnost nezávislou na jeho metabolitu cykloguanilu. Proguanil, ale nikoliv cykloguanil, je schopen zesilovat účinnost atovachonu na zhroucení mitochondriální membrány v těle malarického parazita. Tímto druhým mechanismem účinku proguanil-hydrochloridu lze vysvětlit synergické působení atovachonu a proguanilu při jejich podávání v kombinaci.

Mikrobiologické vlastnosti

Atovachon vykazuje výraznou účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti P.falciparum je 0,23 až 1,43 ng/ml).

Atovachon nevykazuje zkříženou rezistenci s jinými běžně užívanými antimalariky. Mezi více než 30 izolovanými druhy P. falciparum, byla prokázaná in vitro rezistence proti chlorochinu (41% z izolovaných), chininu (32% z izolovaných), meflochininu (29% z izolovaných) a halofantrinu (48 % z izolovaných), ale ne na atovachonu (0 % z izolovaných).

Antimalarická aktivita proguanilu je zprostředkována cestou primárního metabolitu cykloguanilu (in vitro IC50 proti různým kmenům P. falciparum je 4 až 20 ng/ml; in vitro byla pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu, 4-chlorophenylbiguanidu, a to 600 až 3000 ng/ml).

V in vitro studiích s P. falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický účinek. Tato zvýšená účinnost byla prokázána i v klinických studiích u pacientů s normální i narušenou imunitou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi atovachonem a proguanilem. V klinických studiích, kde dávky přípravku Malarone byly podány dětem podle tělesné hmotnosti, jsou nejnižší hladiny atovachonu, proguanil a cykloguanilu u dětí obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých. 7/11



Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučeninou s nízkou rozpustností ve vodě. U pacientů HIV-infikovaných je absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s jídlem 23%, s individuální variabilitou okolo 45 %.

Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce; AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno. Doporučuje se, aby pacienti užívali přípravek Malarone zároveň s jídlem nebo mléčným nápojem (viz bod 4.2).

Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.

Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitrovšak nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto lze interakce vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.

Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu u dospělých a dětí přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční objem proguanilu u dospělých a dětí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.

V lidské plazmě nebyla v přítomnosti druhé látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani proguanilu.

Metabolismus

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno močí.

Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního cytochromu P450 isoenzymu 2C19. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě. Metabolity proguanil-hydrochloridu cykloguanil a 4-chlorophenylbiguanid jsou taktéž vylučovány močí.

Během podávání přípravku Malarone v doporučených dávkách nemá stav proguanilového metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi malárie.

Vylučování

Eliminační poločas atovachonu je přibližně 2 až 3 dny u dospělých a 1 až 2 dny u dětí.

Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou přibližně 12 až 15 hodin u dospělých i dětí.

Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou hmotností a je o téměř 70 % vyšší u 80 kg jedinců ve srovnání se 40 kg jedinci. Průměrná clearance se po perorálním podání u pediatrických a dospělých pacientů vážících 10 až 80 kg pohybuje od 0,8 do 10,8 l/h u atovachonu a od 15 do 106 l/h u proguanilu.8/11



Farmakokinetika u starších pacientů

Nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v průměrné rychlosti a rozsahu absorpce atovachonu nebo proguanilu u starších a mladších pacientů. Systémová dostupnost cykloguanilu je vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty (AUC je zvýšená o 140 % a Cmax je zvýšená o 80 %). V jeho eliminačním poločase nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny (viz bod 4.2).

Farmakokinetika při renálním poškození

U pacientů s mírným až středně těžkým renálním poškozením jsou po perorálním podání clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození jsou Cmax a AUC atovachonu snížené o 64 % a 54 %.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození je eliminační poločas proguanilu (t1/2 39 hodin) a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při opakovaném podávání dávky může vést ke kumulaci léčiva (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika při jaterním poškození

Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením ke klinicky významným změnám.

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením dochází k 85% zvýšení AUC proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68% snížení Cmax a AUC cykloguanilu.

Neexistují žádné údaje týkající se pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání

Nálezy zjištěné ve studiích toxicity po opakovaném podávání kombinace atovachonu:proguanil-hydrochloridu souvisely jen s proguanilem v dávkách, které se výrazně nelišily od očekávaných dávek klinických.Vzhledem k tomu, že proguanil je široce a bezpečně používán k léčbě a profylaxi malárie v dávkách podobných dávce obsažené v přípravku Malarone, lze tento nález považovat pro klinické použití za málo relevantní.

Studie reprodukční toxicity

Ve studiích hodnotících vliv kombinovaného přípravku na potkany a králíky nebyl prokázán teratogenní vliv. Nejsou dostupné údaje týkající se působení této kombinace na fertilitu nebo prenatální a postnatální vývoj, ale studie s jednotlivými složkami přípravku Malarone neprokázaly vliv na tyto parametry. Studie teratogenicity u králíků, kterým byl podávánkombinovaný přípravek, ukázaly obdobu nevysvětlitelné toxicity u matek pozorované po systémové expozici v klinických studiích na lidech.



Mutagenita

Ve studiích hodnotících mutagenitu jednotlivých látek nebyly prokázány mutagenní vlastnosti atovachonu ani proguanilu.

Studie hodnotící mutagenní vlastnosti obou látek podaných současně nebyly prováděny.

Cykloguanil, aktivní metabolit proguanilu, byl rovněž negativní v Amesově testu, ale byl pozitivní v testu „Myšího Lymfomu“ a v textu „Myšího Micronukleu“.Tyto pozitivní účinky s cykloguanilem (antagonista dihydrofolátu) byly významně sníženy nebo zrušeny při suplementaci kyseliny listové.

Kancerogenita

Studie hodnotící onkogenicitu samotného atovachonu u myší prokázaly zvýšenou incidenci hepatocelulárního adenomu a karcinomu. U potkanů nebyly podobné nálezy pozorovány a testy mutagenicity byly negativní. Tyto nálezy se zdají být následkem vrozené citlivosti myší na atovachon a jsou pokládané za irelevantní v klinických situacích.

Studie onkogenicity samotného proguanilu neprokázaly kancerogenitu u potkanů a myší.

Studie onkogenicity proguanilu v kombinaci s atovachonem nebyly prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletyČástečně substituovaná hyprolosaMikrokrystalická celulosaPovidon 40Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)Magnesium-stearátPoloxamer 188

Potahová vrstva tabletyPotahová soustava OPADRY OY-S-24972 růžová:Hypromelosa Oxid titaničitý E171 Červený oxid železitý E172 Makrogol 400Makrogol 8000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 roků.



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a vnitřní balení

Blistr PVC/Al, krabička.Velikost balení: 12 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Research and Development Ltd.,Greenford, Middlesex,Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

25/547/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace přípravku: 14.12.2005Datum prodloužení registrace: 2.3.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.11.2012

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL KRABIČKY S TABLETAMI x 12 POTAHOVANÝCH TABLET

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Malaronepotahované tabletyatovaquonum 250 mg/proguanili hydrochloridum 100 mg

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje atovaquonum 250 mg a proguanili hydrochloridum 100 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

12 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Research and Development Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

25/547/05-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Malarone

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Malarone potahované tabletyatovaquonum 250 mg/proguanili hydrochloridum 100 mg

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

JINÉ